專利名稱：內(nèi)酰胺化合物及其作為藥物的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及 I型ll-β羥基甾族化合物脫氫酶(11 PHSDl)和/或鹽皮質(zhì)激素受體(MR)的調(diào)節(jié)劑，其組合物及其應用方法。
背景技術：
糖皮質(zhì)激素是留體激素，其調(diào)節(jié)脂肪代謝、功能和分布。在脊椎動物中，糖皮質(zhì)激素對發(fā)育、神經(jīng)生物學、炎癥、血壓、代謝和編程性細胞死亡還具有深奧的和多種的生理效應。在人體內(nèi)，主要的內(nèi)源性產(chǎn)生的糖皮質(zhì)激素是氫化可的松。氫化可的松是在稱為下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的短期神經(jīng)內(nèi)分泌反饋回路的控制下，在腎上腺皮質(zhì)束狀帶中合成的。腎上腺氫化可的松的產(chǎn)生是在一種由腺垂體產(chǎn)生和分泌的因子，即促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的控制下進行的。在腺垂體中ACTH的產(chǎn)生是自身高度調(diào)節(jié)的，由經(jīng)下丘腦的室旁核產(chǎn)生的促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素(CRH)驅(qū)動的。HPA軸維持循環(huán)的氫化可的松濃度在有限的范圍內(nèi)，早晨達到一天中的最大值或在應激期間達到最大值，并且通過起因于氫化可的松抑制腺垂體中ACTH產(chǎn)生和下丘腦中CRH產(chǎn)生的能力的負反饋圈而迅速地減少。醛固酮是另ー種由腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生的激素；醛固酮調(diào)節(jié)鈉和鉀的體內(nèi)穩(wěn)定。50多年前，在人體疾病中醛固酮過量的作用已報道于原發(fā)性醛固酮綜合征的描述中(Conn, (1955)，J. Lab. Clin. Med. 45:6-17)。目前已經(jīng)清楚，醛固酮水平升高與對心臟和腎臟的有害作用有夫，并且在心力衰竭和高血壓中對發(fā)病率和死亡率均是ー種起主要作用的因素。細胞核激素受體超家族的兩個成員，糖皮質(zhì)激素受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR)，在體內(nèi)調(diào)節(jié)氫化可的松功能，而醛固酮的主要的細胞內(nèi)受體是MR。這些受體還稱為'配體依賴性轉錄因子群，，由于它們的功能是依賴于結合于其配體(例如，氫化可的松)上的受體；依賴于結合這些受體的配體通過結合鋅指結構區(qū)和轉錄活化結構區(qū)的DNA而直接調(diào)節(jié)轉錄。過去，糖皮質(zhì)激素作用的主要決定因素歸因于三種主要因素I)糖皮質(zhì)激素的循環(huán)水平(主要由HPA軸驅(qū)使)，2)糖皮質(zhì)激素在循環(huán)中的蛋白結合，和3)靶組織內(nèi)部細胞內(nèi)受體密度。近來，糖皮質(zhì)激素功能的第四種決定因素已得到驗證通過糖皮質(zhì)激素-激活和失活-酶的組織特異性前受體(pre-rec印tor)代謝。這些ll-β-羥基甾族化合物脫氫酶(ΙΙ-β-HSD)的酶類作為前受體，通過調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素類而控制調(diào)節(jié)GR和MR的活性的酶。迄今為止，ΙΙ-β-HSD的兩種不同的同功酶已被克隆和定性11 β HSDl (還稱為 I 型 11-P-HSD、11PHSD1、HSD11B1、HDL 和 HSD11L)和 11PHSD2。11 β HSDl和11 β HSD2催化激素性活性氫化可的松(嚙齒類中的皮質(zhì)留酮)的互變和非活性可的松(嚙齒類中的11-脫氫皮質(zhì)甾酮)。11 β HSDl廣泛分布于大鼠和人體組織；酶和相應的mRNA的表達已在肺、睪丸中檢測出，并大量分布于肝和脂肪組織。IliiHSDl催化ll-β -脫氫作用和相反的11-羰基還原反應，盡管在完整的細胞和組織中，11 β HSDl主要作為NADPH-依賴性羰基還原酶，以催化由惰性可的松至氫化可的松的活化作用(Low等，(1994) J. Mol. Endocrin. 13:167-174)，并且已報道11 β HSDl調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素接近GR。相反，11 β HSD2表達主要地發(fā)現(xiàn)于鹽皮質(zhì)激素靶組織如腎臟、胎盤、結腸和唾液腺，作為ー種DNA依賴性脫氫酶催化氫化可的松至可的松的失活作用(Albiston等，(1994)Mol. Cell.Endocrin. 105: Rl 1-R17)，并且發(fā)現(xiàn)保護MR避免糖皮質(zhì)激素過量，如高水平的受體-活化氫 化可的松(Blum,等，(2003)Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75:173-216) 在體外，MR以同樣的親和カ結合氫化可的松和醛固酮。然而，醛固酮活性的組織特異性是由110HSD2的表達給予的(Funder等，(1988)，Science 242:583-585)。由11 β HSD2在MR位的氫化可的松至可的松的失活使醛固酮能夠在體內(nèi)結合該受體。醛固酮結合MR導致配體激活的MR從含有侶伴蛋白質(zhì)的多蛋白質(zhì)復合物上分離，MR易位進入核中，及其在靶基因啟動子的調(diào)節(jié)區(qū)結合激素應答組分。在腎臟的遠側腎単位中，血清的誘導和糖皮質(zhì)激素可誘導激酶-I (sgk-1)的表達，其導致Na+離子和水通過上皮的鈉通道的吸收，以及鉀排泄和隨后的容積擴張和高血壓(Bhargava等，(2001)，Endo 142:1587-1594)。在人體內(nèi)，高醛固酮濃度與內(nèi)皮機能障礙、心肌梗塞、左心室萎縮和死亡有夫。在試圖調(diào)節(jié)這些不良作用吋，已采用了多種介入策略，以控制醛固酮過度活動并減弱產(chǎn)生的高血壓及其與心血管相關的后果。抑制血管緊張素轉化酶(ACE)和阻斷I型血管緊張素受體(ATlR)是兩種直接影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的策略。然而，盡管ACE抑制作用和ATlR拮抗作用最初減少了醛固酮濃度，該激素的循環(huán)濃度經(jīng)長期治療回復至基線水平面(稱為，醛固酮逃逸，)。重要的是，同時服用MR拮抗劑螺內(nèi)酯或依普利酮(Eplerenone)直接阻斷了該逃逸機制的有害作用，并且戲劇性地減少了患者的死亡率(Pitt 等，New England J. Med. (1999)，341:709-719; Pitt 等，New England J. Med.(2003)，348:1309-1321)。因此，對許多高血壓和心血管疾病患者而言，特別是對那些具有靶器官損傷風險的高血壓患者而言，MR拮抗作用可能是ー種重要的治療策略。兩種編碼ll-β-HSD酶的基因的突變均與人體病理學有夫。例如，lli3HSD2是在醛固酮敏感組織例如遠側腎単位、唾液腺和結腸粘膜中表達，此時它的氫化可的松脫氫酶活性用于保護內(nèi)在的非選擇性MR避免氫化可的松不當?shù)恼紦?jù)(Edwards等.(1988)Lancet 2:986-989)。11 β HSD2突變的個體缺乏該氫化可的松失活作用的活化，結果是出現(xiàn)明顯的鹽皮質(zhì)激素過量的綜合征(還稱為'SAME')，其特征為高血壓、低鉀血和鈉潴留(Wilson 等· (1998)Proc. Natl. Acad. Sci. 95:10200-10205)。同樣，11 β HSDl 突變是ー種主要的組織特異性糖皮質(zhì)激素生物利用率調(diào)節(jié)劑，并且在編碼共同集中(co-localized)的NADPH-生成酶，即己糖6-磷酸脫氫酶(H6H))的基因中，能夠?qū)е驴傻乃蛇€原酶缺乏(CRD)，其中可的松至氫化可的松的活化不會發(fā)生，導致促皮質(zhì)素-介導的雄性激素過量。CRD患者實際上排泄所有作為可的松代謝物(四氫可的松)的糖皮質(zhì)激素，少量或不存在氫化可的松代謝物(四氫氫化可的松類)。當需要ロ服可的松吋，CRD患者呈現(xiàn)出異常低的血漿氫化可的松濃度。這些個體出現(xiàn)ACTH-介導的雄性激素過量(多毛癥、月經(jīng)不調(diào)、雄激素過多癥)，即ー種表型相似性多囊性卵巢綜合征(PCOS) (Draper等.(2003) Nat.Genet. 34:434-439)。HPA軸在控制糖皮質(zhì)激素游移(excursions)中的重要性根據(jù)以下事實是明顯的，即經(jīng)由HPA軸中分泌或作用的過量或不足的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的破壞分別造成柯興綜合征(Cushing, s syndrome)或阿狄森病(Addison' s disease) (Miller and Chrousos (2001)Endocrinology and Met abolism,eds. Felig and Frohman (MeGraw-Hi 11, NewYork),4thEd. :387-524)。柯興綜合征患者(一種稀有的疾病，特征為起源于腎上腺瘤或垂體瘤的全身性糖皮質(zhì)激素過量)或者接受糖皮質(zhì)激素治療產(chǎn)生可逆的內(nèi)臟脂肪肥胖癥。有趣的是，柯興綜合征患者的表現(xiàn)型非常相似于Reaven' s代謝綜合征(還稱為綜合征X或胰島素耐受性綜合征)，其癥狀包括內(nèi)臟肥胖癥、葡萄糖耐受不良、胰島素耐受、高血壓、2型糖尿病、高脂血癥(Reaven (1993)Ann. Rev. Med. 44:121-131)。然而,在人類肥胖癥的優(yōu)勢型中，糖皮質(zhì)激素的作用依然模糊，原因是在大多數(shù)代謝性綜合征患者中糖皮質(zhì)激素循環(huán)濃度并未升高。事實上，糖皮質(zhì)激素對靶組織的作用不但取決于循環(huán)水平，還取決于細胞內(nèi)濃度，局部性增強的糖皮質(zhì)激素對脂肪組織和骨骼肌的作用已在代謝性綜合征中得到證實。積累的證據(jù)表明，11 β HSDl的酶活性，其由非活性形式再生成活性糖皮質(zhì)激素并在調(diào)節(jié)細胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素濃度方面發(fā)揮重要作用，該IIPHSDI的酶活性通常在肥胖個體的脂肪庫中升高，這暗示了局部糖皮質(zhì)激素在肥胖癥和代謝綜合征中的再活化作用。已知IliiHSDl的從無活性循環(huán)可的松再生成氫化可的松的能力，其對增加糖皮質(zhì)激素功能的作用已給予了相當?shù)闹匾暋?1 PHSDl在許多關鍵的GR-富集的組織中表達，該組織包括相當重要的代謝組織如肝臟、脂肪和骨骼肌，并且由此已假設有助于對糖皮質(zhì)激素介導的胰島素功能的拮抗作用的組織特異性增效作用。鑒于a)糖皮質(zhì)激素過量(柯興綜合征)和代謝綜合征的表現(xiàn)型相似性，后者具有正常的循環(huán)糖皮質(zhì)激素，以及b) IliiHSDl以組織特異性方式由非活性可的松產(chǎn)生活性氫化可的松的能力，這說明向心性肥胖和綜合征X中的相關的代謝并發(fā)癥起因于脂肪組織中11 PHSDl活性的増加，導致,網(wǎng)膜柯興病,(Bujalska等·(1997) Lancet 349:1210—1213)。事實上，在肥胖的嚙齒類和人類的脂肪組織中，IIPHSDI呈現(xiàn)增量調(diào)節(jié)(Livingstone等.(2000)Endocrinology 131:560-563 ;Rask 等· (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86:1418-1421 ；Lindsay 等· (2003)J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:2738-2744 ；ffake 等· (2003)J. Clin.Endocrinol. Metab. 88:3983-3988)。該觀點的其它證據(jù)來自小鼠轉基因模型研究。在小鼠aP2啟動子的控制下，IWHSDl的脂肪特異性過表達產(chǎn)生了一種明顯暗示人代謝綜合征的表現(xiàn)型(Masuzaki 等·(2001)Science 294:2166-2170 ;Masuzaki 等·(2003)J. ClinicalInvest. 112:83-90)。重要的是，發(fā)生該表現(xiàn)型而不增加總循環(huán)皮質(zhì)留酮，但受脂肪庫存中皮質(zhì)留酮的局部生成驅(qū)使。這些小鼠中増加的11 PHSDl活性(2-3倍)與人肥胖癥所觀察到的非常相似(Rask 等.(2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86:1418-1421)。這說明，局部IliiHSDl介導的非活性糖皮質(zhì)激素至活性糖皮質(zhì)激素的轉化可以深深地影響整個身體的胰島素敏感度。基于該數(shù)據(jù)，可以預見，由于缺乏活性糖皮質(zhì)激素水平的組織特異性，11 PHSDl損失將導致胰島素敏感度和葡萄糖耐量增加，事實上，這就是用經(jīng)同源重組產(chǎn)生的11 β HSDl缺陷小鼠進行的研究中出現(xiàn)的情況(Kotelevstev等.(1997) Proc. Natl.Acad. Sci. 94:14924-14929 ；Morton 等· (2001)J. Biol. Chem. 276:41293-41300 ；Morton等· (2004) Diabetes 53:931-938)。這些小鼠完全缺乏11-酮還原酶活性，證實了 11 β HSDl編碼了唯一的由非活性11-脫氫皮質(zhì)留酮產(chǎn)生活性皮質(zhì)留酮的活性能力。IIPHSDI-缺陷小鼠對飲食-和應激-誘導的高血糖有抵抗力，呈現(xiàn)出減弱的肝臟葡萄糖異生酶(PEPCK，G6P)的誘導作用，顯示脂肪中増加的胰島素敏感度，并具有意料之外的脂質(zhì)模型(甘油三酯類減少和心臟保護性HDL増加)。另外，這些動物對高脂肪飲食誘導的肥胖癥顯示出抵抗力。綜合來說，這些轉基因小鼠研究證實了糖皮質(zhì)激素局部再活化在控制肝臟和外周的胰島素敏感度中的作用，并且顯示，11 PHSDl活性的抑制在治療多種疾病，包括肥胖癥、胰島素耐受、高血糖和高血糖的糖皮質(zhì)激素相關疾病中可能證明是有益的。支持該假設的數(shù)據(jù)已經(jīng)公開。近來，已報道在人的向心性肥胖和代謝綜合征的表型的發(fā)病機理中，11 β HSDl發(fā)揮著作用。増加11 β HSDl基因表達與肥胖女性的代謝異常有關，并且在肥胖個體的脂肪組織中，增加該基因表達對促成増加局部的可的松至氫化可的松的轉化是令人懷疑的(Engeli,等.，(2004) Obes. Res. 12:9-17)。一類新的11 PHSDl抑制劑，即芳基磺酰氨基噻唑類，其顯示出改善肝臟胰島素敏感度，并減少血糖過多小鼠種的血糖水平(Barf等·(2002)J. Med. Chem. 45:3813-3815 ；Alberts 等.Endocrinology (2003) 144:4755-4762)。此外，最近已報道，11 β HSDl 的選擇性抑制能改善遺傳性糖尿病肥胖小鼠的嚴重的高血糖癥。因此，對治療代謝綜合征而言，11 β HSDl 是一種有希望的藥物革巴點(Masuzaki,等·，(2003) Curr. Drug Targets ImmuneEndocr. Metabol. Disord. 3:255-62)。A、肥胖癥和代謝綜合征如上所述，多種證據(jù)線索表明，11 β HSDl活性的抑制在戰(zhàn)勝肥胖癥和/或代謝綜合征群方面，包括葡萄糖耐受不良、胰島素耐受、高血糖癥、高血壓和/或高脂血癥中是有效的。糖皮質(zhì)激素是已知的胰島素作用的拮抗劑，并且通過抑制細胞內(nèi)可的松至氫化可的松轉化而減少局部糖皮質(zhì)激素水平會増加肝臟和/或外周的胰島素敏感度，并且，可能會減少內(nèi)臟肥胖癥。如上所述，11 PHSDl敲除小鼠對高血糖有抵抗力，顯示出關鍵肝臟葡萄糖異生酶減弱的誘導作用，表明脂肪中胰島素敏感度顯著增加，并具有改善的脂質(zhì)模型。 此外，這些動物顯示對高脂肪飲食誘導的肥胖癥的抗性。(Kotelevstev等.(1997) Proc.Natl. Acad. Sci. 94:14924-14929 ；Morton 等· (2001)J. Biol. Chem. 276:41293-41300 ;Morton等.(2004) Diabets 53:931-938)。因此，11 β HSDl的抑制作用預示了在肝臟、脂肪和/或骨骼肌中，特別是在與代謝綜合征和/或肥胖癥的要素(components))減輕相關的作用中，具有多種有益作用。B、胰臟功能已知糖皮質(zhì)激素抑制葡萄糖刺激的從胰臟β -細胞的胰島素分泌(Billaudel andSutter (1979)Horm. Metab. Res. 11:555-560)。在柯興綜合征和糖尿病 Zucker fa/fa 大鼠中，葡萄糖刺激的胰島素分泌顯著減少(Ogawa等.(1992) J. Clin. Invest. 90:497-504)。IliiHSDlmRNA和活性已報道于ob/ob小鼠的胰島細胞中，并且用11 PHSDl抑制劑甘珀酸(carbenoxolone)抑制該活性改善了葡萄糖刺激的胰島素釋放(Davani等.(2000) J. Biol.Chem. 275:34841-34844)。因此，11 β HSDl的抑制作用預示著對胰腺具有有益的作用，包括增強葡萄糖刺激的胰島素釋放。C、認知和癡呆輕度認知缺損是衰老的一般特征，其可能最后與癡呆的發(fā)展有夫。在年老的動物和人中，總體認知功能的個體差異與長期暴露糖皮質(zhì)激素的差異性關聯(lián)(Lupien等.(1998) Nat. Neurosci. 1:69-73)。進ー步的，HPA軸的失調(diào)導致在某些腦亞區(qū)長期暴露過量糖皮質(zhì)激素被認為造成了認知功能減弱(McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin.Neurobiol. 5:205-216) ο 11 β HSDl在腦中是豐富的，并且在多種亞區(qū)被表達，包括在海馬、額皮質(zhì)和小腦中(Sandeep 等·(2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6)。用11 β HSDl抑制劑甘珀酸治療初期的海馬細胞保護了細胞免受糖皮質(zhì)激素介導的興奮性氨基酸神經(jīng)毒性惡化(Rajan等.(1996) J. Neurosci. 16:65-70)。另外，11 β HSDl缺陷小鼠被保護避免糖皮質(zhì)激素相關的海馬機能 障礙，該障礙與衰老有關(Yau等.(2001)PrOC.Natl. Acad. Sci. 98:4716-4721)。在兩個隨機、雙盲、安慰劑對照的交叉試驗中，給予甘拍酸改善了語言的流暢性和詞語記憶(Sandeep等.(2004)Proc. Natl. Acad. Sci. EarlyEdition: 1-6)。因此，11 β HSDl的抑制作用預示著減少了腦中對糖皮質(zhì)激素的暴露，并防止糖皮質(zhì)激素對神經(jīng)元功能的有害作用，包括認知缺損、癡呆和/或抑郁。D、眼內(nèi)壓在臨床眼科中，糖皮質(zhì)激素可局部性或全身性地用于多種病癥。這些治療方案的ー種特定的并發(fā)癥是皮質(zhì)留類誘導的青光眼。它的病理學特征是明顯地增加眼內(nèi)壓(IOP) O在它的最重的發(fā)展和未治療的形式中，IOP可導致局部視野喪失并最終失明。IOP是由房水的生成和排泄之間的關系而產(chǎn)生的。房水生成發(fā)生于非色素上皮細胞(NPE)中，而且它的排泄是通過小梁網(wǎng)的細胞。11 PHSDl存在于NPE細胞中(Stokes等.(2000)Invest. Ophthalmol. Vis. ScL 41:1629-1683 ;Rauz 等.(2001)Invest. Ophthalmol. Vis.Sci. 42:2037-2042)，而且其功能可能與這些細胞中糖皮質(zhì)激素活性增加有夫。該觀點已由房水中游離氫化可的松濃度大大超過可的松濃度(14:1比)的觀測結果所證實。在眼中IliiHSDl的功能性意義使用抑制劑甘珀酸在健康志愿者中作了評價(Rauz等.(2001)Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42:2037-2042)。甘珀酸治療 7 日后，IOP 減少了 18%。因此，在眼中IliiHSDl的抑制作用預示著減少局部糖皮質(zhì)激素濃度和Ι0Ρ，在青光眼和其它視覺障礙的治療中產(chǎn)生有益的作用。E、高血壓脂肪細胞產(chǎn)生的高血壓物質(zhì)如來普汀(Ieptin)和血管緊張素原(血管緊張素原)已認為與肥胖癥相關的高血壓的發(fā)病機理有關(Matsuzawa等.(1999) Ann. N. Y. Acad.Sci. 892:146-154 ；ffajchenberg(2000)Endocr. Rev. 21:697-738)。來普汀在 aP2_llβ HSDl轉基因小鼠中是過量分泌的(Masuzaki 等· (2003) J. Clinical Invest. 112:83-90)，它能活化包括調(diào)節(jié)血壓的多種交感神經(jīng)系統(tǒng)通路(Matsuzawa等·(1999)Ann. N. Y. Acad.Sci. 892:146-154)。此外，腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)顯示是血壓的主要決定因素(Walker等· (1979) Hypertension 1:287-291)。產(chǎn)生于肝臟和脂肪組織中的血管緊張素原是腎素的關鍵底物，并且促使RAS活化。在aP2-ll β HSDl轉基因小鼠中血漿血管緊張素原水平顯著地升高，血管緊縮素II和醛固酮也如此(Masuzaki等.(2003) J. ClinicalInvest. 112:83-90)。這些作用有可能促使在aP2_ll β HSDl轉基因小鼠中觀察到的血壓升高。用低劑量的血管緊縮素II受體拮抗劑治療這些小鼠或消除高血壓(Masuzaki等.(2003) J. Clinical Invest. 112:83-90)。該數(shù)據(jù)說明了在脂肪組織和肝臟中局部糖皮質(zhì)激素再活化的重要性，并且說明了高血壓可能是由11 PHSDl活化而引起或加劇的。因此，抑制11 β HSDl以及減少脂肪和/或肝臟糖皮質(zhì)激素水平預計對高血壓和高血壓相關的心血管障礙具有有益作用。
F、骨病糖皮質(zhì)激素對骨骼組織具有副作用。連續(xù)地暴露于平衡中等的糖皮質(zhì)激素劑量可導致骨質(zhì)疏松癥(Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81:3441-3447)并增加骨折的風險。體外試驗證明了糖皮質(zhì)激素對骨再吸收細胞(還稱為破骨細胞)和骨形成細胞(成骨細胞)的有害作用。11 PHSDl已顯示存在于人原發(fā)性成骨細胞的培養(yǎng)物中，以及與破骨細胞和成骨細胞的混合物類似的成人骨細胞的培養(yǎng)物中(Cooper等.(2000)Bone27:375-381)，并且11 β HSDl抑制劑甘珀酸顯示出減弱的糖皮質(zhì)激素對骨瘤形成的副作用(Bellows等.(1998) Bone 23:119-125)。因此，11 β HSDl的抑制作用預計會減少成骨細胞和破骨細胞中的局部糖皮質(zhì)激素濃度，對不同形式的骨病產(chǎn)生有益作用，包括骨質(zhì)疏松癥。小分子的IliiHSDl抑制劑近來被開發(fā)以治療或預防如上述的11 PHSDl相關疾病。例如，某些基于酰胺的抑制劑報道于WO 2004/089470,WO 2004/089896,W02004/056745 和 WO 2004/065351 中。11 β HSDl的拮抗劑已在人體臨床試驗中作了評價(Kuruku Iasuriya,等.，(2003)Curr. Med. Chem. 10:123-53)。根據(jù)表je 11 β HSDl在糖皮質(zhì)激素相關障礙、代謝綜合征、高血壓、肥胖癥、胰島素耐受、高血糖癥、高血糖癥、2型糖尿病、雄激素過量(雄激素、月經(jīng)不調(diào)、雄激素過多癥)和多囊性卵巣綜合征(PCOS)中的作用的試驗數(shù)據(jù)，通過調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素在IIPHSDI水平的信號轉導，針對這些代謝途徑的增強或抑制的治療劑是令人期望的。此外，由于MR以相等的親和カ結合醛固酮(其天然配體)和氫化可的松，預定與11 β HSDl的活性位點(其結合可的松/氫化可的松)接觸的化合物還可與MR接觸并充當拮抗劑。由于MR與心カ衰竭、高血壓和相關病狀有夫，該相關病狀包括動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈疾病、血栓形成、心絞痛、周圍血管疾病、血管壁損傷和中風，MR拮抗劑是需要的，并且它還可用于治療組合了心血管、腎和炎癥的包括包含血脂障礙或高脂蛋白血癥的脂類代謝障礙的病狀，糖尿病性血脂障礙，混合型血脂障礙，高膽固醇血癥，高甘油三酸酷血癥，以及與I型糖尿病、2型糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征和胰島素耐受相關的病狀，和全身性醛固酮相關的靶器官損傷。如本文顯示的，仍然需要新的和改善的靶向11PHSD1和/或MR的藥物。本文描述的化合物、組合物和方法有助于符合這種和其它需要。發(fā)明概述本發(fā)明尤其提供了式I化合物.
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認/
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Q
I或其藥學可接受的鹽或前體藥物，其中的構成要素定義在本文中。
本發(fā)明進一歩提供了包含本發(fā)明化合物和藥學可接受的載體的組合物。本發(fā)明進ー步提供了通過將11 β HSDl或MR與本發(fā)明化合物接觸而調(diào)節(jié)11 β HSDl或MR的方法。本發(fā)明進ー步提供了通過將11 β HSDl或MR與本發(fā)明化合物接觸而抑制11 β HSDl或MR的方法。本發(fā)明進一歩提供了通過將細胞與本發(fā)明化合物接觸而抑制細胞中可的松至氫化可的松的轉化的方法。本發(fā)明進一歩提供了通過將細胞與本發(fā)明化合物接觸而抑制細胞中氫化可的松保護的方法。本發(fā)明進一歩提供了治療與11 β HDS I或MR的活性或表達相關的疾病的方法。 本發(fā)明進ー步提供了用于治療的本發(fā)明的化合物或組合物。本發(fā)明進一歩提供了用于治療與11 β HSDl或MR的表達或活性相關的疾病的本發(fā)明化合物。本發(fā)明進ー步提供了用于制備治療與11 β HSDl或MR的表達或活性相關的疾病的藥物的化合物或組合物。發(fā)明詳述本發(fā)明尤其提供了式I化合物
權利要求
1.式I化合物
2.如權利要求I所述的化合物，其中Cy是芳基或雜芳基，各自任選的被1、2、3、4或5個-W-X-Y-Z取代。
3.如權利要求I所述的化合物，其中Cy是芳基或雜芳基，各自任選的被1、2、3、4或5個-W-X-Y-Z取代，其中W是0或不存在，X是不存在，并且Y是不存在。
4.如權利要求I所述的化合物，其中Cy是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻唑基、吡嗪基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基或1，3-苯并噻唑基，各自任選的被I、2、3、4或5個-W-X-Y-Z取代。
5.如權利要求I所述的化合物，其中Cy是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基或噻吩基，各自任選的被I、2、3、4或5個-W-X-Y-Z取代。
6.如權利要求I所述的化合物，其中Cy是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻唑基、吡嗪基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基或1，3_苯并噻唑基，各自任選的被1、2、3或4個鹵素、CN、NOd4烷氧基、雜芳基氧基、C2_6炔基、Ch鹵代烷基氧基、NReC (0) Rd、NReC (0) 0Ra、C (0) NReRd、NReRd、NReS (0) 2Rb、C^4 鹵代烷基、C1^ 烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述的各個Cu烷基、芳基或雜芳基任選的被1、2或3個鹵素、CV6 烷基、Ch 鹵代烷基、CN、NO2, 0R\ SRa、C (0) NRcRd, NRcC (0) Rd 或 COORa 取代。
7.如權利要求I所述的化合物，其中Cy是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡嗪基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基或1，3-苯并噻唑基，各自任選的被1、2、3或4個獨立地選自以下的取代基取代 鹵素、CN、NO2, CV4烷氧基、吡啶-2-基氧基、吡啶-3-基氧基、吡啶-4-基氧基、C2_6炔基、CV4 鹵代烷基氧基、NReC (0) Rd、NRcC (0) 0R\C (0) NRcRd^NRcRd、NReS (0) 2Rb、Ch 鹵代烷基、C^6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、異喝唑基、吡唑基、1，2，3，6-四氫-吡啶基、2-氧_(2H)_吡啶基、2-氧-[1，3] I*惡唑烷基、2-氧-吡咯烷基、吡咯烷基、2-氧哌啶基和2-氧-[1，3]嗓嗪烷基；其中所述的各個Cu烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、異嗓卩生基、吡唑基、I，2，3，6-四氫-吡啶基、2-氧_(2H)_吡啶基、2-氧-[1，3],惡唑烷基、2-氧-吡咯烷基、吡咯烷基、2-氧哌啶基或2-氧-[1，3]喝嗪烷基任選的被I、2或3個鹵素、CV6烷基、CV4鹵代烷基、CN、N02、0Ra、SRa、C (0) NRcRd、NRcC (0) Rd 或 COORa 取代。
8.如權利要求I所述的化合物，其中Cy是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基或噻吩基，各自任選的被1、2或3個鹵素、CN、Cy烷氧基、Cy鹵代烷基氧基、C^6烷基或芳基取代，其中所述的Cu烷基或芳基任選的被1、2或3個鹵素、CV6烷基、Cy鹵代烷基、CN、N02、0Ra*SRa 取代。
9.如權利要求I所述的化合物，其中Cy是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基或噻吩基，各自任選的被1、2或3個鹵素、CN、Cy烷氧基、Cy鹵代烷基氧基、C^6烷基或芳基取代，其中所述的Cu烷基或芳基任選的被1、2或3個鹵素或Cu烷基取代。
10.如權利要求I所述的化合物，其中Cy是苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或異喹啉基，各自任選的被1、2、3、4或5個-W-X-Y-Z取代。
11.如權利要求I所述的化合物，其中Cy是苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或異喹啉基，各自任選的被1、2或3個鹵素、CNXh烷基、Cm鹵代烷基、Cm烷氧基、-NReC(O)O-Z、-C(O)O-Z 或 NReC (0) -Z 取代。
12.如權利要求I所述的化合物，其Cy是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，各自任選的被1、2、3、4或5 個-W-X-Y-Z 取代。
13.如權利要求I所述的化合物，其中Cy是哌啶基、吡咯烷基、1，2，3，6-四氫吡啶基、2-氧-[1，3]胃惡嗪烷基或哌嗪基，各自任選的被1、2、3、4或5個-W-X-Y-Z取代。
14.如權利要求I所述的化合物，其中Cy是哌啶基、吡咯烷基、1，2，3，6-四氫吡啶基或哌嗪基，各自任選的被I、2、3、4或5個-W-X-Y-Z取代。
15.如權利要求I所述的化合物，其中Cy是哌啶基、吡咯烷基、1，2，3，6-四氫吡啶基、2-氧-[1，3]-惡嗪烷基或哌嗪基，各自任選的被1、2或3個芳基或雜芳基取代，其中所述的各個芳基或雜芳基任選的被1、2或3個鹵素、CN、C1^4烷基、苯基、吡啶基、CV4烷氧基或CV4齒代燒基取代。
16.如權利要求I所述的化合物，其中Cy是哌啶基、吡咯烷基、1，2，3，6-四氫吡啶基、2-氧-[1，3] ’惡嗪烷基或哌嗪基，各自任選的被1、2或3個苯基、吡啶基或喹啉基取代，其中所述的各個苯基、批唳基、喹啉基任選的被1、2或3個齒素、CN、C1^4烷基、苯基、C1^4烷氧基或Cy鹵代烷基取代。
17.如權利要求I所述的化合物，其中Cy是哌啶基、吡咯烷基、1，2，3，6-四氫吡啶基或哌嗪基，各自任選的被1、2或3個芳基取代，其中所述的芳基任選的被1、2或3個鹵素或CV4鹵代烷基取代。
18.如權利要求I 所述的化合物，其中 L 是(CR12R13)qlS(CR12R13)P (CR12R13)qlSO2 (CR12R13)q2 或(CR12R13)tllSO(CR12R13)tl20
19.如權利要求I所述的化合物，其中L是(CR12R13)qlSO2(CR12R13)t^
20.如權利要求I所述的化合物，其中L是S、SO或S02。
21.如權利要求I所述的化合物，其中L是S02。
22.如權利要求I所述的化合物，其中L是CO。
23.如權利要求I所述的化合物，其中L是(CR12R13)ql。
24.如權利要求I所述的化合物，其中L是(CR12R13)ql并且ql是O。
25.如權利要求I所述的化合物，其中Q是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，各自任選的被1、2、3、4或5個-W’ -V -V -V取代。
26.如權利要求I所述的化合物，其中Q是芳基或雜芳基，各自任選的被1、2、3、4或5個鹵素、CV4 烷基、CN、NRcC (0) Rd 或 NReS (0) 2Rb 取代。
27.如權利要求I所述的化合物，其中Q是苯基、吡啶基或喹啉基，各自任選的被I或2個鹵素、Cp4 烷基、CN、NRcC (0) Rd 或 NReS (0) 2Rb 取代。
28.如權利要求I所述的化合物，其中Q是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，各自任選的被1、2、3、4或5個-W’ -V -V -V取代。
29.如權利要求I所述的化合物，其中Q是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，各自任選的被I或2個-W' -V -V -V 取代。
30.如權利要求I所述的化合物，其中Q是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，各自任選的被1、2、3、4 或 5 個 OH、C1^4 烷氧基、CN、Ch 烷基、_0_ 雜芳基、-(C1^4 烷基)-CN、C00R\ C (0) NRcRd 或NRcC (0) ORa 取代。
31.如權利要求I所述的化合物，其中Q是環(huán)丙基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、四氫-2H-吡喃基或哌啶基，各自任選的被I個0H、(V4烷氧基、CN、Ch烷基、-0-雜芳基、-((V4烷基)-CN、C00R\ C (0) NRcRd 或 NReC (0) ORa 取代。
32.如權利要求I所述的化合物，其中Q是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，各自任選的被1、2、3、4或5個0H、鹵素、CN、CV4烷基、CV4烷氧基、NReCOOd4烷基KNReCOd4烷基)、芳基、雜芳基、-0-芳基、-0-雜芳基或-((V4烷基)-OH取代。
33.如權利要求I所述的化合物，其中Q是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，各自任選的被1、2、3、4或玨個衝^隊^-雜芳基或以。)。^'取代。
34.如權利要求I所述的化合物，其中Q是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，各自被至少兩個-W' -V -V -V取代，其中所述的兩個至少兩個-W' -V -Y' -V連接在同一個原子上，并與它們所連接的原子共同形成3-20元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，各自任選的被1、2或3個-W”-X”-Y”-Z” 取代。
35.如權利要求I所述的化合物，其中Q是苯基、吡啶基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、茚滿基或1，2，3,4-四氫萘，各自任選的被1、2、3、4或5個-W’ -V -V -V 取代。
36.如權利要求I所述的化合物，其中Q是苯基、吡啶基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或金剛烷基，各自任選的被1、2、3、4或5個OH、CN、鹵素、(；_6烷基、-O-雜芳基或C(O) O-Z取代。
37.如權利要求I所述的化合物，其中Q是在4位上被至少一個-W'-V -V -Z'取代的環(huán)己基。
38.如權利要求I所述的化合物，其中Q是在4位上被至少一個OH、CN或-O-X' -Y' -Z'取代的環(huán)己基。
39.如權利要求I所述的化合物，其中Q是-(CR1R2)m-A,并且m是1、2或3。
40.如權利要求I所述的化合物，其中Q是-(CR1R2)m-A,并且m是2。
41.如權利要求30所述的化合物，其中A是芳基或雜芳基，各自任選的被1、2、3、4或5個-W' -V -V -V 取代。
42.如權利要求30所述的化合物，其中A是任選的被1、2、3、4或5個-W' -V -V -V取代的芳基。
43.如權利要求I所述的化合物，其中E是亞甲基、乙烯基或丙烯基。
44.如權利要求I所述的化合物，其中E是乙烯基。
45.如權利要求I所述的化合物，其中E是-C0NR3c;-。
46.如權利要求I所述的化合物，其中E是下式的基團
47.如權利要求I所述的化合物，其中D1、D2、D3和D4各自是CR150
48.如權利要求I所述的化合物,其中Di、D2、D3和D4中的一個或兩個是N。
49.如權利要求I所述的化合物，其中R4、R5>R6> R7> R8> R9、R10和R11各自獨立地是H、0C(0)Ra、0C(0)0Rb’、C(0)0Rb’、0C(0)NRc’ Rd，、NRc，Rd，、NRc，C(0)Ra、NRc，C(O)ORb\S(O)Ra\S(O)NRc，Rd，、S(O)2R'S(O)2NRc, Rd’、0Rb’、SRb’X1,烷基、C1, it代烷基、C2_1(I 烯基、C2_1(l 炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
50.如權利要求I所述的化合物，其中R4、R5>R6> R7> R8> R9、R10和R11各自獨立地是H、C1,烷基或C1,鹵代烷基。
51.如權利要求I所述的化合物，其中R4、R5>R6> R7> R8> R9> R10和R11各自是H。
52.如權利要求I所述的化合物，其中R3a和R3b各自是H。
53.如權利要求I所述的化合物，其中r是I。
54.如權利要求I所述的化合物，其中r是O。
55.如權利要求I所述的化合物，其中ql和q2的和是O、I或2。
56.如權利要求I所述的化合物，其中I和q2的和是O。
57.如權利要求I所述的化合物，其中R12和R13各自是H。
58.如權利要求I所述的化合物，其中R1和R2中至少一個是CV4烷基。
59.如權利要求I所述的化合物，其中m是O。
60.如權利要求I所述的化合物，其中m是I或2。
61.如權利要求I所述的化合物，其中nl是2。
62.如權利要求I所述的化合物，具有式II
63.如權利要求I所述的化合物，具有式IVFf R7 r6
64.權利要求I的化合物，選自 7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-2-(2-甲基苯基)-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-苯基-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 反式-4-{7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-I-氧_2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_2_基}環(huán)己腈；7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-2-環(huán)庚基-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-2-環(huán)己基-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮；7-[(3_氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-2-(4-甲基吡啶-3-基)-2,7-二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮；7- [ (3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-2-[順式-4-(吡啶-2-基氧基)環(huán)己基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 7- [ (3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-2-[順式-4-(吡啶-3-基氧基)環(huán)己基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-2-[順式-4-(吡啶-4-基氧基)環(huán)己基]-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-(I-金剛烷基)-7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 7-[(3_氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-2-(1-甲基-2-苯基乙基)-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R)-7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-2-環(huán)庚基-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮；(5S)-7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-2-環(huán)庚基-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮；順式-4-{7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-I-氧_2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-2-基}環(huán)己腈； 2-環(huán)己基-7- (2-氟苯基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-環(huán)己基-7- (4-氟苯基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮; 2-環(huán)己基-7- (3-氟苯基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-環(huán)己基-7-苯基-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 7-(4-氟苯基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 7-(3-氟苯基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-苯基-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 1-[7-(2_氟苯基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]環(huán)丙烷甲酸甲酯； 2_(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； 6-[2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]煙堿甲腈； 2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； 2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-(6-甲基吡啶-2-基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸+酮; 2_(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 7-(5-氟吡啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7-二氮雜螺[4.5]癸-I-酮； 2_(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5S)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； 7-(6-氟吡啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-(3-甲基吡啶-2-基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； 2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7- (4-甲氧基吡啶-2-基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2_(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-吡啶-2-基-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R)-2-環(huán)己基-7-苯基-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5S) -2-環(huán)己基-7-苯基-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮；7-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 4-[2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]芐腈；2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-[4-(三氟甲基)苯基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮；3-氟-4-[2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4.5]癸_7_基]芐腈； 4-(2-環(huán)己基-I-氧-2，7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)芐腈； 4-(2-環(huán)己基-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基)_3_氟芐腈； 2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-(哌啶-I-基羰基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-(吡咯烷-I-基羰基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮；2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7- [ (4-苯基-3，6- 二氫吡啶-I (2H)-基)羰基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-[(4_苯基哌啶-I-基)羰基]_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2_(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-[(4_苯基哌嗪-I-基)羰基]_2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 7- {[4’ - (2-氟苯基)哌嗪-I-基]羰基} -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7- ({4- [2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-I-基}羰基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-環(huán)己基-7-異煙酰基-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 7-苯甲?；?2-環(huán)己基-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-環(huán)己基-7-(吡啶-3-基羰基)_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2_(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-異煙?；?2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 7-苯甲?；?2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-(吡啶-3-基羰基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮；{4-[2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸異丙酯； {4-[2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸丙-2-炔-I-基酯； {4-[2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸甲酯； N- {4- [2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯基}乙酰胺； N- {4- [2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯基}環(huán)丙基氨甲酰； {3-氟-4-[2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸異丙酯； {3-氟-4- [2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸丙-2-炔-I-基酯；{3-氟-4-[2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸甲酯； N-{3-氟-4-[2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯基}環(huán)丙基氨甲酰； 7- (4-氯嘧啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-環(huán)己基-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-環(huán)己基-7-吡啶-2-基-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 7-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-環(huán)己基-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-環(huán)己基-7-(哌啶-I-基羰基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-環(huán)己基-7-(吡咯烷-I-基羰基)-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2_環(huán)己基-7_[ (4-苯基-3，6- 二氧卩比卩定-I (2H)_基)擬基]~2, 7- 二氣雜螺[4. 5]癸_1_酮； 2-環(huán)己基-7-[(4-苯基哌啶-I-基)羰基]_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-環(huán)己基-7-[(4-苯基哌嗪-I-基)羰基]_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-環(huán)己基-7-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-I-基]羰基} _2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮；2-環(huán)己基-7-( {4-[2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-l-基}羰基)_2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； 2-[2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]煙堿甲腈； 7-(5-氯吡啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 7- (3，5- 二氯吡啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮；2_(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； 2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I- [6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 6-[2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]煙酸甲酯； 2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-異喹啉-I-基-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-喹啉-2-基-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； N-{3-氟-4-[2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯基}乙酰胺； (5R) -2- (2-氯苯基)-I- (3, 5- 二氯卩比卩定-2-基)-2, 7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-(2-氯苯基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-(2-氯苯基)-7- (3-氯吡嗪-2-基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-(2-氯苯基)-I- (3-氯卩比卩定-2-基)-2, 7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-[ (5R) -2-(2-氯苯基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]煙堿甲腈； (5R)-2-(2-氯苯基)-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 6-[ (5R) -2-(2-氯苯基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]煙堿甲腈；{6- [ (5R) -2- (2-氯苯基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]卩比唳-3-基}氨基甲酸甲酉旨； {6- [ (5R) -2- (2-氯苯基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]卩比唳-3-基}氨基甲酸乙酯； {6- [ (5R) -2- (2-氯苯基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]卩比唳-3-基}氨基甲酸丙酯； 6-[2-(2-氯苯基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]-N-甲基煙酰胺； 6-[2- (2-氯苯基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-N-乙基煙酰胺； (5R) -2-(四氫-2H-·吡喃-4-基)-7- [5-(三氟甲基)吡啶_2_基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； {6- [ (5R)-I-氧-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸 _7_ 基]吡啶_3-基}氨基甲酸甲酯； {6- [ (5R)-I-氧-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸 _7_ 基]吡啶_3-基}氨基甲酸乙酯； {6- [ (5R)-I-氧-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸 _7_ 基]吡啶_3-基}氨基甲酸丙酯； {6- [ (5R)-I-氧-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸 _7_ 基]吡啶-3-基}氨基甲酸異丙酯； {6- [ (5R)-I-氧-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸 _7_ 基]吡啶_3-基}氨基甲酸異丁酯； (5R) -7- (3-氯吡嗪-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 3-[ (5R)-I-氧-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]吡嗪_2_月青； (5R) -rJ- (3-氯卩比卩定-2-基)-2-(四氫-2H-卩比喃-4-基)-2, 7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮；2-[(5R)-I-氧-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]煙堿甲月青; (5R) -2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7- [3-(三氟甲基)吡啶_2_基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -I- (3, 5- 二氯卩比卩定-2-基)-2-(四氫-2H-卩比喃-4-基)-2，7- 二氮雜螺[4.5]癸-I-酮； (5R) -7- (5-氯吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4·-基)_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； {5-氯-6-[(5R)-I-氧-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)_2，7-二氮雜螺[4. 5]癸 _7_ 基]吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯； {5-氯-6-[(5R)-I-氧-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)_2，7-二氮雜螺[4. 5]癸 _7_ 基]吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯； {5-氯-6- [ (5R)-I-氧-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸 _7_ 基]吡啶-3-基}氨基甲酸丙酯； {5-氯-6-[(5R)-I-氧-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸 _7_ 基]吡啶-3-基}氨基甲酸異丙酯；{5-氯-6-[(5R)-I-氧-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)_2，7-二氮雜螺[4. 5]癸 _7_ 基]吡啶-3-基}氨基甲酸異丁酯；3-氯-4-[(5R)-I-氧-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)_2，7-二氮雜螺[4. 5]癸 _7_ 基]芐腈；6-[(5R)-I-氧-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]煙堿甲月青; (5R)-7-(3, 5- 二氟卩比卩定-2-基)-2-(四氫-2H-卩比喃-4-基)-2, 7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮；(5R)-7-異喹啉-I-基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮；(5R)-7-喹啉-2-基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮；{5-甲基-6- [ (5R)-I-氧-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸 _7_ 基]吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯； {5-甲基-6- [ (5R)-I-氧-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸 _7_ 基]吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯； {5-甲基-6- [ (5R)-I-氧-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸 _7_ 基]吡啶-3-基}氨基甲酸丙酯； {3-氟-4-[(5R)-I-氧-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)_2，7-二氮雜螺[4. 5]癸 _7_ 基]苯基}氨基甲酸甲酯； {3-氟-4-[(5R)-I-氧-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)_2，7-二氮雜螺[4. 5]癸 _7_ 基]苯基}氨基甲酸乙酯； {3-氟-4-[(5R)-I-氧-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)_2，7-二氮雜螺[4. 5]癸 _7_ 基]苯基}氨基甲酸丙酯； {3-氟-4- [ (5R)-I-氧-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸 _7_ 基]苯基}氨基甲酸異丙酯； {3-氟-4-[(5R)-I-氧-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)_2，7-二氮雜螺[4. 5]癸 _7_ 基]苯基}氨基甲酸異丁酯； {4-[(5R)-I-氧-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸甲酯； {4-[(5R)-I-氧-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸乙酯； {4-[(5R)-I-氧-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸丙酯； {4-[(5幻-1-氧-2-(四氫-211-吡喃-4-基)-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸異丙酯； {4-[(5幻-1-氧-2-(四氫-211-吡喃-4-基)-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸異丁酯； 甲基{4-[(5R)-I-氧-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]苯基}氨基甲酸甲酯；3-氟-4-[(5R)-I-氧-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)_2，7-二氮雜螺[4. 5]癸 _7_ 基]芐腈； 2-(1-甲基哌啶-4-基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮雜螺[4.5]癸_1_酮； 4- {I-氧-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_2_基}哌啶-I-甲酸甲酯； N，N- 二甲基-4-{l-氧-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-2-基}哌啶-I-羧酰胺； 7- (3-氯吡嗪-2-基)-2-喹啉-5-基-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 7- (3-氯吡啶-2-基)-2-喹啉-5-基-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 7- (3，5- 二氯吡啶-2-基)-2-喹啉-5-基-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-(2-甲基苯基)-7-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2，7-二氮雜螺[4.5]癸+酮; 7-(4-氯嘧啶-2-基)-2-(2-甲基苯基)-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； 7-(6-氯-7H-嘌呤-2-基)-2-(2-甲基苯基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 3-[2-(2-甲基苯基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4.5]癸_7_基]吡嗪_2_腈； 7-(6-氯吡嗪-2-基)-2-(2-甲基苯基)-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 7-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(2-甲基苯基)-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-(2-甲基苯基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-喹啉-5-基-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-異喹啉-5-基-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-(4-溴-2-甲基苯基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮雜螺[4.5]癸_1_酮； 3-甲基-4-{I-氧-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基}芐腈； N- (3-甲基-4- {I-氧-7- [5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-2-基}苯基)乙酰胺； N- (3-甲基-4- {I-氧-7- [5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-2-基}苯基)甲磺酰胺； 2-(3-甲基吡啶-4-基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮雜螺[4.5]癸_1_酮； (5R)-2-(4-甲基吡啶-3-基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶_2_基]-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； 7-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； [4- [ (5R) -2-環(huán)己基-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸甲酯； [4- [ (5R) -2-環(huán)己基-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸乙酯； [4- [ (5R) -2-環(huán)己基-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸丙-2-炔-I-基酯； N-[4-[(5R)-2-環(huán)己基-I-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺； N-[4-[(5R)-2-環(huán)己基-I-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-3-(三氟甲基)苯基]甲磺酰胺； 甲基[4-[(5R) -2-環(huán)己基-I-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸甲酯； {5-氯-6- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]吡啶-3-基}氨基甲酸丙-2-炔-I-基酯； {5-氯-6- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯； {5-氯-6- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯； N- {5-氯-6- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)_1_氧_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]吡啶-3-基}乙酰胺； N- {5-氯-6- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)_1_氧_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]吡啶-3-基}甲磺酰胺； 4-{I-氧-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_2_基}環(huán)己腈； 4-{1_氧_7-[4-(三氟甲基)苯基]_2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-2-基}環(huán)己腈； 4-{7-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-I-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-2-基}環(huán)己腈； 4- [7- (3, 5- 二氯卩比卩定-2-基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-2-基]環(huán)己臆； 4-[7-(6-氟卩比卩定-2-基)-1_氧_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-2-基]環(huán)己腈； (5R) -7- (2-氟-4-甲基苯基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-(4-甲氧基苯基)-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸+酮;{4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]苯基}乙腈； (5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-[3-(三氟甲基)苯基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -7- (4-氯-2-甲基苯基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -7- (3-氯-2-甲基苯基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -7- (2-氯-4-甲基苯基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； 2-氟-6- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]芐月青; (5R) -7- (2，5- 二氯苯基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮；(5R) -7- (2，3- 二氯苯基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮；(5R) -7- (3，5- 二氟苯基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮；(5R) -7- (4-氯-2-甲基苯基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -7- (3-氯-2-甲基苯基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -7- (2，6- 二氯苯基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 3-[(5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]芐腈； (5R) -7- (2-氟苯基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮；(5R) -7- (2-氯苯基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮；(5R)-7-(4-氯-2-氟苯基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -7- (2，4- 二氟苯基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮；(5R) -I- (3-氯-2-氟苯基)-2-(反式-4-輕基環(huán)己基)-2, 7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (反式-4-{l-氧_7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_2_基}環(huán)己基)乙腈； (反式-4-{l-氧-7-[4-(三氟甲基)苯基]-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-2-基}環(huán)己基)乙腈； (反式_4_ {7- [3-氯-5- (二氟甲基)批卩定~2~基]-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-2-基}環(huán)己基)乙腈； {反式-4-[7_(3，5- 二氯卩比卩定-2-基)-1-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-2-基]環(huán)己基}乙臆； {反式-4-[7-(6-氟卩比卩定-2-基)-I-氧_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-2-基]環(huán)己基}乙月青; (5R) -2-(反式-4-輕基環(huán)己基)-rJ- (3, 5, 6- 二氟卩比卩定~2~基)-2, 7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -7- (4，6- 二甲氧基嘧啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -7- [4-氟-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -7- (2，5- 二氟苯基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮；(5R)-7-[2-( 二氟甲氧基)苯基]-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R)-7-(4-氟嘧啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -7- [4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮；(5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-喹唑啉-4-基-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7- (6-甲氧基吡啶-3-基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I- [6-(甲氨基)-9H-嘌呤-2-基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (反式-4-{l-氧_7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_2_基}環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯； 7-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-I-基]羰基}-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2_(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-({4-[2-(三氟甲基)唑啉-4-基]哌嗪-l-基}羰基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2_(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-({4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-l-基}羰基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7- {[4- (2-甲基苯基)哌嗪-I-基]羰基} _2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 7- {[4- (3，4- 二氯苯基)哌嗪-I-基]羰基} -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7- ({4- [3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-I-基}羰基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 7-[(4-聯(lián)苯-4-基哌嗪-I-基)羰基]-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2_(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-l-基}羰基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7- {[4- (2-甲氧基苯基)哌嗪-I-基]羰基} _2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-[(4_吡啶-2-基哌嗪-I-基)羰基]_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 7- {[4- (4-氯苯基)哌嗪-I-基]羰基} -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 7- {[4- (2-乙氧基苯基)哌嗪-I-基]羰基} -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7- {[4- (3-甲氧基苯基)哌嗪-I-基]羰基} _2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7- {[4- (3-甲基苯基)哌嗪-I-基]羰基} _2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 7- {[4- (3-氯苯基)哌嗪-I-基]羰基} -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮；2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7- {[4- (4-甲氧基苯基)哌嗪-I-基]羰基} _2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 4-(4-{[2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]羰基}哌嗪_1_基)節(jié)臆; 7- {[4- (3，5- 二氯吡啶-4-基)哌嗪-I-基]羰基} -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮；(5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-(1, 3-噻唑-2-基)_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7- ({4- [4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-I-基}羰基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 7- (3，5- 二氯吡啶-2-基)-2- (4-羥基-I-金剛烷基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮；{3-氟-4- [2- (4-羥基-I-金剛烷基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸丙酯； 2-(4-羥基-I-金剛烷基)-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； {3-氟-4- [2- (4-羥基-I-金剛烷基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸乙酯； 7- (3，5- 二氟吡啶-2-基)-2- (4-羥基-I-金剛烷基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； 3-氟-4-[2- (4-羥基-I-金剛烷基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]芐腈； 2-[2-(4-羥基-I-金剛烷基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4.5]癸_7_基]煙堿甲腈； 4-[2- (4-羥基-I-金剛烷基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]芐腈； N-{3-氟-4-[2-(4-羥基-I-金剛烷基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯基}環(huán)丙基氨甲酰； 2-(4-羥基-I-金剛烷基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮；7-(5-乙基嘧啶-2-基)-2- (4-羥基-I-金剛烷基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮；7-(3-氟吡啶-2-基)-2- (4-羥基-I-金剛烷基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； N-{3-氟-4-[2-(4-羥基-I-金剛烷基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯基}乙酰胺； N-{3-氟-4-[2-(4-羥基-I-金剛烷基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯基}丙酰胺； N-{3-氟-4-[2-(4-羥基-I-金剛烷基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯基}甲磺酰胺； (5R) -7- (2，3- 二氟苯基)-2- (4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -7- (3-氟苯基)-2- (4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -7- (2-氯-3-氟苯基)-2- (4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -7- (4-氟苯基)-2- (4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮; (5R) -7-[3-氯-5-(2-氧-1，3-噹嗪烷-3-基)吡啶-2-基]-2_(4_羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -7-(3,4/ -聯(lián)吡啶-6-基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸_1_酮； (5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-(6'-甲氧基-3，3'-聯(lián)吡啶_6_基)-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 4-{6-[(51 )-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]吡啶-3-基} -N, N- 二甲基苯甲酰胺； 4-{6-[(51 )-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]吡啶-3-基}苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4- {6- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]吡啶-3-基}苯甲酰胺； N- (4- {6-[ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)_1_氧_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]吡唳_3_基}苯基)乙酰胺； (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7- [5- (4-甲氧基苯基)吡啶_2_基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -7- [5- (4-氟苯基)吡啶-2-基]-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -7-(3, 3 ' _聯(lián)卩比卩定-6-基)_2_(反式_4_輕基環(huán)己基)_2，7_ 二氣雜螺[4.5]癸_1_酮； (5R) -I- (6' _氟-3，3' _聯(lián)卩比卩定-6-基)-2-(反式-4-輕基環(huán)己基)-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7- (5-嘧啶-5-基吡啶-2-基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 3-{6-[(5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4.5]癸_7_基]吡啶-3-基}苯甲酰胺； N-3- {6- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)_1_氧_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]吡唳_3_基}苯基)乙酰胺； (5R) -7-[5-(3, 5- 二甲基異嘮唑-4-基)吡啶-2-基]_2_ (反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮; (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-[5-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-2-基]_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 4-{2-[(51 )-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4.5]癸_7_基]嘧啶-5-基} -N, N- 二甲基苯甲酰胺； (5R) -2-(反式-4-甲氧基環(huán)己基)-7- [3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； N-環(huán)丙基-4- {2- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]嘧啶-5-基}苯甲酰胺； (5R) -7- (5-氯-3，3 ' _聯(lián)卩比卩定-6-基)~2~ (反式-4-輕基環(huán)己基)-2, 7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -7- (5-溴嘧啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮；(5R) -7-[3-氯-5- (I-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-2-基]_2_ (反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 4-{2-[(51 )-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4.5]癸_7_基]嘧啶_5-基}苯甲酰胺； (5R) -7- (3, 5- 二氟卩比卩定-2-基)-2-(反式~4~甲氧基環(huán)己基)-2, 7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -7- (5-氯-3，4 '-聯(lián)吡啶-6-基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -7- (5-乙基嘧啶-2-基)-2-(反式-4-甲氧基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 5-氯-6-[(5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]-3' ’6, -二氫_3，4'-聯(lián)吡啶-I' (2' H)-甲酸叔丁酯； (5R)-7-(5-氟嘧啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I- [4- (2-氧-1，3-續(xù)唑烷_3_基)苯基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R)-7-[2-氟-4-(2-氧-1，3- *惡唑烷_3_基)苯基]_2_(反式_4_羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -7- [2-氟-4- (2-氧吡咯烷-I-基)苯基]-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -7-[3-氯-5-(2-氧吡咯烷-I-基)吡啶-2-基]_2_ (反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I- [4- (2-氧吡咯烷-I-基)苯基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -7- [3-氯-5- (2-氧-1，3-嘌唑烷-3-基)吡啶-2-基]_2_ (反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -7-(2-氟-4-吡咯烷-I-基苯基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -7- (3-氯-5-吡咯烷-I-基吡啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-(5-吡咯烷-I-基吡啶-2-基)_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -7- [2-氟-4- (2-氧-哌啶-I-基)-苯基]-2-(反式-4-羥基-環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R)-7-[2-氟-4-(2-氧-1，3- 嗪烷-3-基)苯基]_2_(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-[4-(2-氧哌啶-I-基)苯基]_2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R)-7-(1, 3-苯并噻唑-2-基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； 2- [ (5R) -2-(反式-4-甲氧基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]煙堿甲月青; (5R) -2-(反式-4-甲氧基環(huán)己基)-I- [5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -7- (5-氟嘧啶-2-基)-2-(反式-4-甲氧基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R)-7-{3-氯-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -7-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)_2_ (反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -7- (4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； N- {3-氟-4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)_1_氧_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]苯基]-環(huán)丙基氨甲酰； N- {3-氟-4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)_1_氧_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]苯基}環(huán)丁烷羧酰胺； N- {3-氟-4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)_1_氧_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]苯基}環(huán)戊烷羧酰胺；N- {3-氟-4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)_1_氧_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]苯基}環(huán)己烷羧酰胺； {3-氟-4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]苯基}氨基甲酸乙酯； {3-氟-4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]苯基}氨基甲酸丙酯； {3-氟-4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]苯基}氨基甲酸異丁酯； N- {3-氟-4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)_1_氧_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]苯基}丙酰胺； N- {3-氟-4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)_1_氧_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]苯基}-2_甲基丙酰胺； N- {3-氟-4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)_1_氧_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]苯基}甲磺酰胺； N- {3-氟-4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)_1_氧_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]苯基}乙磺酰胺； (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I- [3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； [4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸乙酯；[4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸甲酯； [4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸丙酯； [4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸異丁酯； [4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸異丙酯；、 N- [4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-3-(三氟甲基)苯基]環(huán)丙基氨甲酰； N- [4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-3-(三氟甲基)苯基]環(huán)丁烷羧酰胺； N- [4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-3-(三氟甲基)苯基]環(huán)戊烷羧酰胺； N- [4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-3-(三氟甲基)苯基]甲磺酰胺； N- [4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺； N- [4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺； N- [4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰胺； (5R) -7- [2-氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； {6-[(5幻-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4.5]癸_7_基]吡啶_3-基}氨基甲酸甲酯； {6-[(5幻-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4.5]癸_7_基]吡啶_3-基}氨基甲酸乙酯； {6-[(5幻-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4.5]癸_7_基]吡啶-3-基}氨基甲酸丙酯； {6-[(5幻-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4.5]癸_7_基]吡啶_3-基}氨基甲酸異丁酯； {6-[(5幻-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4.5]癸_7_基]吡啶-3-基}氨基甲酸異丙酯； N-{6-[(5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]吡啶-3-基}環(huán)丙基氨甲酰； ^{6-[(5幻-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]吡啶-3-基}環(huán)丁烷羧酰胺； ^{6-[(5幻-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]吡唳-3-基}環(huán)戍燒羧酰胺； ^{6-[(5幻-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]吡啶-3-基}乙酰胺； ^{6-[(5幻-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]吡唳_3_基}丙酰胺； ^{6-[(5幻-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]吡啶-3-基}-2_甲基丙酰胺； ^{6-[(5幻-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]吡啶_3-基}環(huán)己烷羧酰胺； {6- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-5-甲基 吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯； {6- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-5-甲基吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯； {6- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-5-甲基吡啶-3-基}氨基甲酸丙酯； {3-氰基-4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]苯基}氨基甲酸甲酯； {3-氰基-4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]苯基}氨基甲酸乙酯； {3-氰基-4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]苯基}氨基甲酸丙酯； {3-氰基-4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]苯基}氨基甲酸異丁酯； {3-氰基-4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]苯基}氨基甲酸異丙酯； N-{3-氰基-4-[(5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)_1_氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯基}環(huán)丙基氨甲酰； N-{3-氰基-4-[(5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)_1_氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯基}環(huán)丁烷羧酰胺； N-{3-氰基-4-[(5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)_1_氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯基}環(huán)戊烷羧酰胺； N-{3-氰基-4-[(5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)_1_氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯基}乙酰胺； N-{3-氰基-4-[(5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)_1_氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯基}丙酰胺； N-{3-氰基-4-[(5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)_1_氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯基} -2-甲基丙酰胺； N-{3-氰基-4-[(5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)_1_氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯基}環(huán)己烷羧酰胺；{4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-3-甲基苯基}氨基甲酸甲酯； {4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-3-甲基苯基}氨基甲酸乙酯； {4-[(5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-3-甲基苯基}氨基甲酸丙酯； {4-[(5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-3-甲基苯基}氨基甲酸異丁酯； {4-[(5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-3-甲基苯基}氨基甲酸異丙酯； N- {4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-3-甲基苯基}環(huán)丙基氨甲酰； N- {4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-3-甲基苯基}環(huán)丁烷羧酰胺； N- {4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-3-甲基苯基}環(huán)戊烷羧酰胺； N- {4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-3-甲基苯基}環(huán)己烷羧酰胺； N- {4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-3-甲基苯基}乙酰胺； N- {4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-3-甲基苯基}丙酰胺； N- {4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-3-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺； (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I- [4-(三氟甲基)唑啉-2-基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -I- (3-氯卩比卩定-2-基)-2-(反式-4-輕基環(huán)己基)-2, 7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -7- [3-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I- (3，5，6-三氟-4-甲基吡啶_2_基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮；2，3，5-三氟-6- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]異煙堿甲腈； (5R) -I- (3, 5- 二氟卩比卩定-2-基)-2-(反式-4-輕基環(huán)己基)-2, 7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮；(5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I- [4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -I- (3-氟卩比卩定-2-基)-2-(反式-4-輕基環(huán)己基)-2, 7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -7- (5-氯-3-氟卩比卩定-2-基)-2-(反式-4-輕基環(huán)己基)-2, 7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R)-7-(3-乙炔基吡啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮；7-(2-氟-4-硝基苯基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-[(5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-6-甲基煙堿甲腈； (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-喹啉-2-基-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I- [6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -I- (3-氟卩比卩定-2-基)-2-(反式-4-輕基環(huán)己基)-2, 7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮；7-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7- (3-甲基唑啉-2-基)_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； N- {4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯基}甲磺酰胺； (5R) -7- [2-氟-4-(吡啶-4-基氧基)苯基]-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-[5-(羥基甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； 6-[(5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-N-甲基煙酰胺； (5R)-7-(3-氟吡啶-4-基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R)-7-(2-氯吡啶-4-基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； N- {3-氟-4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)_1_氧_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺； ^{6-[(5幻-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]吡啶-3-基}-2_甲基丙酰胺；7-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7-二氮雜螺[4.5]癸-I-酮；6-[2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-N, N- 二甲基煙酰胺； {2- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-6-甲氧基吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯； {2- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-6-甲氧基吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯；N- {2- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-6-甲氧基卩比唳-3-基}乙酰胺； 5-[(5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺； (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7- (3-甲氧基吡啶-2-基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； 2-[8-(反式-4-輕基環(huán)己基)-I-氧-2，8- 二氮雜螺[5. 5]十一燒~2~基]煙喊甲臆； 2-(反式-4-輕基環(huán)己基)-8-[3-(二氟甲基)卩比唳~2~基]-2, 8- 二氮雜螺[5. 5]十一烷-I-酮；3-環(huán)己基-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]_1，3，7-三氮雜螺[4.5]癸烷_2，4-二酮； 6-(3-環(huán)己基-2，4-二氧代-1，3，7-三氮雜螺[4.5]癸-7-基)煙堿甲腈； 4-(3-環(huán)己基-2，4- 二氧代-1，3, 7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基)-3-氟節(jié)臆； 3-環(huán)己基-7-(5-乙基嘧啶-2-基)-1，3，7-三氮雜螺[4. 5]癸烷-2，4- 二酮； 3-環(huán)己基-7-(3-氟卩比卩定-2-基)_1，3, 7- 二氮雜螺[4. 5]癸燒_2，4- 二酮；3-環(huán)己基-7-(3, 5- 二氟卩比唳-2-基)_1，3, 7- 二氮雜螺[4. 5]癸燒_2，4- 二酮；3-環(huán)己基-7- (3, 5- 二氯卩比卩定-2-基)-I, 3, 7- 二氮雜螺[4. 5]癸燒-2, 4- 二酮； 2-(3-甲基卩比卩定-2-基)-7- [5- (二氟甲基)卩比唳-2-基]-2, 7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； N，N- 二甲基-5- [ (5R)-I-氧-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]吡啶-2-羧酰胺；3-氟-4-[(5R)-I-氧-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)_2，7-二氮雜螺[4.5]癸 _7_ 基]芐腈； (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7- (6-甲氧基-2-甲基吡啶_3_基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R)-2-(4-羥基環(huán)己基)-7-￠-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -7- (2，6- 二氟苯基)-2- (4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮；7-(5-氯吡啶-2-基)-2- (4-羥基-I-金剛烷基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮；7-(3-氟吡啶-4-基)-2- (4-羥基-I-金剛烷基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； N-{3-氟-4-[2-(4-羥基-I-金剛烷基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯基}丙酰胺； {3-氟-4- [2- (4-羥基-I-金剛烷基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸甲酯； {3-氟-4- [2- (4-羥基-I-金剛烷基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯基}氨基甲酸丙酯； N-{3-氟-4-[2-(4-羥基-I-金剛烷基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯基}乙磺酰胺；2-[(5R)-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]煙堿甲腈；(5R)-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -7- (3-氟吡啶-2-基)-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -I- (3, 5- 二氯卩比卩定-2-基)-2-(順式-4-輕基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4.5]癸_1_酮； (5R) -7- (5-氯-3-氟卩比卩定-2-基)-2-(順式-4-輕基環(huán)己基)-2, 7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -7- (3-氯吡啶-2-基)-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； {4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-2-甲基苯基}氨基甲酸甲酯； {4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯； {4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-2-甲基苯基}氨基甲酸丙-2-炔-I-基酯； {6- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-4-甲基吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯； {6-[(5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]-4-甲基吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯； {6-[(5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]-4-甲基吡啶-3-基}氨基甲酸丙-2-炔-I-基酯； {6-[(5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-5-甲氧基吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯； {6- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-5-甲氧基吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯； {6- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-5-甲氧基吡啶-3-基}氨基甲酸丙-2-炔-I-基酯； {5-氟-2- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]嘧啶_4-基}氨基甲酸甲酯； {3-氟-4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]苯基}甲基氨基甲酸異丙酯； (5R) -7- (3-溴-5-甲基吡啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮；2-[(5R)-2-環(huán)己基-I-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]煙堿甲腈； 2-[(5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1_氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]iso煙堿甲腈； (5R) -7- (3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮；6-[(5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]-2-甲基煙堿甲腈； 2-[ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-4，6- 二甲基煙堿甲腈； (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-[2-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R)-2-環(huán)己基-7-[2-氟-4-(2-氧-1，3_ 惡唑烷-3-基)苯基]_2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -2-環(huán)己基-7- [2-氟-4- (2-氧卩比咯燒-I-基)苯基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮；(5R) -7-(3-氟吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R)-7-[2-氟-4-(2-氧-1，3-噠唑烷-3-基)苯基]_2_(四氫-2H-吡喃-4-基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I- M ; (5R)-7-[2-氟-4-(2-氧-1，3-嚅嗪烷-3-基)苯基]_2_(四氫-2H-吡喃-4-基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -7-[2-氟-4- (2-氧哌啶-I-基)苯基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -7-[2-氟-4- (2-氧吡咯烷-I-基)苯基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 3-氟-N-甲基-4-[ (5R)-I-氧-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯甲酰胺； 3-氟-N，N- 二甲基-4- [ (5R)-I-氧-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯甲酰胺； 2-[(5R)-I-氧-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2，7-二氮雜螺[4.5]癸_7_基]芐腈； (5R) -7- (3，5- 二氯吡啶-2-基)-2- (3-甲基吡啶-2-基)_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； 3-溴-4-[(5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]芐月青; (5R) -7- (2，5- 二氟苯基)-2- (4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R)-7-(2-溴-3-氟苯基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R)-7-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(4-羥基環(huán)己基)-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -7- (2，3- 二氯苯基)-2- (4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -7- (2，6- 二氯苯基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 4-溴-2-[(5R)-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]芐腈； 2-[(5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]芐腈； (5R) -7- (2-氟苯基)-2- (4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 2-[(5R)-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]異煙堿甲月青; (5R) -7- (3-溴-5-氟吡啶-2-基)-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -7- (3-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； 6-[(5R)-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-2-甲基煙堿甲腈； (5R) -7- (5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； 4-氯-2- [ (5R) -2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]芐腈； 2-氟-4- [ (5R) -2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]芐腈；4-溴-2-[(5R)-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]芐月青; 7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7-二氮雜螺[4.5]癸_1_酮； (5R) -7- [2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -7- [3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -7- (4-氯-2-甲基苯基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -7- (3-氯-2-甲基苯基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-喹啉-8-基-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； {3- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]苯基}乙腈； (5R) -7- (4-氟-2-甲基苯基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7- [4- (2-氧吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)苯基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-[4- (2-氧-1，3-咬卩生烷-3-基)_2_ (三氟甲基)苯基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I- [4- (2-氧-1，3- f嗪烷-3-基)_2_ (三氟甲基)苯基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -7- [3-氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]-2- (4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -7- [3-氟-4-(吡啶-4-基氧基)苯基]-2- (4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -7- [3-氟-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-2- (4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮；(5R) -7- [2-氟-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-2- (4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； {3-氯-4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]苯基}氨基甲酸甲酯； {3-氯-4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]苯基}氨基甲酸乙酯； {3-氯-4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]苯基}氨基甲酸丙-2-炔-I-基酯； {3-氯-4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]苯基}氨基甲酸丙酯； N- {3-氯-4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)_1_氧_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]苯基}環(huán)戊烷羧酰胺； N- {3-氯-4- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)_1_氧_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]苯基}環(huán)己烷羧酰胺； (5R) -7- (5-氟嘧啶-2-基)-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -7- (5-溴嘧啶-2-基)-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -7- (5-乙基嘧啶-2-基)-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； 4-{2-[(51 )-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4.5]癸_7_基]嘧啶_5-基}苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4- {2- [ (5R) -2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]嘧啶-5-基}苯甲酰胺； (5R) -2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-7- [5- (4-甲氧基苯基)嘧啶_2_基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-7- (5-吡啶-3-基嘧啶-2-基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； 5-{2-[(51 )-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4.5]癸_7_基]嘧啶-5-基} -N, N- 二甲基吡啶-2-羧酰胺； (5R) -2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-7- (5-吡啶-4-基嘧啶-2-基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； 4-{5-氯-6- [ (5R) -2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]吡啶-3-基} -N-環(huán)丙基苯甲酰胺； 5/ -氯-N-乙基-6' _[(5R)-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]-3，3'-聯(lián)吡啶-6-羧酰胺；2-[(5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]異煙堿甲月青; {4-[(5R)-2-(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)-1-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]-3-甲基苯基}氨基甲酸甲酯； {6- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-5-甲氧基吡啶-3-基}氨基甲酸丙-2-炔-I-基酯； (5R) -7- (5-氟嘧啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -7- (5-乙基嘧啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮；(5R) -2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R)-7-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)_2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R)-7-(2-氟苯基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)_2，7-二氮雜螺[4.5]癸-I-酮；(5R) -2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-7- [5- (1H-吡唑-I-基)嘧啶-2-基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-7-[5-(3-甲基-IH-吡唑-I-基)嘧啶-2-基]_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R)-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-7-{5-[3-(三氟甲基)_1H_吡唑-I-基]嘧啶-2-基} _2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-I-嘧啶-2-基-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮；(5R) -2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-7- [5- (2-氧吡啶-I (2H)-基)嘧啶-2-基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -I- (2, 5- 二氟卩比卩定-3-基)-2-(順式-4-輕基環(huán)己基)-2, 7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -I- (3, 5- 二氟卩比卩定-2-基)-2-(順式-4-輕基環(huán)己基)-2, 7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -7- [3-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -7- [3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R)-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-7-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -7-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)_2，7- 二氮雜螺[4. 5 ]癸_1_酮； (5R) -7-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -7- (5-溴-3-氯吡啶-2-基)-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -7- (5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； {6- [ (5R) -2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-5-甲基吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯； {6- [ (5R) -2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-5-甲基吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯； {6-[(5R)-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-5-甲基吡啶-3-基}氨基甲酸丙酯；{6-[(5R)-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-5-甲基吡啶-3-基}氨基甲酸丙-2-炔-I-基酯； {6-[(5R)-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-5-甲氧基吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯； {6- [ (5R) -2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-5-甲氧基吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯； {6- [ (5R) -2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-5-甲氧基吡啶-3-基}氨基甲酸丙酯； {6-[(5R)-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-5-甲氧 基吡啶-3-基}氨基甲酸丙-2-炔-I-基酯； (5R)-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-7-[3_甲氧基-5-(2-氧吡咯烷-I-基)吡啶-2-基]_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R)-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-7-[3-甲氧基-5-(2-氧-1，3_i*惡唑烷-3-基)吡啶-2-基]_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-7-[3-甲氧基-5- (2-氧-1，3-嗔嗪烷_3_基)吡啶-2-基]_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -7- (3-氯-5-苯基吡啶-2-基)-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -7- [3-氯-5- (4-甲氧基苯基)吡啶-2-基]_2_ (順式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 4-{5-氯-6- [ (5R) -2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]吡啶-3-基}苯甲酰胺； (5R) -7- (5-氯-3，4 '-聯(lián)吡啶-6-基)_2_ (順式-4-羥基環(huán)己基)_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； 5'-氯-6' _[(5R)-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]-N, N- 二甲基-3，3'-聯(lián)吡啶-6-羧酰胺； 5/ -氯-N，N-二乙基-6' _[(5R)-2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]-3，3'-聯(lián)吡啶-6-羧酰胺； 4-{5-氯-6- [ (5R) -2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]吡啶-3-基} -N，N- 二甲基苯甲酰胺；{5-氯-6- [ (5R) -2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]吡啶-3-基}氨基甲酸甲酯； {5-氯-6- [ (5R) -2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯； {5-氯-6- [ (5R) -2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]吡啶-3-基}氨基甲酸丙酯； {5-氯-6- [ (5R) -2-(順式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]吡啶-3-基}氨基甲酸丙-2-炔-I-基酯； (5R) -7- [3-氯-5- (2-氧-1，3-喝唑燒-3-基)吡啶-2-基]_2_ (順式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -7- [3-氯-5- (2-氧-1，3-嚅嗪烷-3-基)吡啶-2-基]_2_ (順式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -7-[3-氯-5-(2-氧吡咯烷-I-基)吡啶-2-基]_2_(順式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -I- (5-氯-3，3 ' _聯(lián)卩比卩定-6-基)-2-(順式-4-輕基環(huán)己基)-2, 7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -7- (3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； 6-[(5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-1-氧-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-7-基]-2-甲基煙堿甲腈； 2- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-4，6- 二甲基煙堿甲腈； (5R)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7-[2-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -2-環(huán)己基-7- [2-氟-4- (2-氧卩比咯燒-I-基)苯基]-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R)-2-環(huán)己基-7-[2-氟-4-(2-氧-1，3-噴唑烷-3-基)苯基]_2，7-二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -7- (5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -7- (3-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮；(5R) -7- (5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -7- (5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-7- (5-甲基吡啶-2-基)_2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_1_酮； 2- [ (5R) -2-(反式-4-羥基環(huán)己基)-I-氧-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸_7_基]-5-苯基煙堿甲腈； (5R) -7-[3-氯-5-(2-氧-I, 3-喝唑烷-3-基)吡啶-2-基]_2_環(huán)己基-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -7- [3-氯-5- (2-氧卩比咯燒-I-基)卩比唳~2~基]~2~環(huán)己基-2，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮； (5R) -7-[3-氯-5- (2-氧-I, 3-喝嗪燒-3-基)批唆~2~基]~2~環(huán)己基-2, 7~ 二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮；和 (5R)-7-[3-氯-5-(2-氧哌啶-I-基)吡啶-2-基]-2-環(huán)己基-2，7-二氮雜螺[4. 5]癸-I-酮，或其藥學可接受的鹽。
65.一種藥物組合物，包括權利要求I至64任意一項的化合物和藥學可接受的載體。
66.一種調(diào)節(jié)11 PHSDl或MR的活性的方法，其包括將所述的11 PHSDl或所述的MR與式I化合物
67.如權利要求66所述的方法，其中所述的調(diào)節(jié)是抑制。
68.一種治療患者疾病的方法，其中所述的疾病與11 P HSDl或MR的表達或活性相關，包括給所述的患者施用治療有效量的式I化合物
69.如權利要求68所述的方法，其中所述的疾病是肥胖癥，糖尿病，葡萄糖耐受不良，胰島素耐受，高血糖，高血壓，高脂血癥，認知缺損，抑郁，癡呆，青光眼，心血管障礙,骨質(zhì)疏松癥，炎癥，心血管的、腎臟的或炎癥的疾病，心力衰竭，動脈粥樣硬化，動脈硬化，冠狀動脈疾病,血栓癥,心絞痛,外周血管性疾病,血管壁損傷，中風,血脂障礙,高脂蛋白血癥,糖尿病性血脂障礙，混合型血脂障礙，高膽固醇血癥，高甘油三酸酯血癥，代謝綜合征或全身性醛固酮-相關的靶器官損傷。
全文摘要
本發(fā)明涉及本發(fā)明涉及1型11-β羥基甾族化合物脫氫酶抑制劑、鹽皮質(zhì)激素受體(MR)的拮抗劑及其藥物組合物。本發(fā)明的化合物可用于治療各種與1型11-β羥基甾族化合物脫氫酶的表達或活性相關的疾病和/或與醛固酮過量相關的疾病。
文檔編號A61P3/04GK102731499SQ201210167780
公開日2012年10月17日 申請日期2005年11月9日 優(yōu)先權日2004年11月10日
發(fā)明者B·W·梅特卡夫, C·何, C·張, D·-Q·錢, D·伯恩斯, J·卓, M·徐, W·姚 申請人:因塞特公司