專利名稱：取代的犬尿氨酸、其制備方法及其作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些化合物的新的醫(yī)療用途和一些新化合物，以及制備這些化合物的方法和含有這些化合物的藥物組合物。
特別地，本發(fā)明涉及用于治療與大腦衰老過(guò)程相關(guān)的識(shí)知障礙的化合物，該類化合物被用作犬尿氨酸轉(zhuǎn)氨酶(現(xiàn)有技術(shù)中稱為KAT)的抑制劑。
這些用作KAT抑制劑的化合物可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)來(lái)鑒定，例如按照J(rèn).Neurochem.，57，533-540(1991)中所述，在鼠腦組織的勻漿中測(cè)定化合物對(duì)抑制KAT活性的能力，或者按照J(rèn).Neurochem.，52，1629-1636(1989)中所述的利用鼠腦組織切片測(cè)定該類化合物對(duì)犬尿喹啉酸(KYNA)生成的抑制作用。
KAT能催化由犬尿氨酸(KYN)轉(zhuǎn)向KYNA的生物合成 而且KAT是腦內(nèi)KYNA細(xì)胞外濃度調(diào)節(jié)的特異應(yīng)答物質(zhì)(J.Neurochem.，57，533-540，1991)。
KYNA是有效的興奮氨基酸(EAA)受體拮抗物，它對(duì)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體復(fù)合物的甘氨酸調(diào)節(jié)位點(diǎn)具有特別高的親和性(J.Neurochem.，52，1319-1328，1989)。
作為天然存在的腦代謝產(chǎn)物(J.Neurochem.，51，177-180，1988和BrainRes，454，164-169，1988)，KYNA可能是作為大腦谷氨酸功能的反向內(nèi)源調(diào)節(jié)劑而起作用(Ann.N.Y.Acad.Sci.，Vol.648，P.140-153，1992)。
EAA受體，特別是NMDA受體是已知的，它在哺乳動(dòng)物腦內(nèi)起重要作用(J.C.WatkinsandG.L.，Collingridge-編輯-，TheNMDAreceptor，OxfordUniversityPress，Oxford，1989，PP.242)。例如，NMDA受體的激活對(duì)認(rèn)知過(guò)程，例如學(xué)習(xí)和記憶是重要的(J.C.WatkinsandG.L.Collingridge-eds-，InTheNMDAreceptor，OxfordUniversityPress，Oxford，P.137～151，1989)，對(duì)大腦進(jìn)化也是重要的(TrendsPharmacol.Sci.，11，290～296，1990)。
因此，NMDA受體功能的下降對(duì)大腦生理功能，進(jìn)而對(duì)整個(gè)有機(jī)體具有不利的影響。例如在衰老的大腦內(nèi)出現(xiàn)的NMDA受體數(shù)量的減少(Synapse，6，388～343，1990)可能和衰老相關(guān)的識(shí)知功能的失調(diào)相關(guān)聯(lián)的。
在腦內(nèi)，KYNA的濃度及KYNA的生物合成酶KAT的活性隨著年齡增長(zhǎng)有明顯增長(zhǎng)(BrainRes.558，1～5，1992andNeurosci，Lett.，94，145～150，1988)。KAT抑制劑通過(guò)使NMDA受體上谷氨酸片段的增加，對(duì)NMDA受體功能不充分和/或KAT活性及KYNA量異常增強(qiáng)的情況特別有用。因此，它們對(duì)治療與衰老相關(guān)的病理表現(xiàn)，例如，老年人的識(shí)知障礙，包括注意力和記憶力減弱以及失眠現(xiàn)象特別有用。
KAT抑制劑也可以用于治療產(chǎn)期腦功能失調(diào)，產(chǎn)期腦功能失調(diào)可能與產(chǎn)后KAT進(jìn)化的特征區(qū)特異類型中的不規(guī)則相關(guān)(H.BaranandR.SchwarczRegionaldifferencesintheontogenicpatternofKATintheratbrain，Dev.BrainRes.，inpress)。
因此本發(fā)明的第一方面包括KAT抑制劑在治療產(chǎn)期腦功能失調(diào)方面的應(yīng)用。
在本發(fā)明說(shuō)明書(shū)中，“治療”一詞包括“預(yù)防性治療”及“癥狀的明顯減輕”。
根據(jù)本發(fā)明，用作KAT抑制劑的特定化合物是具有下列通式(Ⅰ)的5-取代犬尿氨酸衍生物 其中R是鹵素、C1-C6烷基、C5-C7環(huán)烷基、苯基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、苯基C1-C4烷氧基或三氟甲基;
R1是羥基、C1-C6烷氧基、氨基、單-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、羥基氨基、C1-C4烷氧基氨基或芐氧基氨基。
本發(fā)明也包括用作KAT抑制劑的式(Ⅰ)化合物的藥物可接受的鹽類，及式(Ⅰ)代表的單獨(dú)存在或混合存在的可能的異構(gòu)體。
本發(fā)明也涉及式(Ⅰ)化合物所代表的某些新化合物。
作為本發(fā)明第二個(gè)目的的化合物，是具有下列通式(IA)的化合物
其中R是鹵素、C1-C6烷基、C5-C7環(huán)烷基、苯基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、苯基C1-C4烷氧基或三氟甲基;
R1是羥基、C1-C6烷氧基、氨基、單-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、羥基氨基、C1-C4烷氧基氨基或芐氧基氨基。
條件是(ⅰ)當(dāng)R1是羥基且同時(shí)R是鹵素時(shí)，則該鹵素不是氟;和(ⅱ)當(dāng)R1是羥基且同時(shí)R是C1-C6烷基時(shí)，則該C1-C6烷基不是甲基。
本發(fā)明的第二個(gè)目的中也包括式(IA)化合物的藥用可接受的鹽類，及式(IA)代表的單獨(dú)存在或混合存在的全部可能的異構(gòu)體，且同樣受上述條件的限制。
在本說(shuō)明書(shū)中，對(duì)于上述的式(Ⅰ)和(IA)，各種取代基的特征如下“鹵素”代表Cl、Br、I或F，優(yōu)選Cl和Br。
“C1-C6烷基”包括，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基和正己基，優(yōu)選的是甲基、乙基、正丙基或異丙基。
“C5-C7環(huán)烷基”代表5～7節(jié)的單碳環(huán)，優(yōu)選的是環(huán)戊基或環(huán)己基。
“C6-C10芳氧基”包括，例如苯氧基和萘氧基;優(yōu)選的是苯氧基。
“苯基-C1-C4烷基”代表含有苯基的C1-C4烷基，例如芐基或1-苯基乙基;優(yōu)選的是芐基。
“苯基-C1-C4烷氧基”代表含有苯基的C1-C4烷氧基，例如芐氧基或1-苯基乙氧基;優(yōu)選的是芐氧基。
“C1-C6烷氧基”包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基;優(yōu)選的是甲氧基或乙氧基。
“C1-C6烷基氨基”包括，例如，甲氨基、乙氨基、正丙氨基、異丙氨基和正丁氨基;優(yōu)選的是甲氨基。
“C1-C4烷氧基氨基”包括，例如，甲氧氨基、乙氧氨基、正丙氧氨基和異丙氧氨基;優(yōu)選的是甲氧氨基。
式(Ⅰ)和(IA)的化合物具有一不對(duì)稱碳原子，因而它們可能以光學(xué)異構(gòu)體的消旋混合物(對(duì)映體)形式存在，或以單一光學(xué)異構(gòu)體形式存在。
除非另有說(shuō)明，式(Ⅰ)或(IA)化合物的不對(duì)稱中心的S構(gòu)型相當(dāng)于天然犬尿氨酸的L型，反之，R構(gòu)型相當(dāng)于天然犬尿氨酸的D型。
式(Ⅰ)或(IA)化合物的藥用可接受的鹽類包括使用藥用可接受的酸類所形成的鹽，或無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、硝酸或硫酸、或有機(jī)酸，例如檸檬酸、酒石酸、馬來(lái)酸、富馬酸、甲磺酸或乙磺酸，或者，當(dāng)式(Ⅰ)或(IA)的化合物含有酸性基團(tuán)，例如羰基時(shí)，則與藥用可接受的堿形成鹽，例如堿金屬，如鈉或鉀，堿土金屬如鈣或鎂;鋅或鋁;或有機(jī)堿例如脂族胺類如甲胺、二乙胺、三甲基胺、乙胺和雜環(huán)胺如吡啶。
本發(fā)明優(yōu)選的一類化合物是由式(IA)表示的化合物，其單一的異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物，及其藥用可接受的鹽類，其中R是鹵素，C1-C6烷基或C5-C7環(huán)烷基;R1是羥基;條件是(ⅰ)當(dāng)R是鹵素時(shí)，則該鹵素是不氟;和(ⅱ)當(dāng)R是C1-C6烷基時(shí)，則該C1-C6烷基不是甲基。
上述式(IA)優(yōu)選的化合物的特例有2-氨基-4-(2-氨基-5-氯苯基)-4-氧代-丁酸;
2-氨基-4-(2-氨基-5-乙基苯基)-4-氧代-丁酸;
2-氨基-4-(2-氨基-5-溴苯基)-4-氧代-丁酸;
2-氨基-4-(2-氨基-5-正丙基苯基)-4-氧代-丁酸;
2-氨基-4-(2-氨基-5-異丙基苯基)-4-氧代-丁酸;
2-氨基-4-(2-氨基-5-環(huán)己基苯基)-4-氧代-丁酸;
及上述化合物單一的異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物及其藥用可接受的鹽類。
本發(fā)明的式(Ⅰ)或(IA)的化合物可根據(jù)下述方法制備1)使式(Ⅱ)的化合物與氯代乙腈反應(yīng)而得到式(Ⅲ)的化合物 其中R如式(Ⅰ)或(IA)中所定義，
其中R定義如上。
2)使式(Ⅲ)的化合物與二乙基乙酰氨基丙二酸的鈉鹽反應(yīng)，得到式(Ⅳ)的化合物 其中R定義如上。
3)使式(Ⅳ)的化合物用濃鹽酸處理，得到R定義如上且R1是羥基的式(Ⅰ)或(IA)的化合物;如果需要，可以將式(Ⅰ)或(IA)的化合物轉(zhuǎn)換成R1部分不是羥基的另一種式(Ⅰ)或(IA)的化合物;且如果需要，可以將式(Ⅰ)或(IA)的化合物成鹽;且如果需要，可以將式(Ⅰ)或(IA)化合物的異構(gòu)體混合物分離成單一的異構(gòu)體。
或者，式(Ⅰ)或(IA)的化合物可以通過(guò)立體有擇地定向合成方法而直接得到單一的異構(gòu)體。
式(Ⅱ)的化合物與氯乙腈之間的反應(yīng)可通過(guò)以下步驟完成，向攪拌著的三氯化硼的二氯甲烷溶液中，加入式(Ⅱ)化合物于無(wú)水苯中的溶液，然后加入氯代乙腈和三氯化鋁，將所得的混合物回流20小時(shí)。
式(Ⅲ)的化合物與乙酰氨基丙二酸鈉鹽之間的反應(yīng)可通過(guò)下述步驟進(jìn)行向乙醇的鈉溶液中加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(溶于乙醇中)，然后加入式(Ⅲ)的化合物，使反應(yīng)混合物在室溫放置20小時(shí)，然后于40℃加熱4小時(shí)。
式(Ⅳ)的化合物與濃鹽酸之間的反應(yīng)例如可按下述方法進(jìn)行將式(Ⅳ)的化合物于濃鹽酸中回流7小時(shí)。
其中R1不是羥基的式(Ⅰ)或(IA)的化合物，可以按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員共知的方法，由R如上所定義且R1羥基的式(Ⅰ)或(IA)的化合物作起始物而進(jìn)行制備。
使式(Ⅰ)或(IA)的化合物成鹽可以按照已知的方法進(jìn)行;通常是通過(guò)將本發(fā)明的化合物與適量的成鹽試劑反應(yīng)而實(shí)施的。
已如上述，式(Ⅰ)或(IA)的化合物中有一不對(duì)稱碳原子，因此這些化合物可以以消旋混合形式存在，也可能以單一的光學(xué)異構(gòu)體(非對(duì)映體)形式存在。因而，這些化合物可以先作為混合物的形式進(jìn)行合成，然后通過(guò)常規(guī)方法將所要的異構(gòu)體分離出來(lái)，或通過(guò)已知的立體有擇性方法進(jìn)行合成。
從相應(yīng)的消旋混合物中分離為單一的光學(xué)異構(gòu)體例如可以按下述方法進(jìn)行按照現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，使用合適的氨基酸保護(hù)基團(tuán)，如乙酰基、羰芐氧羰基或叔丁氧羰基，將外消旋的式(Ⅰ)或(IA)化合物轉(zhuǎn)換成N-保護(hù)的化合物。然后將所得到的式(Ⅰ)或式(IA)的外消旋化合物的N-保護(hù)的衍生物，在用適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性胺如α-甲基芐胺，番木鱉堿或辛可寧，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫宜嵋阴セ蚨f烷存在下成鹽后，再進(jìn)行重結(jié)晶，得到式(Ⅰ)或(IA)化合物的一種對(duì)映性純的非對(duì)映異構(gòu)體的鹽，然后用已知方法脫保護(hù)，而得到式(Ⅰ)或(IA)化合物的拆開(kāi)的(R)或(S)對(duì)映體。
或者也可以通過(guò)立體有擇地定向合成方法而直接得到式(Ⅰ)或(IA)化合物的單一對(duì)映體。
例如，將式(Ⅴ)的化合物， (其中R是鹵素、C1-C6烷基、C5-C7環(huán)烷基、苯基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、苯基-C1-C4烷氧基或三氟甲基;
R2是COR3或COOR3，其中R3是C1-C6烷基)與式(VIA)或(VIB)的化合物進(jìn)行反應(yīng)， (其中R2按式(Ⅴ)化合物中所定義)然后將所得的化合物用合適的水解劑如HCl或HBr進(jìn)行水解，得到其中R如上所定義且R1是羥基的式(Ⅰ)或(IA)化合物的純對(duì)映體。
通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)操作，可以將R1是羥基的式(Ⅰ)或(IA)化合物的純對(duì)映體轉(zhuǎn)換成取代基R1是羥基的式(Ⅰ)或(IA)的另一種化合物。
式(Ⅴ)化合物與式(VIA)或(VIB)化合物之間的反應(yīng)例如可以通過(guò)下述方法完成，在合適的鈀復(fù)合物如三(二亞芐基丙酮二鈀(O)-氯仿加合物存在下，將反應(yīng)物混合而進(jìn)行。
式(Ⅴ)的化合物可以按現(xiàn)有技術(shù)已知的方法制備(J.Org.Chem.1979，44，1133)。
式(VIA)或(VIB)的化合物可按現(xiàn)有技術(shù)已知方法制備(J.Org.Chem.1988，53，6138)。
式(VIA)或(VIB)的化合物中的C1-C6烷基的含意與式(Ⅰ)或(IA)化合物中相同。
或者，也可以直接得到純的式(Ⅰ)的或(IA)的化合物的對(duì)映體，例如，通過(guò)將式(Ⅰ)或(IA)的外消旋化合物或及其反應(yīng)衍生物，與適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)純的胺，如(R)-(-)-或(S)-(+)-2-氨基-2-苯乙醇，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍谆柞０?DMF)中如在5°至25℃溫度下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間可以如從1小時(shí)至48小時(shí)之間。所得到的非對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)層析法分離而得到純的差向異構(gòu)體(即非對(duì)映異構(gòu)體僅在一個(gè)不對(duì)稱中心上構(gòu)象不同)，該產(chǎn)物經(jīng)合適的水解劑如HCl或HBr進(jìn)行水解，而得到式(Ⅰ)或(IA)的對(duì)映體純的化合物。
在本發(fā)明的化合物的合成中，用作起始物的相當(dāng)于式(Ⅱ)化合物的取代的苯胺是可以商購(gòu)的化合物，或通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法進(jìn)行制備。
式(Ⅰ)或(IA)的化合物在抑制犬尿氨酸轉(zhuǎn)氨酶(KAT)的效率可以用下述試驗(yàn)A)、B)、C)表明。
A)鼠腦組織勻漿中KAT活性抑制的測(cè)定KAT用OKunoetal.詳述的方法測(cè)定(Measurementofratbrain kynurenine amino-transferase at physiological kynurenine concenrtrations，J.Neurochem.，57，533-540，1991)。簡(jiǎn)言之，動(dòng)物被斷頭處死，然后將腦組織勻化(15v/w在5mMTris-乙酸酯緩沖液，pH8.0中，含有10mM2-巰基乙醇和50μm吡哆醛-5′-磷酸)且在2μm[3H]KYN(30 n Ci)，1mM2-酮戊二酸和70μM吡哆醛-5′-磷酸存在下，在150nMTris-乙酸酯緩沖液pH8.0中，于37℃培養(yǎng)2小時(shí)。該反應(yīng)通過(guò)加入三氯乙酸而終止。
新合成的[3H]KYNA在Dowex 50 W陽(yáng)離子交換柱上由[3H]KYN中分離，并用液體閃爍譜分析法定量?？瞻讓?duì)照通過(guò)使用已在沸水中加熱失活10分鐘的組織而進(jìn)行的。
在這些條件下測(cè)試時(shí)，本發(fā)明的化合物能夠抑制KAT的活性。
以可代表量的式(Ⅰ)或(IA)化合物而得到的結(jié)果列于下表中表1
nc＝未計(jì)算B)通過(guò)鼠組織切片測(cè)定對(duì)KYNA產(chǎn)生的抑制按照常規(guī)，從大腦皮質(zhì)得到的切片(1×1mm;重≈1.5mg/片)在冰上分離，然后轉(zhuǎn)入培養(yǎng)皿中(10片/皿)，該培養(yǎng)皿中含有1ml的氧化的Krebs-Ringer緩沖液(NaCl，118.5mM;KCl，4.75mM;CaCl2，1.77mM;MgSO4，1.18mM;NaH2PO4，12.9mM;NaH2PO4，3mM;葡萄糖，5mM;pH7.4)。接著，在50μM L-KYN存在下，在氧氣室內(nèi)振搖的水浴上，該組織在37℃下預(yù)培養(yǎng)10分鐘，然后在37℃再培養(yǎng)2小時(shí)。按照要求，本發(fā)明的化合物包括在培養(yǎng)物中。培養(yǎng)后，迅速將培養(yǎng)皿置于冰上，快速地將切片與培養(yǎng)基分離。為了測(cè)定KYNA，將1ml的培養(yǎng)基樣品浸漬于沸水浴中10分鐘，然后離心(8.730×g，10分鐘)除去沉淀的蛋白質(zhì)。上清液用0.2M HCl稀釋(11，v/v)，并加到Dowex 50 W(氫型，Sigma)陽(yáng)離子交換柱(0.5×2cm)上。接著，用1ml的0.1M HCl和1ml的水洗滌該柱，含KYNA的部分用2ml的水洗脫出來(lái)。洗脫液加到3-μm C18HPLC柱(100×3.2內(nèi)徑，Bioanalytical Systems，West Lafayette，IN，U.S.A)，KYNA用含有50mM乙酸銨和5%甲醇的流動(dòng)相以0.5ml/min的速度洗脫，在該條件下，KYNA的保留時(shí)≈7分鐘。
記錄數(shù)據(jù)并用連接到置于340nm的160UV吸收監(jiān)測(cè)儀(BeckmanInstruments，Berkeley，CA，U.S.A)的Hewlett-Packard3390A積分儀進(jìn)行計(jì)算。
在本測(cè)試中，用代號(hào)表示的式(Ⅰ)或(IA)的化合物被測(cè)試，所得結(jié)果列于表2中。
表2 ＊在300μm nc＝未計(jì)算表1和表2中所用的縮寫(xiě)Me、Et、n-Pr、i-Pr分別代表甲基、乙基、正丙基和異丙基。
C)使用部分純化酶制劑進(jìn)行動(dòng)力學(xué)分析KAT抑制劑(BrainResearch，534，37-44(1990)。
在0.1ml總體積的反應(yīng)混合物中，含有用未標(biāo)記的KYN稀釋到最終濃度為2μm的[3H]KYN(30 nCi)、1mM丙酮酸鹽、70μm吡哆醛-5′-磷酸、150mM Tris-乙酸鹽緩沖液pH8.0，和部分純化的酶制劑。如果需要，受試化合物包括在培養(yǎng)混合物中，該反應(yīng)通過(guò)加入丙酮酸鹽開(kāi)始，在37℃培養(yǎng)2小時(shí)后加入14μl的50%(w/w)的三氯乙酸而使反應(yīng)終止。接著，加入1ml的0.1M HCl，并用Beckman52B微型離心機(jī)離心4分鐘而將變性蛋白除去。1ml的所得的上清液加在Dowex 50 W柱(0.5×1.0cm;H+型)上，先用1ml的0.1M HCl洗滌，然后用1ml的蒸餾水洗滌。[3H]KYNA用2ml的蒸餾水洗脫，并用液相閃爍譜分析法定量。酶測(cè)定重復(fù)三次，空白對(duì)照通過(guò)已于沸水浴中加熱失活10分鐘的酶制劑而進(jìn)行的。
動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)是使用上述的標(biāo)準(zhǔn)KAT方法，通過(guò)在有或沒(méi)有固定濃度的受試化合物存在的條件下，改變?cè)?μm至2mM之間的KYN的濃度而進(jìn)行的。用兩次重復(fù)的點(diǎn)作圖，通過(guò)線性回歸分析確定最佳曲線。
動(dòng)力學(xué)常數(shù)L-犬尿氨酸D,L-5-Cl,犬尿氨酸KmKi369μM88μM本發(fā)明在其范圍中還包括一些藥物組合物，該組合物含有治療有效量的式(Ⅰ)或(IA)的化合物的活性物質(zhì)或其藥用可接受的鹽類以及式(Ⅰ)或(IA)包括的任何可能的異構(gòu)體及異構(gòu)體的混合物，其相關(guān)的一種或多種藥用可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
哺乳動(dòng)物，如人，是可用本發(fā)明的藥用組合物治療的。
本發(fā)明的化合物可以通過(guò)常規(guī)途徑，例如胃腸外給藥，如通過(guò)靜脈注射或輸液，肌內(nèi)注射、皮下的、局部的或口服的或其它的通過(guò)吸入或吹入的適宜形式給藥。劑量取決于患者的年齡、體重和條件，化合物的效力和施用途徑。例如，對(duì)于成年人，合適的施用劑量為每劑中活性物質(zhì)量為0.1至100mg，每天服用1～4次。本發(fā)明的藥用組合物通常按下述方法制備并以藥用可接受的形式施用。例如靜脈注射或輸液的溶液可以含有的載體是無(wú)菌水，或優(yōu)選的是無(wú)菌的等滲性的鹽水溶液。
肌內(nèi)注射的懸浮劑、溶液劑或乳劑可以含有與活性化合物一起的藥用可接受的載體，例如，無(wú)菌水、橄欖油、油酸乙酯、二元醇如丙二醇和如有必要適量的利多卡因鹽酸鹽。
注射劑的配方中可以含有其它配方制劑如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。
或者，活性成分可以以粉末狀配制，在使用前與合適的載體如無(wú)菌的無(wú)熱原的水一起而構(gòu)成。在局部施用制劑中，如霜?jiǎng)?、洗劑、膏劑時(shí)，活性成分可與常用的含油的或乳化的載體混合。
固體口服制劑，如片劑和膠囊劑，與活性物質(zhì)一起可以含有稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纖維素、玉米淀粉和土豆淀粉;潤(rùn)滑劑例如硅石、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或鈣，和/或聚乙二醇;結(jié)合劑，例如，淀粉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素，羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮;解聚劑，例如淀粉、藻酸、藻酸鹽、淀粉甘醇酸鈉;泡騰混合物;著色劑;甜味劑;濕潤(rùn)劑，例如卵磷脂、多乙氧基醚、十二烷基硫酸酯;以及，通常藥物制劑中所使用的無(wú)毒、藥物上惰性的物質(zhì)。所述藥物制劑可根據(jù)已知方法配制，例如通過(guò)混合、制粒、壓片、包糖衣或包膜等方法。
片劑也以用本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行包衣。
液體口服形式的制劑，例如，混懸劑、糖漿劑或液劑可以按常規(guī)方法，例如，用藥用可接受的添加劑、防腐劑、甜味劑/或調(diào)味劑而進(jìn)行配制。
本發(fā)明的藥用組合物，可以通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法而制成某些劑型，使該藥用組合物施用于患者后，其活性成分可以或快速、或持續(xù)或緩慢地釋放。
下述的實(shí)施例用以說(shuō)明本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。
實(shí)施例15-氯-2氨基-α-氯代乙酰苯在氮?dú)夥障拢瑴囟葹?℃至10℃的條件下向攪拌著的三氯化硼的二氯甲烷溶液(100ml1M，0.1mol)中滴加4-氯苯胺(12.12g，0.095mol)的無(wú)水苯溶液(120ml)。
向所得的混合物中，依次加入氯代乙腈(7.72ml，0.115mol)和三氯化鋁(13.33g，0.1mol)。然后，將該混合物回流20小時(shí)。
冷卻后，加入冰冷卻的2N鹽酸(≈100ml)，形成一種黃色沉淀，混合物在攪拌下于80℃加熱，直到沉淀溶解(≈45′)。
冷卻后的溶液通過(guò)加入2NNaOH使pH調(diào)至2，并用二氯甲烷萃取(三次)。
有機(jī)相用水洗滌，然后干燥(Na2SO4)，并濃縮。
殘留物用己烷(≈120ml)研磨，得到9.27g所需的淡棕色固體產(chǎn)物，m.p.133-136℃。
按照相似方法，可以制得下列化合物5-甲基-2-氨基-α-氯代乙酰苯，m.p.127～129℃;
5-氟-2-氨基-α-氯代乙酰苯，m.p.121～123℃;
5-乙基-2-氨基-α-氯代乙酰苯，m.p.118～120℃;
5-環(huán)己基-2-氨基-α-氯代乙酰苯，m.p.88～91℃;
5-溴-2-氨基-α-氯代乙酰苯，m.p.127～130℃;
5-正丙基-2-氨基-α-氯代乙酰苯，m.p.119～122℃;
5-異丙基-2-氨基-α-氯代乙酰苯，m.p.66～70℃。
實(shí)施例2乙酰氨基-(2-氨基-5-氯苯甲酰甲基)丙二酸乙酯將鈉(1.04g，0.0453mol)溶于乙醇(80ml)中，并加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(9.84g，0.0453mol)在120ml乙醇的溶液，該溶液在45℃加熱1小時(shí)。
冷卻至室溫后，滴加5-氯-2-氨基-α-氯代乙酰苯(9.25g，0.0453mol)在150ml乙醇的溶液，同時(shí)在氮?dú)夥障聰嚢琛?br> 將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)，然后將該混合物在40℃加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘留物用300ml水溶解，并加入1NNaOH(20ml)，用乙醚萃取。
有機(jī)相用水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干，得到固體，用210ml異丙醇重結(jié)晶而得到6.02g所需的膏狀固體的產(chǎn)物，m.p.156～158℃。
按照相似的方法，可以制備下列化合物乙酰氨基-(2-氨基-5-甲基苯甲酰甲基)-丙二酸二乙酯，m.p.179～181℃;
乙酰氨基-(2-氨基-5-氟代苯甲酰甲基)-丙二酸二乙酯，m.p.143～145℃;
乙酰氨基-(2-氨基-5-乙基苯甲酰甲基)-丙二酸二乙酯，m.p.121～123℃;
乙酰氨基-(2-氨基-5-環(huán)己基苯甲酰甲基)-丙二酸二乙酯，m.p.89～93℃;
乙酰氨基-(2-氨基-5-溴代苯甲酰甲基)-丙二酸二乙酯，m.p.151～154℃;
乙酰氨基-(2-氨基-5-正丙基苯甲酰甲基)-丙二酸二乙酯，m.p.115～117℃;和乙酰氨基-(2-氨基-5-異丙基苯甲酰甲基)-丙二酸二乙酯，m.p.110～115℃。
實(shí)施例32-氨基-4-(2-氨基-5-氯代苯基)-4-氧代-丁酸(D，L-5-氯代-犬尿氨酸)攪拌下將乙酰氨基-(2-氨基-5-氯代苯甲酰甲基)丙二酸二乙酯(5.3g，0.01377mol)在濃鹽酸(60ml)的溶液回流7小時(shí)。
反應(yīng)物真空蒸發(fā)至干，殘留物用水溶解，用二氯甲烷洗滌。
將水相濃縮，殘留物溶于水(100ml)中，將所得溶液用2NNaOH將pH調(diào)至6.5而得到所需的黃色沉淀產(chǎn)物。
過(guò)濾，水洗固體得到3.10g的所需產(chǎn)物，m.p.236～238℃(分解)。
按照類似的方法，可以制備下列化合物2-氨基-4-(2-氨基-5-甲基苯基)-4-氧代-丁酸，m.p.230～250℃(分解);
2-氨基-4-(2-氨基-5-氟代苯基)-4-氧代-丁酸，m.p.200～225℃(分解);
2-氨基-4-(2-氨基-5-乙基苯基)-4-氧代-丁酸，m.p.210℃(分解);
2-氨基-4-(2-氨基-5-環(huán)己基苯基)-4-氧代-丁酸，m.p.230～250℃(分解);
2-氨基-4-(2-氨基-5-溴代苯基)-4-氧代-丁酸，m.p.233℃(分解);
2-氨基-4-(2-氨基-5-正丙基苯基)-4-氧代-丁酸，m.p.233～234℃(分解);
2-氨基-4-(2-氨基-5-異丙基苯基)-4-氧代-丁酸，m.p.235℃(分解)。
實(shí)施例4通過(guò)非對(duì)映異構(gòu)體鹽的拆開(kāi)方法而制備(S)(-)-2-氨基-4-(2-氨基-5-氯代苯基)-4-氧代-丁酸(L-5-氯代犬尿氨酸)和(R)-(+)-2-氨基-4-(2-氨基-5-氯代苯基)-4-氧代-丁酸(D-5-氯代犬尿氨酸)向攪拌著的2-氨基-4-(2-氨基-5-氯代苯基)-4-氧代丁酸(5.23g，21.55mmol)、NaHCO3(3.98g，47.4mmol)和Na2CO3·10H2O(6.16g，21.55mmol)在300ml水的溶液中，室溫下滴加乙酸酐(2.236ml，23.7mmol)。
將溶液攪拌1小時(shí)，用2NHCl酸化至pH5，用乙酸乙酯萃取(4次)，水洗，干燥并蒸發(fā)，以得到一淺黃色固體。
該粗產(chǎn)物用己烷研磨，得到2-乙酰氨基-4-(2-氨基-5-氯代苯基)-4-氧代丁酸(4.20g;68.4%;m.p.187-190℃)。
向攪拌的2-乙酰氨基-4-(2-氨基-5-氯代苯基)-4-氧代丁酸(4.20g，14.75mmol)在500ml95%乙醇的溶液中，滴加R-(+)-α-甲基芐胺(1.88ml，14.75mmol)。20分鐘后，將溶劑蒸發(fā)掉，殘留物用乙醚研制得到固體物(5.10g;m.p.130～150℃;[α]20D＝+2.5°(1%，CH3OH)。
用乙酸乙酯重結(jié)晶四次，得到1.12g(對(duì)映體收率37%)的2-乙酰氨基-4-(2-氨基-5-氯代苯基)-4-氧代-丁酸的(-)-α-甲基芐胺的鹽(m.p.154.5～156℃;[α]20D＝-60.8°(1%，CH3OH)。
向劇烈攪拌的(-)-α-甲基芐胺鹽(1.12g，2.76mmol)在乙酸乙酯(100ml)的溶液中，加入水(20ml)和1N HCl(2.9ml，2.9mmol)。30分鐘后，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用水洗，干燥并蒸發(fā)而得到淡棕色(-)-2-α-乙酰氨基-4-(2-氨基-5-氯代苯基)-4-氧代丁酸(0.76g;97%)固體(m.p.182～183.5℃(分解);[α]20D＝-88.7°(1%，CH3OH)。
將(-)-2-乙酰氨基-4-(2-氨基-5-氯代苯基)-4-氧代-丁酸(0.76g，2.67mmol)在2N HCl(90ml)中的溶液，在回流溫度下加熱3小時(shí)，將該水溶液蒸發(fā)至干，將殘留物溶于水中，用CH2Cl2洗滌并再蒸發(fā)。將殘留物溶于水(30ml)中并用1N NaOH調(diào)pH至6.5，析出淡黃色固體物。將該固體過(guò)濾并用冷水洗滌，得到(R)-(+)-2-氨基-4-(2-氨基-5-氯代苯基)-4-氧代-丁酸(0.40g;59.7%;m.p.210～211℃(分解);[α]20D＝+11.5(1%，CH3COOH;ee＝96%)。
將制備(-)-α-甲基芐胺鹽過(guò)程中所得的母液混合并蒸發(fā)，得到4.9g(12mmol)的固體。該(-)和(+)鹽的混合物和400ml乙酸乙酯，80ml水和1NHCl(12.6ml，12.6mmol)一起劇烈攪拌。30分鐘后，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用水洗，干燥并蒸發(fā)，得到富含(+)對(duì)映體的2-乙酰氨基-4-(2-氨基-5-氯代苯基)-4-氧代-丁酸(淡棕色固體)(3.41g;100%;m.p.172～178℃)。
向攪拌著的2-乙酰氨基-4-(2-氨基-5-氯代苯基)-4-氧代-丁酸(3.41g，11.97mmol)在400ml95%乙醇的溶液中，滴加(S)-(-)-α-甲基芐胺(1.52ml，11.97mmol)。20分鐘后，蒸發(fā)掉溶劑。用乙酸乙酯進(jìn)行三次重結(jié)晶后得到1.49g(61.3%)2-乙酰氨基-4-(2-氨基-5-氯代苯基)-4-氧代-丁酸的(+)-α-甲基芐胺鹽(m.p.154.5～155.5℃);[α]20D＝+60.9(1%，CH3OH)。
1.49g的上述鹽按上述，用于制備(-)對(duì)映體的方法進(jìn)行，得到1.03g(98.5%)的(+)-2-乙酰氨基-4-(2-氨基-5-氯代苯基)-4-氧代-丁酸(m.p.179～180℃，分解);[α]20D＝+89.0(1%，CH3OH)。
為了制備(R)對(duì)映體，按上述方法用(+)-2-乙酰氨基-4-(2-氨基-5-氯代苯基)-4-氧代-丁酸作起始物，得到0.65g(71.4%)的(S)-(-)-2-氨基-4-(2-氨基-5-氯代苯基)-4-氧代-丁酸(m.p.208～209℃(分解);[α]20D＝-12.6°(1%，CH3COOH，ee＝96%)。
實(shí)施例5通過(guò)對(duì)映體有擇合成方法制備(S)-(-)-2-氨基-4-(2-氨基-5-氯代苯基)-4-氧代-丁酸(L-5氯代犬尿氨酸)和(R)-(+)-2-氨基-4-(2-氨基-5-氯代苯基)-4-氧代-丁酸(D-5-氯代犬尿氨酸)。
在氮?dú)夥障拢帽±鋮s4-氯-N-新戊酰苯胺(2.11g，10mmol)在30ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液。然后滴加1.6M的正丁基鋰(15.625ml，25mmol)的己烷溶液，在0℃攪拌2.5小時(shí)后，于0℃在20分鐘內(nèi)加入氯化三甲錫(2.19g，11mmol)溶于無(wú)水四氫呋喃(8ml)的溶液。然后將該反應(yīng)物在0℃攪拌2小時(shí)，在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，用水驟冷，并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥并濃縮至干。殘留物在硅膠柱上用閃式層析純化(二異丙醚石油醚40°/70°＝1023)，得到3.1g4-氯-2-三甲基甲錫烷基-N-新戊酰苯胺的白色固體，(82.9%，m.p.169～172℃)。
＊Joc44，1133(1979)將4-氯-2-三甲基甲錫烷基-N-新戊?；桨?1.6g，4.2mmol)和(S)-3-芐氧羰基-5-氧代-4-噁唑烷乙酰氯(1.25g，42mmol)溶于無(wú)水甲苯(50ml)中。向該溶液中加入Pd2(dba)3CHCl3(40.5mg)，該混合物在70℃加熱8小時(shí)。混合物冷卻后，通過(guò)硅藻土過(guò)濾除去催化劑，濾液濃縮，然后用乙酸乙酯稀釋;所得的溶液依次用飽和的碳酸氫鹽、水和飽和的NaCl洗滌，然后干燥并蒸發(fā)。殘留物在硅膠柱上用閃式層析純化(乙酸乙酯己烷＝830)，得到(S)-(+)-N-新戊酰-2-[1-氧-2-[3-(芐氧羰基)-5-氧代-噁唑烷-4-基]-乙基]-4-氯苯胺的無(wú)色晶體1.06g(53.5%);m.p.113～116℃;[α]20D＝-114.5(1%，乙酸乙酯)。
＊JOC53，6138(1988)。
將攪拌著的(S)-(+)-N-新戊酰-2-[1-氧-2-[3-(芐氧羰基)-5-氧-噁唑烷-4-基]乙基]-4-氯代苯胺(1.06g，2.24mmol)、37%HCl(20ml)、H2O(20ml)和CH3COOH(28ml)的混合物于70℃加熱5.5小時(shí)，將該溶液蒸發(fā)至干，殘留物溶于水(30ml)中，用CH2Cl2洗滌并再次蒸發(fā)，粗產(chǎn)物在硅膠柱上用閃式層析純化(氯仿甲醇30%NH4OH＝140606)，得到(S)-(-)-2-氨基-4-(2-氨基-5-氯代苯基)-4-氧代-丁酸的黃色結(jié)晶(0.29g;51.5%;m.p.206～208℃;[α]20D＝-12.0°(1%;CH3COOH);ee＝96%)。
按類似方法，可以制備
(R)-(+)-2-氨基-4-(2-氨基-5-氯代苯基)-4-氧代-丁酸(D-5-氯代犬尿氨酸);[α]20D＝+11.5°(1%，CH3COOH)。
實(shí)施例6通過(guò)非對(duì)映異構(gòu)體的形成和層析分離制備(S)-2-氨基-4-(2-氨基-5-氯代苯基)-4-氧代-丁酸(L-5-氯代犬尿氨酸)和(R)-(+)-2-氨基-4-(2-氨基-5-氯代苯基)-4-氧代-丁酸(D-5-氯代犬尿氨酸)。
氮?dú)夥障?，?～8℃時(shí)，向攪拌著的2-乙酰氨基-4-(2-氨基-5-氯代苯基-4-氧代-丁酸(0.569g;2mmol)在無(wú)DMF(8ml)的溶液中，分批加入1，1′-羰基二咪唑(0.34g;2.1mmol)。在5℃攪拌1.5小時(shí)后，于3～5℃時(shí)，滴加(R)-(-)2-氨基-2-苯乙醇(0.33g;2.4mmol)在無(wú)水DMF(6ml)中的溶液。然后將反應(yīng)物在冰浴中攪拌2小時(shí)，在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后用水驟冷并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并濃縮至干。殘留物經(jīng)閃式硅膠柱層析純化(乙酸乙酯甲醇＝982)，而得到2-乙酰氨基-4-(2-氨基-5-氯代苯基)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-4-氧代丁酰胺的黃色固體(0.18g;22%;m.p.212～215℃)(純非對(duì)映異構(gòu)體Rf略小)。
將2-乙酰氨基-4-(2-氨基-5-氯代苯基)-N-(2-羥基-1-苯基-乙基)-4-氧代-丁酰胺(純非對(duì)映異構(gòu)體Rf略小)(0.155g;0.383mmol)在2N HCl(15ml)中的溶液，回流加熱6小時(shí)，將該溶液蒸發(fā)至干，殘留物溶于水中，用CH2Cl2洗滌并再蒸發(fā)，粗產(chǎn)物經(jīng)閃式硅膠柱層析純化(氯仿甲醇30%氨水溶液＝140606)，得到(S)-(-)-2-氨基-4-(2-氨基-5-氯代苯基)-4-氧代-丁酸的黃色固體(0.048g;50%，m.p.205～208℃;[α]20D＝-12.0°(1%，CH3COOH)。
按照相似方法，可以制備下列化合物(R)-(+)-2-氨基-4-(2-氨基-5-氯苯基)-4-氧代-丁酸(D-5-氯代犬尿氨酸);[α]20D＝+11.5°(1%，CH3COOH)。
實(shí)施例7口服施用的片劑片劑可以通過(guò)已知的方法如直接壓片法或濕法制粒法而制得。
例如，每片重0.250g且含有50mg活性物質(zhì)的片劑可以按下述方法制得組成(10，000片)2-氨基-4-(2-氨基-5-氯苯基)-4-氧丁酸500g乳糖1400g玉米淀粉500g滑石粉80g硬脂酸鎂20g將2-氨基-4-(2-氨基-5-氯苯基)-4-氧代丁酸、乳糖和一半量的玉米淀粉混合，將混合物擠壓通過(guò)0.5mm目的篩。將玉米淀粉(10g)懸浮于溫水(90ml)中，所得的漿液用于將粉制粒，干燥制成的粒，過(guò)1.4mm目篩，然后加入剩余的淀粉、滑石粉和硬脂酸鎂，小心混合然后壓片。
其它劑量的片劑可以通過(guò)調(diào)節(jié)活性物質(zhì)與輔劑的比例來(lái)制得。
實(shí)施例8口服施用的膠囊每粒內(nèi)含物為0.200g并含有20mg活性物質(zhì)的膠囊可以按下述方法制得500粒膠囊的組成2-氨基-4-(2-氨基-5-氯苯基)-4-氧代-丁酸10g乳糖80g玉米淀粉5g硬脂酸鎂5g將上述物質(zhì)裝入雙片硬度明膠膠囊中，每粒膠囊的內(nèi)容物重0.200g。
實(shí)施例9肌內(nèi)注射劑25mg/ml注射用藥物組合物可通過(guò)下述方法制得，將25g的2-氨基-4-(2-氨基-5-氯代苯基)-4-氧代-丁酸的鈉鹽溶于注射用水(100ml)中制成注射液，然后封于1～5ml的安瓿內(nèi)。
權(quán)利要求
1.作為犬尿氨酸轉(zhuǎn)氨酶(KAT)抑制劑的一類化合物的使用，該類化合物用于治療與衰老相關(guān)的識(shí)知障礙及產(chǎn)期腦功能失調(diào)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的使用，其中用作犬尿氨酸轉(zhuǎn)氨酶(KAT)抑制劑的化合物是具有通式(Ⅰ)的化合物，其單一異構(gòu)體或其異構(gòu)體的混合物，及其藥用可接受的鹽。 其中R是鹵素、C1-C6烷基、C5-C7環(huán)烷基、苯基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、苯基C1-C4烷氧基或三氟甲基;R1是羥基、C1-C6烷氧基、氨基、單C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、羥基氨基、C1-C4烷氧基氨基或芐氧基氨基。
3.式(IA)的化合物，其單一異構(gòu)體或其異構(gòu)體的混合物，及其藥用可接受的鹽類， 其中R是鹵素、C1-C6烷基、C5-C7環(huán)烷基、苯基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、苯基C1-C4烷氧基或三氟甲基;R1是羥基，C1-C6烷氧基、氨基、單C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、羥基氨基、C1-C4烷氧基氨基或芐氧基氨基，條件是(ⅰ)當(dāng)R1是羥基且同時(shí)R是鹵素時(shí)，則該鹵素不是氟;(ⅱ)當(dāng)R1是羥基且同時(shí)R是C1-C6烷基時(shí)，則該C1-C6烷基不是甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的通式(IA)的化合物，其單一異構(gòu)體或其異構(gòu)體的混合物，及其藥用可接受的鹽類，其中R是鹵素，C1-C6烷基或C5-C7環(huán)烷基;R1是羥基，條件是(ⅰ)當(dāng)R是鹵素時(shí)，則該鹵素是不氟;(ⅱ)當(dāng)R是C1-C6烷基時(shí)，則該C1-C6烷基不是甲基。
5.選自下述的化合物，其單一異構(gòu)體或其異構(gòu)體的混合物，及其藥用可接受的鹽類2-氨基-4-(2-氨基-5-氯代苯基)-4-氧代-丁酸;2-氨基-4-(2-氨基-5-乙基苯基)-4-氧代-丁酸;2-氨基-4-(2-氨基-5-溴代苯基)-4-氧代-丁酸;2-氨基-4-(2-氨基-5-正丙基苯基)-4-氧代-丁酸;2-氨基-4-(2-氨基-5-異丙基苯基)-4-氧代-丁酸;2-氨基-4-(2-氨基-5-環(huán)己基苯基)-4-氧代-丁酸。
6.一種制備權(quán)利要求2所定義的式(Ⅰ)化合物或權(quán)利要求3所定義的式(IA)的化合物，或其藥用可接受的鹽類的方法，該方法包括1)使式(Ⅱ)的化合物與氯代乙腈反應(yīng)而得到式(Ⅲ)的化合物 其中R如權(quán)利要求2中式(Ⅰ)或權(quán)利要求3中式(IA)中所定義， 其中R定義如上。2)使式(Ⅲ)的化合物與乙酰氨基丙二酸的鈉鹽反應(yīng)，而生成式(Ⅳ)的化合物 其中R定義如上。3)使上述定義的式(Ⅳ)化合物用濃鹽酸處理，生成式(Ⅰ)或(IA)的化合物，其中R定義如上，R1是羥基，并且如果需要，可以把式(Ⅰ)或(IA)的化合物轉(zhuǎn)化成R1部分不是羥基的(Ⅰ)或(IA)的其它化合物;并且如果需要，可以將式(Ⅰ)或(IA)的化合物異轉(zhuǎn)化成鹽，并且如果需要，可以將式(Ⅰ)或(IA)化合物的異構(gòu)體混合物分離成單一的異構(gòu)體。
7.一種藥用組合物，該組合物含有治療有效量的權(quán)利要求2的式Ⅰ化合物或根據(jù)權(quán)利要求3的式(IA)的化合物，或其藥用可接受的鹽類，及其藥用可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥用組合物，它用于治療衰老相關(guān)的識(shí)知障礙和產(chǎn)期腦功能失調(diào)。
全文摘要
本發(fā)明涉及某些化合物在治療與大腦衰老相關(guān)的識(shí)知障礙及產(chǎn)期腦功能失調(diào)方面的應(yīng)用。本發(fā)明還提供了式(IA)表示的作為KAT抑制劑的新化合物，及其單一異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物及其可藥用的鹽類，其中R是鹵素、C
文檔編號(hào)A61K31/00GK1113386SQ94190583
公開(kāi)日1995年12月13日 申請(qǐng)日期1994年7月15日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月6日
發(fā)明者羅伯特·施瓦茨, 馬里奧·瓦拉西, 阿圖羅·D-托爾, 卡梅拉·斯佩謝拉, 艾伯特·布蘭切特 申請(qǐng)人:巴爾的摩的馬里蘭大學(xué), 法馬西亞公司