專利名稱：含鹵代吲哚基的1,4－戊二烯－3－酮化合物及其制法和藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有鹵代吲哚基的1，4-戊二烯-3-酮化合物，特別是涉及通式I的新化合物，及其制備方法，含有一個或多個這些化合物的組合物，和該化合物在制備抑制與環(huán)氧合酶2相關(guān)疾病的非甾體抗炎藥物中的應(yīng)用。
苯乙烯酮類化合物具有較強的抗炎作用。從植物姜黃根莖中提取分離出的姜黃素也具有苯乙烯酮的結(jié)構(gòu)特點，不僅有較強的抗炎活性，而且毒性小，研究發(fā)現(xiàn)姜黃素的抗炎作用和其他苯乙烯酮化合物類似，與抑制環(huán)氧化酶和5-脂氧酶代謝及清除氧自由基有關(guān)。含有相同特征結(jié)構(gòu)的化合物脫氫姜油酮在多種炎癥模型上有抑制活性，并有明顯的解熱、鎮(zhèn)痛作用。
吲哚類化合物因具有抗腫瘤、抗病毒、抗炎、抗菌等多種生理活性而受到廣泛研究?；谶@些事實，我們利用拼合原理將吲哚基團引入到苯乙烯酮類化合物上，設(shè)計合成了一系列新的兼具苯乙烯酮和吲哚二者結(jié)構(gòu)特征的1，4-戊二烯-3-酮衍生物。迄今，對環(huán)氧合酶2有選擇性抑制作用的藥物大都是含有胺磺酰芳基或甲磺酰芳基化合物，例如苯醚類藥物尼米舒利(R.H.Brogdenand A Ward.Drugs 1998，36732-753)，NS-398(日本特許292856，871119)；美羅昔康(DE 2756113，DE 771216)；含有吡唑的三環(huán)化合物如Celecoxib(WO9641625，WO 961227)；含有噁唑環(huán)的三環(huán)化合物如JTE-522(EP 745598，961204)；含有αβ-不飽和和-γ內(nèi)酯的三環(huán)化合物如Rofecoxib(EP 788476，WO 9613483)等。在以吲哚美辛為先導(dǎo)化合物，開發(fā)出的具有較強環(huán)氧合酶2抑制活性的吲哚類化合物，例如有L-748780和L-761066(W.C.Black et al.Bioorg，Med.Chem.Lett.，1996，6725-742；WO 9730030)的分子中不含有磺?；?。這些化合物對環(huán)氧合酶2有不同程度的選擇性抑制作用，所以是一類較少不良反應(yīng)的抗炎藥物。在現(xiàn)有文獻中，迄今尚未見到本發(fā)明之含有鹵代吲哚基的1，4-戊二烯-3-酮化合物的報道，以及它用于抑制環(huán)氧合酶2的抗炎化合物的用途。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備含有鹵代吲哚基的1，4-戊二烯-3-酮化合物方法。
本發(fā)明的再一目的在于提供含有一種或多種這類化合物的藥物組合物。
本發(fā)明的又一目的在于提供該類化合物在制備抑制與環(huán)氧合酶2相關(guān)疾病的藥物中的用途。本發(fā)明的詳細描述為了完成本發(fā)明之目的，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案本發(fā)明涉及具有通式I的新型化合物 式中，R1選自H、Cl、Br、I；R2選自芳基，如苯基、萘基；取代的芳基，如鹵代芳基，例如4″-氟苯基、4″-氯苯基、4″-溴苯基，烷基氨基芳基，如4″-二甲胺基苯基；烷氧基芳基，例如4″-甲氧基苯基、3″，4″-次甲二氧基苯基、3″，4″-二甲氧基苯基、2″，4″-二甲氧基苯基、3″，4″，5″-三甲氧基苯基、2″，4″，6 ″-三甲氧基苯基、2″-溴-3″，4″，5″-三甲氧基苯基，4″-甲氧基-1″-萘基，硝基芳基，如4″-硝基苯基，雜環(huán)基，如2″-呋喃基，取代的雜環(huán)基，如2″-氯-3″-喹啉基，雜芳基，如4″-(2-吡啶基苯基)、4″-(1-咪唑基苯基)，取代的雜芳基，如2-氯苯基-2″-呋喃基、2″-硝基苯基-2″-呋喃基、4″-溴苯基-2″-呋喃基。
例如R2選自以下結(jié)構(gòu)式的基團 制備通式I所述的新型化合物的方法，包括如下步驟(A)讓吲哚與POCl3在惰性溶劑(如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，醚類溶劑)中在10-40℃的溫度下反應(yīng)，生成吲哚-3-甲醛；(B)吲哚-3-甲醛在TFA中與TTFA反應(yīng)，然后加入鹵化試劑在惰性溶劑(如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，醚類溶劑)中在100-200℃的溫度下反應(yīng)，生成4-鹵代-3-吲哚甲醛；(C)步驟(A)或(B)的產(chǎn)物與丙酮和甲醇在堿性條件下反應(yīng)，得到4-(3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮或4-(4’-鹵代-3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮；和(D)將步驟C的產(chǎn)物分別與非取代或取代芳基、雜芳基或雜環(huán)基甲醛在堿性條件下反應(yīng)，獲得通式(I)的化合物。
在更優(yōu)選的方法中，例如包括以下步驟(A)新蒸的POCl3攪拌下，在N2保護下逐滴加至含有DMF的燒瓶中，溫度保持10-20℃。將吲哚溶于DMF中，攪拌下緩慢加入，溫度保持在20-30℃，然后混合物在溫度30℃-50℃，優(yōu)選35℃左右時保持一段時間，倒入冰水中，所得澄清溶液用NaOH水溶液處理，所得淺黃色晶體抽濾，水洗，干燥，得到吲哚-3-甲醛；(B)將TTFA(0.88mol)加到吲哚-3-甲醛的TFA溶液中，室溫反應(yīng)1.5-4小時，優(yōu)選2小時，蒸去溶劑，將鹵化試劑(CuCl2，CuBr2，CuI)分別加入，以DMF為溶劑在100-150℃，優(yōu)選120℃反應(yīng)1-2小時，優(yōu)選1.5小時，反應(yīng)混合物冷卻并加入CH2C12，過濾，濾液用鹽水洗滌3次，用Na2SO4干燥，蒸去溶劑，分別得固體化合物4-氯-3-吲哚甲醛[收率45.1％，1HNMR(CDCl3)δppm6.84-7.40(3H，m)，7.90(1H，s)，10.45(1H，s)]；4-溴-3-吲哚甲醛[收率59.2％，1HNMR(CDCl3)δppm6.98-7.35(3H，m)，7.96(1H，brs)，10.60(1H，s)]；4-碘-3-吲哚甲醛[收率85.6％，1HNMR(CDCl3)δppm6.78-7.69(3H，m)，8.01(1H，s)，10.48(1H，s)]。
(C)將得到的吲哚-3-甲醛或4-氯-3-吲哚甲醛或4-溴-3-吲哚甲醛或4-碘-3-吲哚甲醛與丙酮與甲醇的混合物，在冰水冷卻并攪拌下，加入KOH水溶液，用鹽酸調(diào)pH值為13-14，出現(xiàn)淡黃色顆粒，過濾，水洗，干燥，得到4-(3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮或4-(4’-氯-3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮或4-(4’-溴-3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮或4-(4’-碘-3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮；(D)將得到的4-(3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮、4-(4’-氯-3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮、4-(4’-溴-3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮、4-(4’-碘-3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮分別與不同的取代芳基甲醛加到NaOH的水和乙醇混合溶劑中，室溫攪拌反應(yīng)，所得沉淀過濾，水洗，濾餅經(jīng)純化后，即為E，E-1-(3′-吲哚基)-5-取代基-1，4-戊二烯-3-酮、E，E-1-[3’-(4’-氯代)-吲哚基)]-5-取代基-1，4-戊二烯-3-酮、E，E-1-[3’-(4’-溴代)-吲哚基)]-5-取代基-1，4-戊二烯-3-酮、E，E-1-[3’-(4’-碘代)-吲哚基)]-5-取代基-1，4-戊二烯-3-酮。
藥理學(xué)研究表明，本發(fā)明的通式I所述的化合物具有抑制炎癥的活性，對于因炎癥介質(zhì)引起的環(huán)氧合酶2的生成具有強效抑制作用；因角叉菜膠誘發(fā)的小鼠耳腫脹，本發(fā)明化合物有明顯阻止作用。更重要的是，本發(fā)明化合物在抑制環(huán)氧合酶2的濃度下對環(huán)氧合酶1沒有或較低抑制活性，因此，臨床上患者長期服用本發(fā)明化合物會較少出現(xiàn)不良反應(yīng)，特別是較少出現(xiàn)胃腸道和腎臟的毒副作用。
本發(fā)明化合物是一類具有選擇性作用的非甾體抗炎藥，可用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕痛，各種炎癥和發(fā)熱等疾病和癥狀。此外，由于環(huán)氧合酶2在結(jié)腸癌組織中有高表達和高含量，環(huán)氧合酶2抑制劑可用于治療特別是結(jié)腸癌和直腸癌等癌癥。
本發(fā)明化合物可用口服方法或非腸胃道用藥?？诜盟幙梢允瞧瑒?、膠囊劑、包衣劑，非經(jīng)腸用藥劑型有注射劑和栓劑等。這些制劑是按照本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的方法制備的。為制造片劑、膠囊劑、包衣劑所用的輔料是常規(guī)用的助劑，例如淀粉，明膠，阿拉伯膠，硅石，聚乙二醇，液體劑型所用的溶劑例如有水，乙醇，丙二醇，植物油類如玉米油，花生油，橄欖油等。含有本發(fā)明化合物的制劑中還可有其它助劑，例如表面活性劑，潤滑劑，防腐劑，矯味劑，色素等。
在片劑、膠囊劑、包衣劑、注射劑或栓劑中含有本發(fā)明式I化合物的劑量是以單元劑型中存在的化合物量計算的。在單元劑型中本發(fā)明式I化合物一般含量為10-500mg，優(yōu)選的單元劑型含有20-100mg。
為治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其它炎癥，成人患者服用的本發(fā)明化合物每日為20-300mg，優(yōu)選為50-100mg，可一次服用或分2-3次服用；兒童服用的劑量按照每kg體重5-20mg，優(yōu)選為10-20mg/kg體重。
熔點170-171℃ 收率63.8％實施例2 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-氟苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例1相同的方法進行，不同的是加入4-氟苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-氟苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點178-180℃ 收率55.2％實施例3 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4 ″-氯苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例1相同的方法進行，不同的是加入4-氯苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-氯苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點225-228℃ 收率45.6％實施例4 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-溴苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例1相同的方法進行，不同的是加入4-溴苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-溴苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點259-260℃ 收率60.2％實施例5 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-二甲胺基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例1相同的方法進行，不同的是加入4-二甲胺基苯甲醛代替苯甲醛，得到棕紅色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-二甲胺基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點216-218℃ 收率56.2％實施例6 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-硝基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例1相同的方法進行，不同的是加入4-硝基苯甲醛代替苯甲醛，得到橙紅色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-硝基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點237-239℃ 收率88.7％實施例7 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例1相同的方法進行，不同的是加入4-甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點198-200℃ 收率48.2％實施例8 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(3″，4″-次甲二氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例1相同的方法進行，不同的是加入3，4-次甲二氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(3″，4″-次甲二氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點194-196℃ 收率88.3％實施例9 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(3″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例1相同的方法進行，不同的是加入3，4-二甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(3″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點162-164℃ 收率41.0％實施例10 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(2″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例1相同的方法進行，不同的是加入2，4-二甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(2″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點171-173℃ 收率50.3％實施例11 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例1相同的方法進行，不同的是加入3，4，5-三甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點100-102℃ 收率43.9％實施例12 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(2″，4″，6″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例1相同的方法進行，不同的是加入2，4，6-三甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(2″，4″，6″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點233-235℃ 收率45.1％實施例13 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(2″-溴-3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例1相同的方法進行，不同的是加入2-溴-3，4，5-三甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到棕紅色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(2″-溴-3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點176-178℃ 收率66.9％實施例14 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-[4″-(2-吡啶基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例1相同的方法進行，不同的是加入4-(2′-吡啶基)苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-(3′-吲哚基)-5-[4″-(2-吡啶基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點225-227℃ 收率79.2％實施例15 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-[4″-(1-咪唑基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例1相同的方法進行，不同的是加入4-(1′-咪唑基)苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-(3′-吲哚基)-5-[4″-(1-咪唑基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點227-229℃收率80.2％實施例16 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-甲氧基-1″-萘基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例1相同的方法進行，不同的是加入4-甲氧基-1-萘甲醛代替苯甲醛，得到黃褐色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-甲氧基-1″-萘基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點161-163℃收率51.9％實施例17 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(2 ″-氯-3″-喹啉基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例1相同的方法進行，不同的是加入2-氯-3-喹啉甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(2″-氯-3″-喹啉基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點211-213℃收率50.7％實施例18 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(2″-呋喃基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例1相同的方法進行，不同的是加入2-呋喃甲醛代替苯甲醛，得到桔黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(2″-呋喃基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點178-180℃收率63.5％實施例19 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-[2″-(2-氯苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例1相同的方法進行，不同的是加入2-(2′-氯苯基)-呋喃甲醛代替苯甲醛，得到紅褐色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-(3′-吲哚基)-5-[2″-(2-氯苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點182-183℃收率61.7％實施例20 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-[2″-(2-硝基苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例1相同的方法進行，不同的是加入2-(2′-硝基苯基)-呋喃甲醛代替苯甲醛，得到紅褐色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-(3′-吲哚基)-5-[2″-(2-硝基苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點162-164℃收率79.2％實施例21 E，E-1-(3′-吲哚基)-5-[2″-(4-溴苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例1相同的方法進行，不同的是加入2-(4′-溴苯基)-呋喃甲醛代替苯甲醛，得到棕紅色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-(3′-吲哚基)-5-[2″-(4-溴苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點210-213℃ 收率65.1％E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-取代芳基-1，4-戊二烯-3-酮化合物的制備實施例22 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-苯基-1，4-戊二烯-3-酮的制備4-[3’-(4’-氯代)吲哚基]-丁-3-烯-2-酮1mmol，苯甲醛1mmol和100mgNaOH溶于2ml水和2ml乙醇的混合溶劑中，室溫攪拌反應(yīng)30h，反應(yīng)完畢，所得沉淀過濾，水洗至中性，分離提純，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-苯基-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點181-183℃ 收率59.8％實施例23 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-氟苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例22相同的方法進行，不同的是加入4-氟苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-氟苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點189-192℃ 收率51.3％實施例24 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-氯苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例22相同的方法進行，不同的是加入4-氯苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-氯苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點215-216℃ 收率40.6％實施例25 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-溴苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例22相同的方法進行，不同的是加入4-溴苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-溴苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點246-248℃ 收率53.8％實施例26 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-二甲胺基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例22相同的方法進行，不同的是加入4-二甲胺基苯甲醛代替苯甲醛，得到棕紅色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-二甲胺基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點208-210℃ 收率52.1％實施例27 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-硝基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例22相同的方法進行，不同的是加入4-硝基苯甲醛代替苯甲醛，得到橙紅色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-硝基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點228-230℃ 收率70.3％實施例28 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例22相同的方法進行，不同的是加入4-甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4 ″-甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點185-187℃ 收率40.5％實施例29 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(3″，4″-次甲二氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例22相同的方法進行，不同的是加入3，4-次甲二氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(3″，4″-次甲二氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點189-191℃ 收率76.3％實施例30 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(3″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例22相同的方法進行，不同的是加入3，4-二甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(3″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點153-155℃收率38.0％實施例31 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(2″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例22相同的方法進行，不同的是加入2，4-二甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(2″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點169-171℃收率42.8％實施例32 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例22相同的方法進行，不同的是加入3，4，5-三甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點101-102℃ 收率38.9％實施例33 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(2″，4″，6″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例22相同的方法進行，不同的是加入2，4，6-三甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(2″，4″，6″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點228-230℃ 收率43.6％實施例34 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(2″-溴-3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例22相同的方法進行，不同的是加入2-溴-3，4，5-三甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到棕紅色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(2″-溴-3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點168-170℃ 收率60.5％實施例35 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-[4″-(2-吡啶基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例22相同的方法進行，不同的是加入4-(2′-吡啶基)苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-[4″-(2-吡啶基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點218-220℃ 收率65.9％實施例36 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-[4″-(1-咪唑基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例22相同的方法進行，不同的是加入4-(1′-咪唑基)苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-[4″-(1-咪唑基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點219-220℃ 收率78.6％實施例37 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-甲氧基-1″-萘基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例22相同的方法進行，不同的是加入4-甲氧基-1-萘甲醛代替苯甲醛，得到黃褐色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-甲氧基-1″-萘基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點156-158℃ 收率50.2％實施例38 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(2″-氯-3″-喹啉基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例22相同的方法進行，不同的是加入2-氯-3-喹啉甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(2″-氯-3″-喹啉基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點202-203℃ 收率41.2％實施例39 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(2″-呋喃基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例22相同的方法進行，不同的是加入2-呋喃甲醛代替苯甲醛，得到桔黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(2″-呋喃基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點169-171℃ 收率55.3％實施例40 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-[2″-(2-氯苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例22相同的方法進行，不同的是加入2-(2′-氯苯基)-呋喃甲醛代替苯甲醛，得到紅褐色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-[2″-(2-氯苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點169-171℃ 收率56.8％實施例41 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-[2″-(2-硝基苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例22相同的方法進行，不同的是加入2-(2′-硝基苯基)-呋喃甲醛代替苯甲醛，得到紅褐色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-[2″-(2-硝基苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點159-162℃ 收率68.4％實施例42 E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-[2″-(4-溴苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例22相同的方法進行，不同的是加入2-(4′-溴苯基)-呋喃甲醛代替苯甲醛，得到棕紅色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-[2″-(4-溴苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點202-203℃ 收率50.3％E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-取代芳基-1，4-戊二烯-3-酮化合物的制備實施例43 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-苯基-1，4-戊二烯-3-酮的制備4-[3’-(4’-溴代)吲哚基]-丁-3-烯-2-酮1mmol，苯甲醛1mmol和100mgNaOH溶于2ml水和2ml乙醇的混合溶劑中，室溫攪拌反應(yīng)30h，反應(yīng)完畢，所得沉淀過濾，水洗至中性，分離提純，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-苯基-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點161-163℃收率48.6％實施例44 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-氟苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例43相同的方法進行，不同的是加入4-氟苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-氟苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點168-170℃收率42.9％實施例45 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-氯苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例43相同的方法進行，不同的是加入4-氯苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-氯苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點206-208℃收率40.9％實施例46 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-溴苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例43相同的方法進行，不同的是加入4-溴苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-溴苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點240-242℃收率56.3％實施例47 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-二甲胺基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例43相同的方法進行，不同的是加入4-二甲胺基苯甲醛代替苯甲醛，得到棕紅色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-二甲胺基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點200-202℃收率48.9％實施例48 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-硝基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例43相同的方法進行，不同的是加入4-硝基苯甲醛代替苯甲醛，得到橙紅色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-硝基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點225-227℃收率69.8％實施例49 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例43相同的方法進行，不同的是加入4-甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點186-189℃ 收率40.2％實施例50 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(3″，4″-次甲二氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例43相同的方法進行，不同的是加入3，4-次甲二氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(3″，4″-次甲二氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點186-188℃ 收率76.3％實施例51 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(3″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例43相同的方法進行，不同的是加入3，4-二甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(3″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點156-158℃ 收率38.9％實施例52 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(2″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例43相同的方法進行，不同的是加入2，4-二甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(2″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點158-160℃ 收率42.9％實施例53 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例43相同的方法進行，不同的是加入3，4，5-三甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點106-108℃ 收率41.2％實施例54 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(2″，4″，6″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例43相同的方法進行，不同的是加入2，4，6-三甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(2″，4″，6″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點228-230℃ 收率39.6％實施例55 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(2″-溴-3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例43相同的方法進行，不同的是加入2-溴-3，4，5-三甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到棕紅色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(2″-溴-3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點171-173℃ 收率58.9％實施例56 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-[4″-(2-吡啶基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例43相同的方法進行，不同的是加入4-(2′-吡啶基)苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-[4″-(2-吡啶基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點218-220℃ 收率68.7％實施例57 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-[4″-(1-咪唑基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例43相同的方法進行，不同的是加入4-(1′-咪唑基)苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-[4″-(1-咪唑基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點218-219℃ 收率70.8％實施例58 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-甲氧基-1″-萘基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例43相同的方法進行，不同的是加入4-甲氧基-1-萘甲醛代替苯甲醛，得到黃褐色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-甲氧基-1″-萘基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點158-160℃ 收率46.9％實施例59 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(2″-氯-3″-喹啉基)-14-戊二烯-3-酮的制備以實施例43相同的方法進行，不同的是加入2-氯-3-喹啉甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(2″-氯-3″-喹啉基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點203-205℃ 收率45.8％實施例60 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(2″-呋喃基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例43相同的方法進行，不同的是加入2-呋喃甲醛代替苯甲醛，得到桔黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(2″-呋喃基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點169-170℃ 收率59.8％實施例61 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-[2″-(2-氯苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例43相同的方法進行，不同的是加入2-(2′-氯苯基)-呋喃甲醛代替苯甲醛，得到紅褐色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-[2″-(2-氯苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點179-182℃ 收率50.9％實施例62 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-[2″-(2-硝基苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例43相同的方法進行，不同的是加入2-(2′-硝基苯基)-呋喃甲醛代替苯甲醛，得到紅褐色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-[2″-(2-硝基苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點160-162℃ 收率69.8％實施例63 E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-[2 ″-(4-溴苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例43相同的方法進行，不同的是加入2-(4′-溴苯基)-呋喃甲醛代替苯甲醛，得到棕紅色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-[2″-(4-溴苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點208-210℃ 收率60.7％E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-取代芳基-1，4-戊二烯-3-酮化合物的制備實施例64 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-苯基-1，4-戊二烯-3-酮的制備4-[3’-(4’-碘代)吲哚基]-丁-3-烯-2-酮1mmol，苯甲醛1mmol和100mgNaOH溶于2ml水和2ml乙醇的混合溶劑中，室溫攪拌反應(yīng)30h，反應(yīng)完畢，所得沉淀過濾，水洗至中性，分離提純，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-苯基-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點176-178℃ 收率40.1％實施例65 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-氟苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例64相同的方法進行，不同的是加入4-氟苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-氟苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點179-181℃ 收率42.9％實施例66 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-氯苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例64相同的方法進行，不同的是加入4-氯苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-氯苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點215-218℃ 收率41.3％實施例67 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-溴苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例64相同的方法進行，不同的是加入4-溴苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-溴苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點251-253℃ 收率56.8％實施例68 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-二甲胺基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例64相同的方法進行，不同的是加入4-二甲胺基苯甲醛代替苯甲醛，得到棕紅色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-二甲胺基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點208-210℃ 收率48.6％實施例69 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-硝基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例64相同的方法進行，不同的是加入4-硝基苯甲醛代替苯甲醛，得到橙紅色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-硝基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點223-225℃ 收率66.8％實施例70 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例64相同的方法進行，不同的是加入4-甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點186-187℃ 收率42.6％實施例71 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(3″，4 ″-次甲二氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例64相同的方法進行，不同的是加入3，4-次甲二氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(3″，4″-次甲二氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點186-188℃ 收率76.9％實施例72 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(3″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例64相同的方法進行，不同的是加入3，4-二甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(3″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點158-160℃ 收率40.1％實施例73 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(2″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例64相同的方法進行，不同的是加入2，4-二甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(2″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點158-160℃ 收率46.8％實施例74 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例64相同的方法進行，不同的是加入3，4，5-三甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點98-101℃收率36.9％實施例75 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(2″，4″，6″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例64相同的方法進行，不同的是加入2，4，6-三甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(2″，4″，6″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點226-228℃ 收率42.3％實施例76 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(2″-溴-3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例64相同的方法進行，不同的是加入2-溴-3，4，5-三甲氧基苯甲醛代替苯甲醛，得到棕紅色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(2″-溴-3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點165-167℃ 收率59.0％實施例77 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-[4″-(2-吡啶基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例64相同的方法進行，不同的是加入4-(2′-吡啶基)苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-[4″-(2″-吡啶基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點219-221℃ 收率72.3％實施例78 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-[4″-(1-咪唑基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例64相同的方法進行，不同的是加入4-(1′-咪唑基)苯甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-[4″-(1-咪唑基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點214-216℃ 收率76.9％實施例79 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-甲氧基-1″-萘基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例64相同的方法進行，不同的是加入4-甲氧基-1-萘甲醛代替苯甲醛，得到黃褐色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-甲氧基-1″-萘基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點156-158℃ 收率48.9％實施例80 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(2″-氯-3″-喹啉基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例64相同的方法進行，不同的是加入2-氯-3-喹啉甲醛代替苯甲醛，得到黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(2″-氯-3″-喹啉基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點209-212℃ 收率51.3％實施例81 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(2″-呋喃基)-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例64相同的方法進行，不同的是加入2-呋喃甲醛代替苯甲醛，得到桔黃色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(2″-呋喃基)-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點168-170℃ 收率62.0％實施例82 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-[2″-(2-氯苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例64相同的方法進行，不同的是加入2-(2′-氯苯基)-呋喃甲醛代替苯甲醛，得到紅褐色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-[2″-(2-氯苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點175-177℃收率56.6％實施例83 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-[2″-(2-硝基苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例64相同的方法進行，不同的是加入2-(2′-硝基苯基)-呋喃甲醛代替苯甲醛，得到紅褐色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-[2″-(2-硝基苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點158-160℃收率70.8％實施例84 E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-[2″-4-溴苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮的制備以實施例64相同的方法進行，不同的是加入2-(4′-溴苯基)-呋喃甲醛代替苯甲醛，得到棕紅色粉末。經(jīng)測定該化合物為E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-[2″-(4-溴苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮。
熔點209-212℃收率62.1％實驗例85對巴豆油引起的小鼠耳部炎癥的抑制率對巴豆油引起的小鼠耳部炎癥的影響，對炎癥(S.C.50mg/kg)的抑制率(％)見下表。實施例號炎癥抑制率(％)3 35.815 83.220 58.332 74.743 35.845 60.249 32.152 82.853 35.869 071 0經(jīng)過上述試驗結(jié)果本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知，本發(fā)明的化合物具有抗炎作用。而且本發(fā)明之化合物在制備抗炎藥物的應(yīng)用上具有良好的前景。
權(quán)利要求
1.通式I的含吲哚基的1，4-戊二烯-3-酮化合物 式中R1選自H，鹵素，尤其Cl、Br、I；和R2選自芳基；取代的芳基，如鹵代芳基，烷基氨基芳基，烷氧基芳基，硝基芳基；雜環(huán)基；取代的雜環(huán)基；雜芳基；和取代的雜芳基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的含吲哚基的1，4-戊二烯-3-酮化合物，其中，R1選自H，Cl，Br，I，R2選自苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-二甲胺基苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-次甲二氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-溴-3，4，5-三甲氧基苯基、4-(2′-吡啶基)-苯基、4-(1′-咪唑基)-苯基、4-甲氧基-1-萘基、2-氯-3-喹啉基、2-呋喃基、2-(2′-氯苯基)-呋喃基、2-(2’-硝基苯基)-呋喃基、2-(4-溴苯基)-呋喃基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的通式I的含吲哚基的1，4-戊二烯-3-酮化合物，其中該化合物是以下化合物之一E，E-1-(3′-吲哚基)-5-苯基-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-氟苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-氯苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-溴苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-二甲胺基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-硝基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(4″-甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(3″，4″-次甲二氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(3″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(2″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(2″，4″，6″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(2″-溴-3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-[4″-(2-吡啶基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-[4″-(1-咪唑基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-[1″-(4″-甲氧基)-萘基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-[3″-(2″-氯)-喹啉基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-(2″-呋喃基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-[2″-(2-氯苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-[2″-(2-硝基苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-(3′-吲哚基)-5-[2″-(4-溴苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-苯基-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-氟苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-氯苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-溴苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-二甲胺基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-硝基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(4″-甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(3″ 4″-次甲二氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(3″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(2″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(2″，4″，6″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(2″-溴-3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-[4″-(2-吡啶基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-[4″-(1-咪唑基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-[1″-(4″-甲氧基)-萘基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-[3″-(2″-氯)-喹啉基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-(2″-呋喃基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-[2″-(2-氯苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-[2″-(2-硝基苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-氯代)吲哚基]-5-[2″-(4-溴苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-苯基-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-氟苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-氯苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-溴苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-二甲胺基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-硝基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(4″-甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(3″，4″-次甲二氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(3″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(2″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(2″，4″，6″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(2″-溴-3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-[4″-(2-吡啶基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-[4″-(1-咪唑基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-[1″-(4″-甲氧基)-萘基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-[3″-(2″-氯)-喹啉基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-(2″-呋喃基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-[2″-(2-氯苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-[2″-(2-硝基苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-溴代)吲哚基]-5-[2″-(4-溴苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-苯基-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-氟苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-氯苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-溴苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-二甲胺基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-硝基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(4″-甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(3″，4″-次甲二氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(3″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(2″，4″-二甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(2″，4″，6″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(2″-溴-3″，4″，5″-三甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-[4″-(2-吡啶基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-[4″-(1-咪唑基苯基)]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-[1″-(4″-甲氧基)-萘基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-[3″-(2″-氯)-喹啉基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-(2″-呋喃基)-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-[2″-(2-氯苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮；E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-[2″-(2-硝基苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮；和E，E-1-[3′-(4’-碘代)吲哚基]-5-[2″-(4-溴苯基)-呋喃基]-1，4-戊二烯-3-酮。
4.制備權(quán)利要求1-3中任一項的通式I的含吲哚基的1，4-戊二烯-3-酮化合物的方法，包括如下步驟(A)讓吲哚與POCl3在惰性溶劑中在10-40℃的溫度下反應(yīng)，生成吲哚-3-甲醛；(B)吲哚-3-甲醛在TFA中與TTFA反應(yīng)，然后加入鹵化試劑在惰性溶劑中在100-200℃的溫度下反應(yīng)，生成4-鹵代-3-吲哚甲醛；(C)步驟(A)或(B)的產(chǎn)物與丙酮和甲醇在堿性條件下反應(yīng)，得到4-(3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮或4-(4’-鹵代-3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮；和(D)將步驟C的產(chǎn)物分別與非取代或取代芳基、雜芳基或雜環(huán)基甲醛在堿性條件下反應(yīng)，獲得通式(I)的化合物。
5.制備權(quán)利要求1-3中任一項的通式I的含吲哚基的1，4-戊二烯-3-酮化合物的方法，包括以下步驟(A)新蒸的POCl3攪拌下，在N2保護下逐滴加至含有DMF的燒瓶中，溫度保持10-20℃。將吲哚溶于DMF中，攪拌下緩慢加入，溫度保持在20-30℃，然后混合物在溫度30℃-50℃，優(yōu)選35℃左右時保持一段時間，倒入冰水中，所得澄清溶液用NaOH水溶液處理，所得淺黃色晶體抽濾，水洗，干燥，得到吲哚-3-甲醛；(B)將TTFA加到吲哚-3-甲醛的TFA溶液中，室溫反應(yīng)1.5-4小時，優(yōu)選2小時，蒸去溶劑，將鹵化試劑(CuCl2，CuBr2，CuI)分別加入，以DMF為溶劑在100-150℃，優(yōu)選120℃反應(yīng)1-2小時，優(yōu)選1.5小時，反應(yīng)混合物冷卻并加入CH2Cl2，過濾，濾液用鹽水洗滌3次，用Na2SO4干燥，蒸去溶劑，分別得固體化合物4-氯-3-吲哚甲醛[收率45.1％，1HNMR(CDCl3)δppm6.84-7.40(3H，m)，7.90(1H，s)，10.45(1H，s)]；4-溴-3-吲哚甲醛[收率59.2％，1HNMR(CDCl3)δppm6.98-7.35(3H，m)，7.96(1H，brs)，10.60(1H，s)]；4-碘-3-吲哚甲醛[收率85.6％，1HNMR(CDCl3)δppm6.78-7.69(3H，m)，8.01(1H，s)，10.48(1H，s)]；(C)將得到的吲哚-3-甲醛或4-氯-3-吲哚甲醛或4-溴-3-吲哚甲醛或4-碘-3-吲哚甲醛與丙酮與甲醇的混合物，在冰水冷卻并攪拌下，加入KOH水溶液，用鹽酸調(diào)pH值為13-14，出現(xiàn)淡黃色顆粒，過濾，水洗，干燥，得到4-(3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮或4-(4’-氯-3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮或4-(4’-溴-3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮或4-(4’-碘-3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮；和(D)將得到的4-(3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮、4-(4’-氯-3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮、4-(4’-溴-3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮、4-(4’-碘-3’-吲哚基)-丁-3-烯-2-酮分別與不同的取代芳基甲醛加到NaOH的水和乙醇混合溶劑中，室溫攪拌反應(yīng)，所得沉淀過濾，水洗，濾餅經(jīng)純化后，即為E，E-1-(3′-吲哚基)-5-取代基-1，4-戊二烯-3-酮、E，E-1-[3’-(4’-氯代)-吲哚基)]-5-取代基-1，4-戊二烯-3-酮、E，E-1-[3’-(4’-溴代)-吲哚基)]-5-取代基-1，4-戊二烯-3-酮、E，E-1-[3’-(4’-碘代)-吲哚基)]-5-取代基-1，4-戊二烯-3-酮。
6.權(quán)利要求1-3中任一項的通式I的含吲哚基的1，4-戊二烯-3-酮化合物在制備抑制與環(huán)氧合酶2相關(guān)疾病的非甾體抗炎藥物中的應(yīng)用。
7.含有治療有效量的權(quán)利要求1-3中任一項的通式I的含吲哚基的1，4-戊二烯-3-酮化合物的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式為I的含有鹵素的吲哚類化合物。式中R1和R2如正文中所述，其制備方法及含有有效劑量的通式I化合物的藥物組合物。該組合物用于抑制與環(huán)氧合酶2相關(guān)的疾病的治療，特別是治療各種炎癥。
文檔編號A61K31/4427GK1418872SQ0214641
公開日2003年5月21日 申請日期2002年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月5日
發(fā)明者常梭標(biāo), 陳榮峰, 謝晶曦, 孫綱春, 董春紅, 王強 申請人:河南省科學(xué)院化學(xué)研究所