專利名稱：頭孢菌素結(jié)構(gòu)的肟衍生物以及化合物的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及如式(I)的具有抗菌活性的頭孢菌素結(jié)構(gòu)的肟衍生物 其中各種基團(tuán)和取代基的含義選自下列X＝無，—O—，—S—，—SO—，—SO2—，—NH—Y＝—CH，N—Z＝—H，鹵素，—OH，C1—C5—O—烷基，—OCH2CONH2—，—OCONH2，—OSO2NH2，—OCH2CN，—NH2或被下列基團(tuán)取代C1—C6烷基，—NHCOCH3，—NHSO2CH3， CH3，C1—C4線性酸的酰胺，苯和甲苯衍生物的酰胺，—NO2，—NO，—CHO，—CH2OH，—COOH，—SH，—SOH，—SO2H，—SO3H，—S—烷基，其中烷基殘基是C1—C3，—CF3R—H，—OH，C1—C5—O—烷基，其中烷基殘基可能含有鹵素，游離的或與堿金屬或堿土金屬成鹽的酸性官能團(tuán)，如—OCH2CH2NH2，—OCH2CH2NH—CH3，—OCH2(鄰，間，對(duì))—吡啶基，—OCH2CN，—OCH2CONH2，—OCH2SO2NH2的堿性官能團(tuán)；n＝0—4A＝—S—，—O—，—CH2—，—SO—，—SO2—；R1＝頭孢菌素特點(diǎn)的結(jié)構(gòu)基團(tuán)，如，—Cl，—H，—OCH3，—CH2OCH2NH2，—CH2OCH3，—CH3，—CH＝CH—CH3，—CF3，—CO2R2，—SO2R2，其中R2是烷基或芳基-CH2-OCOCH3， -CH＝CH2， 它們的藥物上可接受的鹽和它們的C6和C7差向立體異構(gòu)體。
肟的構(gòu)型即可以是(E)也可以是(Z)，優(yōu)選(E)，與在特定文獻(xiàn)中已知的扇形結(jié)構(gòu)相似。頭孢菌素核的構(gòu)型與已知的結(jié)構(gòu)相同。
根據(jù)本發(fā)明的頭孢菌素結(jié)構(gòu)的肟衍生物具有頭孢菌素類似物的有用的特點(diǎn)并且適于口服和非腸道給藥。特別是，從它們的光譜行為來看，在結(jié)構(gòu)上它們與氨基噻唑頭孢菌素(頭孢噻肟，頭孢唑肟，頭孢甲肟，頭孢三嗪，ceftazidime)和含有一個(gè)能增加其抗β—內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生細(xì)菌活性的肟基的頭孢菌素(頭孢呋新)類似。此外，由于在苯基乙酸結(jié)構(gòu)中的鄰位上的一個(gè)取代基的近似性，它們與頭孢雷特相似。分子機(jī)理的研究已經(jīng)表明了這些相似性，此后在生物體外對(duì)大量細(xì)菌菌株進(jìn)行的研究進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。
這些新的分子在結(jié)構(gòu)上可以認(rèn)為是由兩部分組成的式(II)的“頭孢菌素核” (在它們?cè)诘谝淮?，第二代，第三代或更新一代的主要頭孢菌素衍生物中的應(yīng)用的文獻(xiàn)中均是熟知的)，和如式(III)的苯基—，苯硫基—或衍生物，苯氨基或苯氧基乙酸的鄰肟基 形成了式(I)的肟衍生物的側(cè)鏈，X，Y，Z，A，n，R和R1的含義如前面所給定的。
式(III)的鄰位肟基也是本發(fā)明的一個(gè)方面。
通過將式(II)的化合物與式(III)的化合物反應(yīng)能夠很容易地制得式(I)化合物。
肟的合成經(jīng)常是非對(duì)映選擇性的和產(chǎn)生(E)異構(gòu)體；產(chǎn)生(I)產(chǎn)物的縮合反應(yīng)也是非對(duì)映選擇性的。在它們的合成中所用的條件不干擾產(chǎn)物(III)的肟的構(gòu)型或在式(II)的核中的6或7位上的手性中心的構(gòu)型。
為了進(jìn)一步澄清對(duì)本發(fā)明的理解，首先詳細(xì)描述一些式(III)的肟和它們的制備方法；然后利用前面的實(shí)施例中的肟(III)給出頭孢菌素結(jié)構(gòu)的一些肟衍生物(I)的制備實(shí)施例。
試劑(III)的制備A)式(III)的試劑，其中X和Z不存在，n為O，Y是N—，和R是如在下列實(shí)施例1—6中所指定的。
實(shí)施例1(R—OH)(E)—2—羥基亞氨基甲基—苯基乙酸用在文獻(xiàn)，如DE—A—3836581中已知的方法制得的2—甲?；交宜嶙鳛槠鹗嘉锪?酸CAS No.1723—55—3，甲基酯CAS No.63969—84—6，乙基醚CAS No.63969)。合成步驟是在文獻(xiàn)(例如VOGEL“CHIM，ORG、PRAICA”第三版，第1150頁(yè))中已知的。
向5克這種酸(30mmoles)于50ml水和20克乙酸鈉的體系中加入5克鹽酸羥胺并將該體系在回流下加熱10分鐘，然后靜置冷卻至20℃并在pH2.00下結(jié)晶，過濾產(chǎn)物并用水洗，在50℃下真空干燥。
產(chǎn)率4.9克(27mmoles)91％。用HNMR實(shí)驗(yàn)(N.O.E)確定構(gòu)型非對(duì)映異構(gòu)體純度＞98％，(異構(gòu)體E)IR(KBr，cm-1)3250，1600，1550NMR(溶劑DMSO，內(nèi)標(biāo)TMS)11.27ppm(s，1H)，8.27ppm(s，1H)，7.68/7.65(m，1H)，7.32/7.26(m，3H)3.78(s，2H)；在此范圍之外有一很寬的信號(hào)可歸于酸質(zhì)子。
熔點(diǎn)147℃。
實(shí)施例2(R—OH)(E)—2—甲氧基亞氨基甲基—苯基乙酸1.8克(10mmoles)的2—羥基亞氨基甲基—苯基乙酸與1.50毫升的碘甲烷，5克的碳酸鉀和10毫克三乙基芐基銨(TEBA)氯化物在20毫升無水乙腈中進(jìn)行反應(yīng)。體系在+80℃保持6小時(shí)并在室溫下保持過夜。
過濾掉鹽并將含有以甲基酯形式存在的酸的殘余物在真空下濃縮。用50毫升二氯甲烷浸溶并用50毫升15％氫氧化鈉和20毫克四丁基溴化銨在20℃下皂化12小時(shí)。將有機(jī)相分離；水相用HCl酸化至pH2.0，制得的酸從水中重結(jié)晶得到單一的異構(gòu)體。
產(chǎn)率0.46克(2.4mmoles)24％。用NMR(NOE)分析確定構(gòu)型。
IR(KBr，cm-1)3000/2500，1780，1608，1600NMR(溶劑CDCl3，內(nèi)標(biāo)TMS)9.22ppm(s，寬，1H可氘化的)，8.22ppm(s，1H)，7.58/7.52ppm(m，1H)，7.36/7.26ppm(m，3H)，3.94ppm(s，3H)，3.89ppm(s，2H)熔點(diǎn)120℃實(shí)施例3(R1，3—二噻茂烷—2—基)2—(1，3—二噻茂烷—2—基)—苯基乙酸在20℃下將10毫升1，2—乙二硫醇(0.12moles)和115毫升三氟二硼二乙基醚化物加入到22克(0.12moles)2—甲?；交宜峒谆ピ?00毫升二氯甲烷的溶液中。將該體系在20℃攪拌48小時(shí)。加入152毫升5％氫氧化鈉，相分離，有機(jī)相用硫酸鎂干燥并在+30℃下真空蒸發(fā)溶劑。以這種方式制得29.7克2—(1，3—二噻茂烷—2—基)—苯基乙酸甲基酯黃色液體。該粗產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化就可皂化。
向29.7克甲基酯于300毫升乙醇的溶液中加入120毫升1N氫氧化鈉。將該體系在20℃攪拌2小時(shí)，然后加入200毫升乙酸乙酯并用25毫升10％的鹽酸將體系酸化至pH1。相分離，乙酸乙酯用硫酸鎂干燥并在+40℃下真空蒸發(fā)至剩余80毫升。將其過濾并在+40℃下真空干燥。產(chǎn)率58.6％。該產(chǎn)物只被用作制備與頭孢菌素核縮合的縮合產(chǎn)物的中間體。對(duì)已濃縮的產(chǎn)物進(jìn)行去保護(hù)和進(jìn)一步的肟的官能作用。IR(溶液)1705cm-1NMR(溶劑DMSO，內(nèi)標(biāo)TMS)13ppm(寬，1H可氘化的)，7.7ppm(m，1H)，7.3/7.1ppm(m，3H)，5.85ppm(s，1H)，3.72ppm(s，2H)，3.5ppm(m，2H)，3.3(m，2H)熔點(diǎn)150/154℃(分解)實(shí)施例4(R—OCO2COO—t—But)(E)—2—叔丁氧羰基甲氧基亞氨基甲基苯基乙酸用前述方法，用5毫升叔丁基氯乙酸酯和5.5克碳酸鉀處理5.6克(27.8mmoles)2—羥基亞氨基甲基苯基乙酸甲酯。在回流下進(jìn)行反應(yīng)20小時(shí)。
用已述的步驟將甲基酯(選擇性)皂化并重結(jié)晶后，得到3.75克(12.5mmoles)。產(chǎn)率45％。當(dāng)用四丁基氫氧化銨在甲醇中進(jìn)行電位滴定時(shí)，產(chǎn)物顯示出單一的轉(zhuǎn)折。通過HNMR(N.O.E.)分析進(jìn)一步證實(shí)了立體化學(xué)和結(jié)構(gòu)。
IR(KBr，cm-1)3000/2980，1740，1610，1600，1500NMR(DMSO)13(b，1H)，8.51(s，1H)，7.6/7.0(m，4H)，4.6(s，2H)，3.78(s，2H)，1.43(s，9H)熔點(diǎn)115℃
實(shí)施例5(R—OCH2CONH2)(E)—2—氨基羰基亞甲基氧基亞氨基甲基—苯基乙酸實(shí)驗(yàn)步驟與前面完全相同。用氯乙酰胺進(jìn)行處理。純化后從2克(9.9mmoles)甲基酯中得到0.585克(2.5mmoles)的單一異構(gòu)體(NMR)產(chǎn)物，產(chǎn)率25％。
IR(KBr，cm-1)3500，3250，1710，1650，1580NMR(DMSO)13.1(b，1H)，8.55(s，1H)，7.6/7.0(m，6H)，4.56(s，2H)，3.78(s，2H)，2H可氘化的熔點(diǎn)191℃實(shí)施例6(R—OCONH2)(E)—2—氨基羰基氧基亞氨基甲基—苯基乙酸在—30℃下將5克甲基酯肟(24mmoles)溶于50毫升四氫呋喃中，并將2.3毫升(26mmoles)的異氰酸氯磺?；ミB續(xù)分三份加入到上述溶液中。使體系在—20℃下反應(yīng)2小時(shí)，加入20毫升水并使體系在0℃下進(jìn)一步水解2小時(shí)。加入100毫升乙酸乙酯，有機(jī)相用氯化鈉水溶液洗兩次。將富含相在真空下蒸發(fā)。用已述的方法用氫氧化鈉將粗反應(yīng)產(chǎn)物皂化。從水中重結(jié)晶出作為酸結(jié)晶的粗產(chǎn)物(重4.7克)，得到4.1克(18mmoles)酸的單一異構(gòu)體(E，用NOE)。產(chǎn)率75％。IR(KBr，cm-1)3500/2700，1740，1600NMR(DMSO)13(b，1H)，8.58(s，1H)，7.6/6.8(m，6H)，3.78(s，2H)熔點(diǎn)203℃B)式(III)的試劑，其中Z不存在，n是0，X是—O—，Y是N—，R是在下列實(shí)施例7—10中所指定的。
在這些實(shí)施例中所用的起始物料是2—甲?；窖趸宜?，它用在文獻(xiàn)(例如Vogel—Chimica Organica Pratica第959頁(yè))中所述的方法制得。每個(gè)實(shí)施例中的步驟與在前面實(shí)施例1—6中對(duì)苯基乙酸衍生物所實(shí)施的完全相同。
實(shí)施例7(R—OCH3)(E)—2—甲氧基亞氨基甲基苯氧基乙酸IR(KBr，cm-1)3050/2577，1969，1740，1713，1609，1601，1495NMR(CDCl3，ppmTMS)8.17(s，1H)，7.43/7.35(m，2H)，7.1(m，H)，6.9(m，1H)，4.7(s，2H)，3.99(s，3H)熔點(diǎn)122/124℃實(shí)施例8(R—OCH2COO—t—But)(E)—2—叔丁氧羰基亞甲基氧基亞氨基甲基苯氧基乙酸IR(KBr，cm-1)3020，2990，2900，1740，1610，1600NMR(DMSO，TMS＝Oppm)13.1(b，1H)，8.51(s，1H)，7.63(m，1H)，7.39(m，1H)，7.0(m，2H)，4.78(s，2H)，4.61(s，2H)，1.43(s，9H)熔點(diǎn)128/130℃實(shí)施例9(R—OCH2CONH2)(E)—2—氨基羰基亞甲基氧基亞氨基甲基苯氧基乙酸IR(KBr，cm-1)3990，3250，2900/2600，1710，1650，1585NMR(DMSOd6，TMS＝Oppm)13.1(b，1H)，8.55(s，1H)，7.65(m，1H)，7.37(m，1H)，7.35(b，1H)，7.27(b，1H)，7.0(m，2H)，4.78(s，2H)，4.56(s，2H)熔點(diǎn)179/182℃
實(shí)施例10(R—OCH2(2—PY))(E)—2—(吡啶—2—基亞甲基氧基亞氨基甲基)苯氧基乙酸IR(KBr，cm-1)3100，2950，1720，1600，1490NMR(CDCl3，TMS＝0ppm)8.50(m，1H)，8.16(s，1H)，7.4/6.9(m，7H)，4.7(s，2H)，4.57(s，2H)，1H此范圍之外1H寬，可氘化的熔點(diǎn)191/193℃(分解)c)式(III)的試劑，其中Z不存在，X是—O，n是1，Y和R如在下列實(shí)施例11—14中所指定的。
實(shí)施例11(Y—CH；R—H)1—(丙—2—烯基)苯氧基乙酸—(2—烯丙基)苯氧基乙酸起始物料為2—烯丙基苯酚，反應(yīng)步驟與已述過的相似。
33.5克(250mmoles)的2—烯丙基苯酚與45.9克(275mmoles)的溴乙酸乙酯，38克(275mmoles)碳酸鉀和300毫克TEBA在300毫升乙腈和10毫升水中進(jìn)行反應(yīng)。在回流下(80℃)進(jìn)行反應(yīng)8小時(shí)，直至起始產(chǎn)物完全消失。當(dāng)合成完全后，在真空下蒸餾掉溶劑。殘余物在200毫升二氯甲烷和200毫升含有5％濃鹽酸的水中浸溶。富含的有機(jī)相用水(每次200毫升)洗兩次并在真空下濃縮至得到油狀殘余物(d1.07)。以乙基酯的形式得到53克幾乎是純的(＞97％)產(chǎn)物，產(chǎn)率為96％。用已述的方法將粗產(chǎn)物皂化。
結(jié)晶后得到43克(224mmoles)白色晶狀粉末的游離酸。產(chǎn)率89％。IR(KBr，cm-1)3030/2500，1740，1700，1600，1580NMR(DMSOd6，TMS＝0ppm)7.17/7.10(m，2H)，6.9/6.8(m，2H)，5.97(m，1H)，5.1(m，2H)，3.33(d，2H)熔點(diǎn)147℃實(shí)施例12(YN—；R—OH)(E，Z)—2—(2—羥基亞氨基乙基)—苯氧基乙酸將10克(52mmoles)的2—烯丙基苯氧基乙酸溶于50ml異丙醇和200毫升二氯甲烷中。將溶液冷卻至—70℃并進(jìn)行臭氧分析。當(dāng)出現(xiàn)特征性淡藍(lán)色(大約1小時(shí))后，中斷臭氧流并吹入氮?dú)?0分鐘。臭氧化物用6毫升(80mmoles)二甲硫淬火。將體系在20℃下保持?jǐn)嚢柽^夜。將溶液在真空下濃縮并用200毫升15％磷酸氫二鉀溶液浸溶。過濾掉不溶部分。水相用碳脫色并且在200毫升乙酸乙酯存在下用濃鹽酸酸化至pH2。相分離，用水將有機(jī)相洗兩次。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并在真空下濃縮。得到4.2克無定形固定。用氫氧化鈉進(jìn)行電位滴定表明純度為95％，紅外分析進(jìn)一步證實(shí)了存在有醛基(1750cm-1，1720cm-1)。這樣的粗產(chǎn)物以前述的步驟用鹽酸羥胺進(jìn)行處理產(chǎn)生相應(yīng)的肟。結(jié)晶后，得到4克白色晶狀固體(19mmoles)產(chǎn)物。產(chǎn)物是異構(gòu)體(順，反)的混合物，它不能用分步結(jié)晶法進(jìn)行拆分。IR(KBr，cm-1)3500/2900，1715，1500NMR(DMSO，內(nèi)標(biāo)TMS＝0ppm)11.25(s，1H)，8.37(t，1H)，7.5/6.9(4H，m)，4.7(s，2H)，3.8(d，2H)，13pp(寬，1H)熔點(diǎn)110℃(分解)實(shí)施例13(YN—；R—OCH3)(E)—2—(2—甲氧基亞氨基乙基)—苯氧基乙酸用已敘述過的步驟將2—(2—羥基亞氨基乙基)苯氧基乙酸進(jìn)行酯化和甲基化。從水中皂分和重結(jié)晶化后，得到淺白色無定形固體的純(E)異構(gòu)體；從3克(14mmoles)中得到850毫克(3.8mmoles)的(E)異構(gòu)體，相當(dāng)于產(chǎn)率為27％。IR(KBr，cm-1)3500/2600，1740，1705，1615/1600，1500NMR(CDCl3，內(nèi)標(biāo)TMS＝0ppm)范圍以外(broad，1H)，8.20(t，1H)，7.4/6.9(4H，m)，4.71(s，2H)，4.01(s，3H)，3.81(d，2H)熔點(diǎn)135/139℃
實(shí)施例14(YN—；R—OCH2CONH2)(E)—2—(2—氨基羰基亞甲基氧基亞氨基乙基)—苯氧基乙酸方法與已經(jīng)敘述過的完全相同。IR(KBr，cm-1)3500，3250，3080/2600，1700，1650/1630，1580，1480熔點(diǎn)105℃(分解)D)式(III)的試劑，其中X是—O—，n是0，Y是N—，R是—OCH3，Z是下列實(shí)施例15—17中所指定的。
實(shí)施例15(Z5—OH)(E)—2—甲氧基亞氨基甲基—5—羥基—苯氧基乙酸起始產(chǎn)物是2，4—二羥基苯甲醛。將138毫克這種醛(1.01mmoles)懸浮于2毫升二氯甲烷中，向其中加入340毫克二氫吡喃(4.0mmoles)和25毫克對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓鹽；在20℃下將反應(yīng)進(jìn)行24小時(shí)。用RP18TLC(洗脫劑甲醇/水7∶3)監(jiān)視反應(yīng)的進(jìn)程。在40℃下真空除去溶劑，粗反應(yīng)產(chǎn)物(2—羥基—4—四氫吡喃基氧基苯甲醛)溶于1毫升無水乙腈中，向其中加入158毫克(1.1mmoles)碳酸鉀，184毫克(1.1mmoles)溴乙酸乙酯和23毫克TEBA。反應(yīng)體系在80℃保持2小時(shí)。用50毫升乙醚稀釋并通過硅藻土過濾。將濾液在真空下蒸發(fā)，粗產(chǎn)物在快速硅膠上進(jìn)行色譜分離(洗脫劑乙醚/石油醚1∶2)。以這種方式得到244毫克(0.8mmoles)白色無定形粉末的純產(chǎn)物。產(chǎn)率80％。經(jīng)分析進(jìn)一步證實(shí)了結(jié)構(gòu)。
NMR(CDCl3，TMS＝0ppm)1O.39(s，1H)，7.83(d，1H)，6.76(dd，1H)，6.5(d，1H)，5.48(t，1H)，4.7(s，1H)，4.26(q，2H)，3.8(m，1H)，3.6(m，1H)，1.9/1.56(m，6H)，1.19(t，3H)熔點(diǎn)65℃.
用已敘述過的方法將酯皂化，使酸結(jié)晶至pH2，并除去四氫吡喃基(用NMR證實(shí))。以這種方式通過直接結(jié)晶很容易獲得2—甲?；?—羥基—苯氧基乙酸，并且從粗產(chǎn)物(160毫克)中用已經(jīng)敘述過的步驟用NH2OCH3·HCl(30％水溶液)制得肟衍生物。用碳和礬土脫色后，產(chǎn)物從水中重結(jié)晶兩次得到88毫克(0.42mmoles)晶狀外觀的白色固體純的(E)異構(gòu)體。產(chǎn)率42％。IR(KBr，cm-1)3300/3200，1705，1620，1600NMR(DMSOd6，TMS＝0ppm)13.07(b，1H)，9.96(s，1H)，8.28(s，1H)，7.49(d，1H)，6.41(dd，1H)，6.32(d，1H)，4.67(s，2H)，3.8(s，3H)熔點(diǎn)120℃實(shí)施例16(Z5—OCOCH2NH2＝)(E)—2—甲氧基亞氨基甲基—5—氨基羰基亞甲基氧基苯氧基乙酸通過將以乙基酯形式的起始肟的5位上的羥基進(jìn)行所述的烷基化，用前述步驟制得了所需要的產(chǎn)物。NMR(DMSOd6，TMS＝0ppm)13.1(b，1H)，8.27(s，1H)，7.51(d，1H)，7.35/7.28(d，寬2H)，6.42(dd，1H)，6.33(d，1H)，4.7(s，2H)，4.45(s，2H)，3.8(s，3H)熔點(diǎn)183-185℃.
實(shí)施例17(Z5—OCH2COOBut)(E)—2—甲氧基亞氨基甲基—5—叔丁氧羰基亞甲基氧基苯氧基乙酸該產(chǎn)物按與前面完全相同的方法制得。其特點(diǎn)為IR(KBr，cm-1)3250，1710，1650，1600NMR(DMS0d6，TMS＝0ppm)13(b，1H)，8.4(s，1H)，7.53(d，1H)，6.43(dd，1H)，6.37(d，1H)，4.73(s，1H)，4.6(s，1H)，1.43(s，9H)熔點(diǎn)190℃.
E)式(III)的試劑，其中X是—O—，n是0，R是—OCH3，Y是N—，Z是如在實(shí)施例18和19中所指定的。這些試劑可按與在相應(yīng)的4—羥基衍生物中所用的步驟完全相同的方法制得。
實(shí)施例18(Z4—OCONH2)(E)—2—甲氧基亞氨基甲基—4—氨基羰基氧基—苯氧基乙酸IR(KBr，cm-1)3500/3200，1720，1630，1500NMR(DMSO-d6，內(nèi)標(biāo)TMS＝0ppm)13.2(b，1H)，8.28(s，1H)，7.6/7.5(b，2H)，7.47(d，1H)，6.6/6.5(m，2H)，4.6 7(s，2H)，3.82(s，3H)熔點(diǎn)189℃.
實(shí)施例19(Z4—OCH2COO—t—But)2—甲氧基亞氨基甲基—4—氨基羰基氧基—苯氧基乙酸IR(KBr，cm-1)3250，2980，1700，1600，1510NMR(DMS0-d6，內(nèi)標(biāo)TMS＝0ppm)13(b，1H)，8.3(s，1H)，7.5(s，1H)，6.6(m，2H)，4.7(s，2H)，3.82(s，3H)，1.5(s，9H)熔點(diǎn)195℃.
F)式(III)的試劑，其中X是—O—，Z是4—NO2，n是0，Y是N—，R是如在實(shí)施例20和21中所指定的。
實(shí)施例20(ROH)(E)—4—硝基—2—羥基亞氨基甲基—苯氧基乙酸起始物料為2—羥基—4—硝基苯甲醛(商業(yè)上可得到的)。按照已經(jīng)敘述過的步驟用氯乙酸鈉鹽處理起始物料，按照標(biāo)準(zhǔn)步驟用羥胺處理衍生物(4—硝基—2—甲?；窖趸宜?。相應(yīng)的肟以單一的非對(duì)映異構(gòu)體從水中結(jié)晶出來，不需要進(jìn)一步純化。IR(KBr，cm-1)3600，3490，3250/2900，1720，1610，1508NMR(DMSO)13.4(b，1H)，11.72(s，1H)，8.46(d，1H)，8.34(s.1H)，8.22(dd，1H)，7.42(d，1H)，4.97(s，1H)熔點(diǎn)193℃.
實(shí)施例21(R—OCH3)(E)—2—甲氧基亞氨基甲基—4—硝基—苯氧基乙酸用在羥基肟中已經(jīng)敘述過的方法用甲氧基胺鹽酸鹽處理2—甲?；?—硝基苯氧基乙酸。將產(chǎn)物從溫度保持在30—35℃的水/乙醇(80/20)中結(jié)晶。以單一的異構(gòu)體形式制得產(chǎn)物(晶狀白色粉末)，不需進(jìn)一步純化。
IR(KBr，cm-1)3550，3100，2900，1730，1600，1525NMR(DMSOd6)13.4(b，1H)，8.43(d，1H)，8.39(s，1H)，8.23(dd，1H)，7.17(d，1H)，4.78(s，2H)，3.95(s，1H)熔點(diǎn)195/198℃.
G)式(III)的試劑，其中X是—O—，n是0，Y是N—，R是—OCH3，Z是如在實(shí)施例22—24中所指定的。
實(shí)施例22(Z4—NH2)(E)—2—甲氧基亞氨基甲基—4—氨基—苯氧基乙酸如在文獻(xiàn)(例如見“ORG、SYN”col1.Vol.I，52和其中所引的參考文獻(xiàn))中所述將在前面實(shí)施例中所制得的(E)—2—甲氧基亞氨基甲基—4—硝基苯氧基乙酸進(jìn)行還原。在一個(gè)典型的方法中，將14克(55mmoles)的4—硝基衍生物溶于65毫升6N氨水(390mmoles)中，然后加入6克硫化氫(176mmoles)，在40℃保持5小時(shí)后，于40/50℃下真空除去過量的硫化氫。將體系冷卻到20℃并過濾掉硫沉淀。將pH調(diào)節(jié)至4以結(jié)晶出對(duì)氨基衍生物。然后在pH8下對(duì)其溶解，用碳脫色并用鹽酸重結(jié)晶，將pH調(diào)節(jié)至3。以這種方式可制得相應(yīng)的亮黃色晶狀粉末的氨基酸7.3克(32mmoles)。產(chǎn)率59％。IR(KBr，cm-1)3500/3050，1650，1850，1505NMR(CDCl3，TMSO＝0ppm)8.17(s，1H)，6.68/7.1(m，3H)，4.7(s，2H)，3.5(寬，3H)熔點(diǎn)187℃實(shí)施例23(E)—2—甲氧基亞氨基甲基—4—乙酰氨基—苯氧基乙酸按下列步驟將前面實(shí)施例制得的(E)—2—甲氧基亞氨基甲基—4—氨基—苯氧基乙酸進(jìn)行乙?；瘜?克(21.9mmoles)產(chǎn)物懸浮于30毫升無水二氯甲烷中，加入3.05毫升(22mmoles)三乙胺(TEA)，隨后加入2.80毫升(22mmoles)三甲基氯硅烷(TMCS)。在20℃下進(jìn)行反應(yīng)30分鐘。將體系冷卻至—5℃并加入1.63毫升(23mmoles)乙酰氯和3.1毫升TEA。體系在0℃下反應(yīng)2小時(shí)，然后用冰凍的涼水洗二次。在水中用150毫升飽和碳酸氫鈉溶液萃取產(chǎn)物。產(chǎn)物用濃鹽酸在pH2下結(jié)晶。粗產(chǎn)物(6g)再溶解于100毫升水和2克碳酸氫鈉中。用碳將溶液脫色，過濾后酸化至pH2于＋30℃進(jìn)行結(jié)晶。以這種方式可獲得5.7克(21mmoles)棕色晶狀固體產(chǎn)物。產(chǎn)率96％。IR(KBr，cm-1)3500，3250，1715，1700，1650，1505NMR(DMSO，TMS＝0ppm)8.17(s，1H)，7.9(s，1H)，6.75/7.2(m，3H)，4.7(s，2H)，2.2(s，3H)，范圍之外(寬，1H)熔點(diǎn)155/158℃.
實(shí)施例24(Z4—NHSO2CH3)(E)—2—甲氧基亞氨基—4—甲磺?；被窖趸宜嵊脤?shí)施例2的方法以1.8毫升(23mmoles)甲磺酰氯處理5克實(shí)施例1的酸。處理后得到6克(19.6mmoles)草黃色晶狀粉末產(chǎn)物。產(chǎn)率89％。IR(KBr，cm-1)3470，3300/3080，1713，1520NMR(CDCl3，TMSO＝0ppm)8.5(s，1H可氘化的)，8.17(s，1H)，6.82/7.25(m，3H)，4.71(s，2H)，3.5(s，3H)，范圍之外1H可氘化的熔點(diǎn)193/195℃H)式(III)的試劑，其中X是—O—，Z是6—OCH3，n是0，Y是N—，R如在實(shí)施例25和26中所指定的。
實(shí)施例25(R—H)(E)—2—羥基亞氨基甲基—6—甲氧基—苯氧基乙酸起始產(chǎn)物是2—羥基—3—甲氧基苯甲醛，通常被稱作鄰香草醛。按已經(jīng)敘述過的方法，用溴乙酸乙酯在乙腈中回流下進(jìn)行烷基化反應(yīng)。以這種方法獲得乙基酯形式的2—甲酰基—6—甲氧基苯氧基乙酸。將油狀的粗產(chǎn)物皂化產(chǎn)生白色晶狀固體的相應(yīng)的酸，熔點(diǎn)118/119℃，NMR(DMSO—d6)13(b，1H)，10.5(s，1H)，7.4/7.1(m，3H)，4.8(s，2H)，3.85(s，3H)，IR(KBr，cm-1)3100/2600，1735，1700。用鹽酸羥胺將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的肟。
將肟在80℃下從水中結(jié)晶選擇性產(chǎn)生(E)肟。草色晶狀固體的非對(duì)映異構(gòu)體純度(HPLC)＞98％。IR(KBr，cm-1)3400/3150，3080，2980/2818，1725，1496NMR(DMSO，TMS＝0ppm)11.26(s，1H)，8.3(s，1H)，7.35/7.10(m，3H)，4.7(s，2H)，3.8(s，3H)，范圍之外1H熔點(diǎn)138/139℃，實(shí)施例26(R—OCH2CN)(E)—2—氰甲氧基亞氨基甲基—6—甲氧基—苯氧基乙酸按標(biāo)準(zhǔn)步驟用鹽酸羥胺將2—甲?；?—甲氧基—苯氧基乙酸乙酯轉(zhuǎn)化成肟。按已經(jīng)敘述的方法在乙腈中用溴乙腈將油狀粗產(chǎn)物進(jìn)行烷基化。
用柱色譜將烷基化產(chǎn)物進(jìn)行純化(硅膠60，洗脫劑乙醚/甲醇9∶1)。
以這種方法得到的油狀產(chǎn)物按已經(jīng)敘述過的步驟用氫氧化鈉進(jìn)行皂化，產(chǎn)生草白色晶狀的單一(E)異構(gòu)體產(chǎn)物。IR 3080/2800，1715，1506NMR(DMSO，TMS＝0ppm)8.3(s，1H)，7.35/7.10(m，3H)，4.7(s，2H)，4.1(s，2H)，3.81(s，3H)，范圍之外1H熔點(diǎn)95/96℃.
肟衍生物(I)的制備用前述的試劑(III)與頭孢菌素核(II)縮合制備肟衍生物(I)。通過實(shí)施例，下文敘述了三種不同的縮合方法。在實(shí)施例28中所述的方法是最重要的。
實(shí)施例27的方法主要只適用于實(shí)施例1—6的一些衍生物的制備。在實(shí)施例中說明的方法對(duì)于那些具有封閉的(保護(hù)的)酸功能基的肟衍生物如叔丁基酯是一種有用的變異方法。事實(shí)上這種方法代表了實(shí)施例28的方法的繼續(xù)。
最后值得注意的是所有的核均用在專利和科學(xué)文獻(xiàn)中熟知的方法制得。
實(shí)施例277—〔(E)—2—(甲氧基亞氨基甲基)苯基乙酰氨基〕—3—乙酰氧基甲基—3—頭孢烯—4—羧酸一般性反應(yīng)方案如下所示
方法I
詳細(xì)地說，將0.94毫升(6.7mmoles)三乙胺和0.46毫升(5.9mmoles)甲磺酰氯加入到1克(4.2mmoles)2—(1，3—二噻茂烷—2—基)苯基乙酸于10毫升二氯甲烷的溶液中，冷卻至—15℃。用這種方法制得的甲磺酸酐二氯甲烷溶液可直接使用。
將所述的混合酸酐溶液(于—20℃下)加入到7—ACA二苯甲基酯(3.8mmoles)于15毫升二氯甲烷的溶液中。將體系攪拌40分鐘，然后加入20毫升NaHCO3飽和水溶液，隨后加入水。相分離并將有機(jī)部分在真空下蒸發(fā)。殘余物產(chǎn)生1.25克(1.9mmoles)的7—〔2—(1，3—二噻茂烷—2—基)苯基乙酰氨基〕—3—乙酰氧基甲基—3—頭孢烯—4—羧酸二苯甲基酯。H NMR(DMSO-d6)1.95(s，3H)，3.3/3.5(m，4H)，3.55/3.67(AB體系J＝13Hz，2H)，3.73/3.75(AB體系J＝15Hz，2H)，4.64/4.86(AB體系J＝5Hz，2H)，5.15(d，4.5Hz，1H)，5.78(dd，4.5Hz，1H)，6.01(s，1H)，7.2/7.8(m，14H)，9.22(寬8Hz，1H).
向上面制得的7.92克(12mmoles)二苯甲基酯于10毫升丙酮的溶液中加入120毫克CuO和400毫克CuCl2。體系在50℃下加熱1小時(shí)。濾掉不溶部分并在真空下蒸發(fā)濾液。殘余物用二異丙醚浸溶，得到4克7—(2—甲?；交阴０被?—3—乙酰氧基—甲基—4—羧酸二苯甲基酯。
向上面制得的2克(3.4mmoles)酯于20毫升乙酸乙酯的溶液中加入0.31克(3.7mmoles)甲氧基胺鹽酸鹽。體系在20℃下攪拌30分鐘，然后加入10毫升水并用NaHCO3將pH調(diào)節(jié)至7。相分離并在真空下蒸發(fā)有機(jī)相，得到1.72克(2.8mmoles)的7—〔2—(甲氧基亞氨基甲基)苯基乙酰氨基〕—3—乙酰氧基甲基—3—頭孢烯—4—羧酸二苯甲基酯。
在20℃下30分鐘之內(nèi)向上面制得的3.2moles酯于10毫升茴香醚的溶液中加入6毫升三氟乙酸，然后加入20毫升二異丙醚。過濾出沉淀并懸浮于50毫升二異丙醚中。用這種方法制得800毫升(1.8mmoles)7—〔2—(甲氧基亞氨基甲基)苯基乙酰氨基〕—3—乙酰氧基甲基—3—頭孢烯—4—羧酸。IR(KBr pellets，cm-1)3500/3279，1767β—內(nèi)酰胺1680，1660，1600，1535NMR(DMSO-d6內(nèi)標(biāo)TMS＝0ppm)2.00(3H，s)，3.27/3.51(2H，AB體系J＝13Hz)，3.90(3H，s)，4.72/4.95(2H，AB體系J＝15Hz)，5.00(1H，d，J＝5Hz)，5.53(1H，dd.5Hz)，8.52(1H，s)，8.68(1H，d，J＝8Hz)熔點(diǎn)大約180℃分解實(shí)施例287—〔(E)—2—(甲氧基亞氨基甲基)苯氧基乙酰氨基〕—3—乙酰氧基甲基—3—頭孢烯—4—羧酸一般性反應(yīng)方案如下所示方法II
詳細(xì)地說，將84克(31mmoles)7—氨基頭孢菌素酸(7—ACA)懸浮于70毫升無水二氯甲烷中。加入8.3毫升(34mmoles)雙—三甲基甲硅烷基乙酰胺(BSA)，體系在回流下加熱直至完全溶解，然后冷卻至—10℃，此時(shí)準(zhǔn)備好了用于縮合反應(yīng)的7—ACA甲硅烷基衍生物的溶液。另外，將5克(24mmoles)(E)—2—甲氧基亞氨基甲基苯氧基乙酸懸浮于50毫升二氯甲烷中并與3.3毫升三乙胺(TEA)成鹽。
當(dāng)完全溶解后，將體系冷卻至—60℃，加入50微升N—甲基嗎啉，然后加入2.3毫升(24mmoles)氯甲酸乙酯。
在—30℃下反應(yīng)1小時(shí)。將甲硅烷基化的7—ACA溶液吹入混合酸酐溶液中并在0℃保持3小時(shí)。用HPLC監(jiān)視反應(yīng)進(jìn)程洗脫劑350毫升甲醇，750毫升水/300毫克Na2HPO4/200毫克K2HPO4；LICROSPHER RP8柱選擇B；260nm 45℃；流速1ml/分鐘(7—ACA保留時(shí)間2.2分鐘；縮合產(chǎn)物保留時(shí)間27.6分鐘)。然后體系用冰冷水洗兩次，用100毫升1N稀鹽酸萃取(為了消除未反應(yīng)的7—ACA)并進(jìn)一步用水洗。二氯甲烷相在真空下蒸發(fā)直至得到固體殘余物。用200毫升無水異丙醇浸溶，30℃下吹入4克乙基己酸鈉溶于100毫升異丙醇的溶液。體系在30℃下結(jié)晶2小時(shí)，用冰鹽浴冷卻并在真空下過濾。干燥后得到9.1克鈉鹽形式的產(chǎn)物。摩爾產(chǎn)率為78％。NMR分析表明為單一的E構(gòu)型異構(gòu)體，與起始酸構(gòu)型相同。因此，合成并未導(dǎo)致立體化學(xué)消失。IR(KBr，cm-1)3500/3279，1767β—內(nèi)酰胺，1686，1664NMR(DMSO-d6TMS＝0ppm)9.0(d，1H)，8.45(s，1H)，7.0/7.7(m，4H)，5.55(dd，1H)，5.0(d，1H)，5.0/4.75(ABsyst.2H)，4.7(s，2H)，3.9(s，3H)，3.45/3.15(ABsyst.2H)，2.0(s，3H)熔點(diǎn)175℃(分解)用與實(shí)施例28完全相同的方式，制得式(I)的肟衍生物，其中X不存在，Y是N—，Z是—H，n是0，A，R和R1的值如在下面表1中實(shí)施例29—32中每個(gè)實(shí)施例旁邊所示。
表1
以同樣方式制得的式(I)的肟衍生物如下面表2所示，其中X是—O—，Y是N—，n是0，Z，R和R1如在實(shí)施例33—53中所指定的。
表2 *“dec.”“代表分解”
實(shí)施例547—〔(E)—2—(羧基亞甲基氧基亞氨基甲基)苯氧基乙酰氨基〕—3—(1—甲基—1，2，3，4—四唑—5—基)硫代甲基—4—羧酸一般性反應(yīng)方案如下所示 其中R’和/或Z＝OCH2COO—tBut其中R’和/或Z＝OCH2COOH詳細(xì)地說，(該法起始部分與在實(shí)施例28中所說明的完全相同)，15克7—氨基—3—(1—甲基—1，2，3，4—四唑—5—基)硫代甲基—4—頭孢菌素酸(45mmoles)在二氯甲烷中用12毫升(49mmoles)BSA進(jìn)行甲硅烷基化。同時(shí)用12.5克(40mmoles)(E)—2—(叔丁氧羰基氧基亞甲基氧基亞氨基甲基)苯氧基乙酸與5.5毫升TEA成鹽并在100微升N—甲基嗎啉催化下與4毫升(40mmoles)氯甲酸乙酯反應(yīng)制備混合酸酐。在制備和縮合中所用的步驟，時(shí)間和方法完全是可疊加的?？梢杂猛瑯拥腍PLC體系監(jiān)測(cè)反應(yīng)。
在合成反應(yīng)終點(diǎn)進(jìn)行所述的洗滌，二氯甲烷蒸發(fā)至殘余物，但是加入70毫升無水甲酸替代異丙醇用來使產(chǎn)物結(jié)晶。這可釋放出叔丁酯。在室溫下反應(yīng)大約4小時(shí)，用200毫升甲苯浸溶并在真空下進(jìn)行甲苯/甲酸共沸物蒸餾。殘余物用100毫升無水異丙醇浸溶并加入15克乙基己酸鈉在100毫升異丙醇中的溶液。在0℃下結(jié)晶過夜。過濾出沉淀，用冷異丙醇洗并干燥，得到15克二鈉鹽形式的產(chǎn)物(用酸度滴定進(jìn)一步證實(shí))。產(chǎn)率為58.6％。IR(KBr，cm-1)1760(β—內(nèi)酰胺)NMR(DMSO-d6內(nèi)標(biāo)TMS)9.2(1H，d)，8.5(1H，s)，7.65/7.0(4H，m)，5.7(dd，1H)，5.1(1H，d)，4.78(2H，s)，4.65(2H，s)，4.4/4.3(2H，AB)，3.9(3H，s)，3.75/3.6(2H，AB)熔點(diǎn)205℃以同樣的方法制得下列表3所示的式(I)的肟衍生物，其中X是—O—，Y是N—，n是0，Z，R，R1和A如在實(shí)施例55—62中每個(gè)實(shí)施例旁所指定的。
表3 *“dec.”“代表分解”
下列表4中列出了對(duì)一些GRAM+和GRAM-細(xì)菌菌株進(jìn)行的M.I.C.測(cè)試中相關(guān)的數(shù)據(jù)。即使作為初始篩選，這些數(shù)值也說明了這些新的β—內(nèi)酰胺抗菌素的潛力。為了簡(jiǎn)化，與一些產(chǎn)物相關(guān)的數(shù)據(jù)以實(shí)施例號(hào)來表示。
表權(quán)利要求
1.具有抗菌活性的式(I)頭孢菌素結(jié)構(gòu)的肟衍生物 其中各種基團(tuán)和取代基的含義選自下列X＝不存在，—O，—S—，—SO，—SO2—，—NH—Y—CH，N—，Z—H，鹵素，—OH，C1—C5—O—烷基，—OCH2CONH2，—OCONH2，—OSO2NH2，—OCH2CN，—NH2或被下列基團(tuán)取代C1—C6烷基，—NHCOCH3，—NHSO2CH3，—NHSO2— C1—C4線性酸的酰胺，苯和甲苯衍生物的酰胺，—NO2，—NO，—CHO，—CH2OH，—COOH，—SH，—SOH，—SO2H，—SO3H，—S—烷基，其中烷基殘基是C1—C3，—CF3；R—H，—OH，C1—C5—O—烷基，而烷基殘基可能含有鹵素，游離的或與堿金屬或堿土金屬成鹽的酸性官能基，如—OCH2CH2NH2，—OCH2CH2NH—CH3，—OCH2(鄰、間、對(duì))吡啶基，—OCH2CN，—OCH2CONH2，—OCH2SO2NH2的堿性官能團(tuán)；n＝0—4.A＝—S—，—O—，—CH2—，—SO—，—SO2—R＝頭孢菌素特點(diǎn)的結(jié)構(gòu)基團(tuán)，如，—Cl，—H，—OCH3，—CH2OCH2NH2，—CH2OCH3，—CH3，—CH＝CH—CH3，—CF3，—CO2R2，—SO2R2，其中R2是烷基或芳基，—CH2-OCOCH3， —CH＝CH2， 它們的藥物上可接受的鹽和它們的C6和C7差向立體異構(gòu)體。
2.一種制備式(I)頭孢菌素結(jié)構(gòu)的肟衍生物的方法，其特征在于將式(II)的頭孢菌素核 與式(III)的苯基—，苯硫基—或苯氧基乙酸的鄰肟基進(jìn)行縮合， X，Y，Z，A，n，R和R1的含義如在權(quán)利要求1中所指定的。
3.式(III)的苯基—，苯硫基—和苯氧基乙酸的鄰肟基 其中X，Y，Z，A，n，R和R1如在權(quán)利要求1中所指定的。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有抗菌活性的頭孢菌素結(jié)構(gòu)的肟衍生物。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1118349SQ9410952
公開日1996年3月13日 申請(qǐng)日期1994年8月8日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月9日
發(fā)明者M·澤諾尼, M·萊昂內(nèi), R·科洛博 申請(qǐng)人:艾克斯·多伯法股份公司