專利名稱：含碳酸酐酶抑制劑和前列腺素或其衍生物的眼用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含具有下式結(jié)構(gòu)的局部用碳酸酐酶抑制劑或其眼科學(xué)上可接受的鹽和前列腺素或前列腺列素衍生物或其眼科學(xué)上可接受的鹽的新眼用組合物
式中A、Z、R1和X如下文所述。
本發(fā)明還涉及新的眼用組合物局部治療眼高血壓或青光眼的應(yīng)用。
青光眼是一種眼內(nèi)壓高到妨礙眼的正常功能的退化性眼疾病。結(jié)果，引起視神經(jīng)乳頭損傷，導(dǎo)致了不可逆的視覺喪失。如果不治療的話，青光眼最終導(dǎo)致失明。現(xiàn)在大多數(shù)眼科大夫認(rèn)為，眼高血壓，即不伴隨視神經(jīng)乳頭損傷或特征性青光眼視野缺陷的升高的眼內(nèi)壓疾病，僅代表青光眼發(fā)作的最早期階段。
先前用于治療青光眼的許多藥物證明不是完全令人滿意的。早先用毛果云香堿治療青光眼的方法雖然可以使用，但由于產(chǎn)生了不希望的局部作用，使得該藥物作為第一線藥物不能令人滿意。更近一些，臨床醫(yī)生注意到，許多β-腎上腺素能拮抗劑可有效地降低眼內(nèi)壓。雖然這些藥劑中有許多藥劑，包括噻嗎心安，可有效地用于此目的，但這種治療對有些病人是無效的或不是足夠有效的。這些藥劑中有許多藥劑還具有其他特性，例如，膜穩(wěn)定活性，使用增大的劑量，這種作用更加明顯，使得它們對慢性眼用不能接受。
雖然毛果云香堿和β-腎上腺素能拮抗劑能降低眼內(nèi)壓，但這些藥物中沒有一種是通過抑制碳酸酐酶來起作用，這樣，它們不具有降低碳酸酐酶對水狀液形成的貢獻(xiàn)的優(yōu)點。
被稱為碳酸酐酶抑制劑的藥劑通過抑制碳酸酐酶阻斷或妨礙流入途徑，這樣就降低了碳酸酐酶對水狀液形成的貢獻(xiàn)。這樣的碳酸酐酶抑制劑現(xiàn)在用來通過全身途徑治療眼內(nèi)壓，因此他們具有明顯的整體抑制碳酸酐酶的缺點。這樣一種總的基本酶系的破壞僅在引入驚恐的升高的眼內(nèi)壓的急性發(fā)作期間或當(dāng)無任何其它有效藥物時才是正當(dāng)?shù)摹?br> 幾年來，已認(rèn)識到，需要把碳酸酐酶抑制劑的目標(biāo)僅描準(zhǔn)所希望的眼目標(biāo)組織。由于碳酸酐酶抑制劑對于改變基本生理過程具有很大影響，所以需避免全身給藥來最大限度地減小(如果不是全部消除的活)抑制碳酸酐酶引起的那些副作用如代謝酸中毒、嘔吐、麻木、麻刺感、一般性不適等。在下列文獻(xiàn)中公開了局部有效的碳酸酐酶抑制劑US4，386，098;4，416，890;4，426，388;4，668，697;4，863，922和PCT公開WO 91/15486。到目前為止，沒有任何局部有效的碳酸酐酶抑制劑一般可用于臨床。
前列腺素，或PG，是一類在人和大多數(shù)其它哺乳動物組織或器官中所含的有機羧酸的成員，具有寬范圍的生理活性。天然存在的PG具有共同結(jié)構(gòu)特征，即下式Ⅰ所表示的前列腺烷酸骨架
一些合成類似物具有稍微修改了的骨架。主要的PG基于五元環(huán)部分的結(jié)構(gòu)特征分類為PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI和PGJ，還基于在鏈部分存在或不存在不飽和度和氧化度作為下標(biāo)1 13，14-不飽和-15-OH下標(biāo)2 5，6-和13，14-二不飽和-15-OH下標(biāo)3 5，6-，13，14-和17，18-三不飽和-15-OH此外，PGF還根據(jù)9位的羥基構(gòu)型細(xì)分為α或β。
前列腺素和前列腺素衍生物已知能降低眼內(nèi)壓。Bito的US 4，883，819描述了降低眼內(nèi)壓的PGA、PGB和PGC的用途和合成。Goh等人的US 4，824，857描述了降低眼內(nèi)壓的PGD2及其衍生物，包括其中C-10被氮替代了的那些衍生物的用途和合成。Ueno等人的US 5，001，153描述了降低眼內(nèi)壓的13，14-二氫-15-酮前列腺素和前列腺素衍生物的應(yīng)用和合成。PCT公開WO 91/19490描述了PGF-1-脫羧-1-醇作為眼用降壓藥的應(yīng)用。US 4，599，353描述了eicosanoids和eicosanoid衍生物(包括前列腺素和前列腺素抑制劑)降低眼內(nèi)壓的應(yīng)用。
前列腺素和前列腺素衍生物通過增加眼色素層鞏膜流出降低眼內(nèi)壓。對于F型和A型PG都如此，因此，認(rèn)為B、C、D、E和J型前列腺素也是如此。用前列腺素衍生物降低眼內(nèi)壓的一個問題是這些化合物常常誘發(fā)初始眼內(nèi)壓升高。
因為碳酸酐酶抑制劑降低眼內(nèi)壓而不伴隨有主要PG所顯示的暫時性眼高血壓，所以可以結(jié)合使用碳酸酐酶抑制劑和前列腺素衍生物來治療希望降低眼內(nèi)壓的疾病，例如，青光眼、眼高血壓和其他伴隨著眼內(nèi)壓升高的疾病。
因此，當(dāng)將減少水狀液形成的碳酸酐酶抑制劑和增加水狀液流出的前列腺素和前列腺素衍生物結(jié)合時，其效果是可以把眼內(nèi)壓降低到比其中任何一個單獨使用時所得的都低。
目前正在研究中的碳酸酐酶抑制劑的活性在給藥后6-8小時都減弱了，這意味著，作為單一藥劑，這些碳酸酐酶抑制劑每天必須服用至少三次，以維持所希望的眼內(nèi)壓降低。本發(fā)明的結(jié)合物在整個12小時內(nèi)能維持所希望的眼內(nèi)壓降低。由于這種增加的持續(xù)作用，本文所公開的結(jié)合物當(dāng)每天只服用兩次時便有效。預(yù)期每天服用兩次比每天服用三次病人容易接受。
本文所公開的結(jié)合物無論是以一種溶液把各藥物共服還是通過先服用碳酸酐酶抑制劑或前列腺素衍生物接著再服用另一種的溶液的方式完成的結(jié)合治療都是有效的。優(yōu)選使用含有兩種藥物的單一溶液。
現(xiàn)在有許多病人將從其中使用一種或兩種藥物的最小劑量的結(jié)合物得到益處，所以最大限度地減小了以較高劑量臨床使用時可能將更加明顯的一種或兩種藥物的副作用的發(fā)生。
本發(fā)明的新的眼用組合物包含治療有效量的局部用碳酸酐酶抑制劑和前列腺素或前列腺素衍生物。新組合物的局部用碳酸酶抑制劑具有下式結(jié)構(gòu)或其眼科學(xué)上可接受的鹽
式中A為碳或氮;
Z為-NHR或-OR;
R為直鏈或支鏈的C1-6烷基，優(yōu)選C2-4烷基如乙基、丙基或異丁基;
R1為(a)氫，(b)C1-3烷基，優(yōu)選甲基、乙基或正丙基，或(c)C1-4烷氧基-C1-4烷基，優(yōu)選甲氧基丙基;及X為-S(O)2-或-C(O)-。
Z和R1所連的碳原子可能是手性的。當(dāng)按照絕對構(gòu)型如(R，S)或(S，S)命名時，第一次字母代表Z所連的碳原子的手性，第二個字母代表當(dāng)A是碳時A的手性。因此，本發(fā)明的碳酸酐酶抑制劑可以作為非對映異構(gòu)體混合物或單一對映體或外消旋體使用。
本發(fā)明范圍內(nèi)“前列腺素或前列腺素衍生物”一詞是指可用于降低眼內(nèi)壓的天然存在的那些前列腺素或前列腺素衍生物，具體講是A、B、C、D、E、F和J類前列腺素，以及合成修飾的前列腺素如15-酮(在15位氧代基代替了OH基)13，14-二氫(在13和14位之間單鍵代替了雙鍵)，及其酯類。F類前列腺素，特別是PGF2α衍生物已知對于降低的眼內(nèi)壓特別有效。
盡管式Ⅰ給出了具有20個碳原子的基本骨架，但是用于本發(fā)明的前列腺素化合物不限于具有同樣數(shù)目碳原子的那些。式(Ⅰ)中碳原子在α-鏈上從與羧酸碳原子相鄰的α碳開始朝著五元環(huán)編號為2-7，羧酸碳原子編號為1，在環(huán)上從α-鏈所連的碳原子開始編號為8-12，而在ω-鏈上從與環(huán)相連的碳原子開始編號為13-20。當(dāng)α-鏈上碳原子的數(shù)目減少時，從2位開始依次刪除編號，而當(dāng)α-鏈中碳原子的數(shù)目增加時，化合物命名為具有代替C-1羧基的1位取代基的取代的衍生物。類似地，當(dāng)ω-鏈中碳原子數(shù)目減少時，從20位開始依次刪除編號，而當(dāng)ω-鏈中碳原子數(shù)目增加時，化合物命名為具有20位各取代基的取代的衍生物。這樣，在ω-鏈中具有10個碳原子的13，14-二氫-15-酮-PG化合物為13，14-二氫-15-酮-20-乙基-PG?；衔锏牧Ⅲw化學(xué)與上述式(Ⅰ)的相同，除非另有說明。
“前列腺素衍生物”一詞也包括C-1羧基的酯類，如C1-5烷基酯。
通常，PGD、PGE、PGF和PGI在9位和/或11位碳原子上具有羥基，但在本說明書中“前列腺素或前列腺素衍生物”一詞包括在9和/或11位上具有羥基以外的基團(tuán)的PG。這樣的PG稱為9-去羥基-9-取代的-PG化合物或11-去羥基-11-取代的-PG化合物。
11-單酯衍生物以及11，15-，9，15-和9，11-二酸衍生物如PGF22的11，15-二異丙基酯，以及19-羥基衍生物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明的新的眼用制劑包含約0.05-5%(w/w)的碳酸酐酶抑制劑，通常約0.5-3%(w/w)，和約0.005-2.0%(w/w)的前列腺素或前列腺素衍生物，優(yōu)選約0.1-1%(w/w)，每天給藥1-2次。
本發(fā)明的新方法包括每天每只眼睛局部眼用約0.025-5mg，優(yōu)選約0.25-3mg的碳酸酐酶抑制劑，并伴隨著、在此之前或預(yù)先每只眼睛每天用約0.005-2mg，優(yōu)選約0.1-1.0mg的前列腺素或前列腺素衍生物。
使用本發(fā)明制劑的合適的對象包括靈長目、人和其他動物，特別是人和家養(yǎng)動物如貓和狗。
對于局部眼用，本發(fā)明的新制劑可以采用溶液、凝膠、軟膏、懸浮液或固體植入劑形式，配制成包含治療有效量的每種化合物或其某些約數(shù)量的單位劑量。
對于本發(fā)明的新制劑來說，典型的眼科學(xué)上或接受的載體有，例如，水、水和與水可混溶的溶劑如低級鏈烷醇或芳烷醇的混合物、植物油、聚亞烷基二醇、石油基凍、乙基纖維素、油酸乙酯、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、肉豆蔻酸異丙基酯和其他常用的可接受的載體。所述藥物制劑也可以含有無毒的輔助物質(zhì)，如乳化劑、防腐劑、潤濕劑、增稠劑等，例如聚乙二醇200、300、400和600，碳蠟1，000、1，500、4，000、6，000和10，000，抗菌組分如季銨化合物，已知具有冷滅菌性質(zhì)并且使用時無侵害性的苯基汞鹽，硫汞撒，氯化苯甲烴銨，羥苯甲酸甲酯和丙酯，benzyldodecinium bromide，芐醇，苯乙醇，緩沖組分如氯化鈉，硼酸鈉、乙酸鈉、或葡糖酸鹽緩沖劑，以及其他常規(guī)組分如脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、磺基琥珀酸二辛酯鈉、單硫代甘油、硫代山梨醇、乙二胺四乙酸等。此外，可以使用合適的眼用媒介物作為此目的載體介質(zhì)，包括常規(guī)的磷酸鹽緩沖媒介物體系、等滲硼酸媒介物、等滲氯化鈉媒介物、等滲硼酸鈉媒介物等。
所述制劑也可以以0.1%-2%(重量)濃度包括一種膠如gellan gum，以便使水狀滴眼凝膠與眼睛接觸，從而提供US 4，861，760中所述的固態(tài)眼用植入劑的優(yōu)點。
所述的藥物制劑也可以為固體植入劑形式，例如如US 4，256，108、4，160，452和4，265，874中所述的那樣分散后藥物保持基本完整的固體植入劑形式;或為易受生物侵蝕的植入劑，該植入劑或者可溶于淚液中，或者如US 4，287，175或EPO公開0，077，261中所述的那樣崩解。
下述眼用制劑實施例是說明性的，而不是限制本發(fā)明。
實施例1溶液組合物 Ⅰ Ⅱ Ⅲ(S,S)-(-)-5,6-二氫-4-乙氨基-6-甲基-4H-噻吩并[(2,3b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物單鹽酸鹽(碳酸酐酶抑制劑) 22.26g 22.26g 1.113g13,14-二氫-15-酮-20-乙基-
PGF2α異丙酯(前列腺素衍生物) 10.0g 1.0g 1.0g檸檬酸鈉二水合物 2.940g 2.940g 2.940g氯化苯甲烴銨 0.075g 0.075g 0.075g羥乙基纖維素 5.00g 5.00g 5.00g氫氧化鈉(適量) pH=6.0 pH=6.0 pH=6.0甘露糖醇 16.00g 21.00g 35.90g注射用水(適量加至) 1000g 1000g 1000g將活性化合物、磷酸鹽緩沖劑、氯化苯甲烴銨和吐溫80加入并且懸浮或溶于水中。將組合物的pH值調(diào)至5.5-6.0并稀釋至所需體積。將組合物濾過無菌濾器進(jìn)行滅菌。
實施例2-12按照實施例1的步驟，用下述化合物代替所述的碳酸酐酶抑制劑來制備溶液化合物 實施例號(S，S)-(-)-5，6-二氫-4-乙氨基- 26-甲基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物(S，S)-(-)-5，6-二氫-4-丙氨基- 36-甲氧丙基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物單鹽酸鹽反式-5，6-二氫-4-丙氨基-6-甲氧丙基-4H-噻吩并 4〔2，3b〕噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物(S)-(+)-5，6-二氫-4-異丁氨基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃 5-2-磺酰胺-7，7-二氧化物單鹽酸;
3，4-二氫-4-甲氧基-2-甲基-2H-噻吩并〔3，2-e〕-1，2- 6噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物
3，4-二氫-4-乙氨基-2-甲基-2H-噻吩并〔3，2-e〕-1，2- 7噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物鹽酸鹽3，4-二氫-2-甲基-4-(2-甲基)丙氨基-2H-噻吩并〔3，2-e〕 8-1，2-噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物鹽酸鹽R-(+)-3，4-二氫-4-乙氨基-2-甲基-2H-噻吩并 9〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物鹽酸鹽R-(+)-3，4-二氫-4-乙氨基-2-(2-甲氧基)乙基-2H-噻吩并 10〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物鹽酸鹽R-(+)-3，4-二氫-2-(2-甲氧基)乙基-4-丙氨基-2H-噻吩并 11〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物鹽酸鹽(S，S)-(-)-5，6-二氫-4-乙氨基-6-丙基-4H-噻吩并〔2，3b〕 12噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物實施例13-24按照實施例1的方法步驟，用下列化合物代替所述的前列腺素衍生物制備溶液化合物 實施例號PGF2α-1-異丙酯 13PGA21413，14-二氫-15-酮-PGE2甲酯 1516，16-二甲基PGD216PGD2甲酯 17PGF1α乙酯 1815-酮-PGF2α19PGF2α三甲醇氨基甲烷鹽 20PGD221
PGB122PGB223PGA124實施例25溶液組合物 Ⅰ Ⅱ5,6-二氫-4-乙氨基-6-甲基-4H-噻唑并[2,3b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物單鹽酸鹽(碳酸酐酶抑制劑) 2.0mg 0.2mg13,14-二氫-15-酮-20-乙基-PGF2α異丙酯三甲基苯酚-1-乙酸酯 0.1mg 1.0mgGelriteTMgellan gum 6.0mg 6.0mg磷酸二氫鈉二水合物 用量應(yīng)足以使最終pH磷酸氫二鈉十二水合物 至5.5-6.0Benzyldodecinium bromide 0.10mg 0.10mg吐溫80 0.2mg 0.2mg注射用水(適量加至) 1.0ml 1.0ml將活性化合物、GelriteTMgellan gum、磷酸鹽緩沖劑、benzyld-odecinium bromide和吐溫80加入并懸浮或溶于水中。將組合物的pH值調(diào)至5.5-6.0并稀釋至所需體積。將組合物通過電離輻射進(jìn)行滅菌。
實施例26-36按照實施例1的步驟，用下述化合物代替所述的碳酸酐酶抑制劑來制備溶液化合物 實施例號(S，S)-(-)-5，6-二氫-4-乙氨基- 26
6-甲基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物(S，S)-(-)-5，6-二氫-4-丙氨基- 276-甲氧丙基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物單鹽酸鹽反式-5，6-二氫-4-丙氨基-6-甲氧丙基-4H-噻吩并 28〔2，3b〕噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物(S)-(+)-5，6-二氫-4-異丁氨基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃 29-2-磺酰胺-7，7-二氧化物單鹽酸;
3，4-二氫-4-甲氧基-2-甲基-2H-噻吩并〔3，2-e〕-1，2- 30噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物3，4-二氫-4-乙氨基-2-甲基-2H-噻吩并〔3，2-e〕-1，2- 31噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物鹽酸鹽3，4-二氫-2-甲基-4-(2-甲基)丙氨基-2H-噻吩并〔3，2-e〕 32-1，2-噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物鹽酸鹽R-(+)-3，4-二氫-4-乙氨基-2-甲基-2H-噻吩并 33〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物鹽酸鹽R-(+)-3，4-二氫-4-乙氨基-2-(2-甲氧基)乙基-2H-噻吩并 34〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物鹽酸鹽R-(+)-3，4-二氫-2-(2-甲氧基)乙基-4-丙氨基-2H-噻吩并 35〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物鹽酸鹽(S，S)-(-)-5，6-二氫-4-乙氨基-6-丙基-4H-噻吩并〔2，3b〕 36噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物實施例37-48按照實施例1的方法步驟，用下列化合物代替所述的前列腺素衍生物制備溶液
化合物 實施例號PGF2α-1-異丙酯 37PGA23813，14-二氫-15-酮-PGE2甲酯 3916，16-二甲基PGD240PGD2甲酯 41PGF1α乙酯 4215-酮-PGF2α43PGF2α三甲醇氨基甲烷鹽 44PGD245PGB146PGB247PGA148
權(quán)利要求
1.用于治療需要此治療的患者的眼高血壓的眼用制劑，其中包括眼科學(xué)上可接受的載體、0.05-5%(W/W)的碳酸酐酶抑制劑或其眼科學(xué)上可接受的鹽和0.005-2%(W/W)前列腺素或前列腺素衍生物或其眼科學(xué)上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的眼用制劑，其中碳酸酐酶抑制劑具有下式結(jié)構(gòu)、各非對映異構(gòu)體、各對映體或其混合物，或其眼科學(xué)上可接受的鹽，
式中A為碳或氮;Z為-NHR或-OR;R為直鏈或支鏈的C1-6烷基;Ri為(a)氫，(b)C1-3烷基，或(c)C1-4烷氧基-C1-4烷基，及X為-S(O)2-或-C(O)-。
3.權(quán)利要求2的眼用制劑，其中前列腺素或前列腺素衍生物為A、D、E或F類，或其眼科學(xué)上可接受的鹽。
4.權(quán)利要求3的眼用制劑，其中前列腺素是前列腺素1-C1-6酯衍生物。
5.權(quán)利要求4的眼用制劑，其中前列腺素是13、14-二氫-15-酮-20-乙基-PGF2α異丙酯。
6.權(quán)利要求3的制劑，其中A為碳或氮;Z為NHR;R為a)-CH2CH3，b)-CH2CH2CH3，或c)-CH2CH(CH3)2;R1為a)氫，b)-CH3，c)-CH2CH2CH3，或d)-CH2CH2CH2OCH3;及X為-S(O)2-。
7.權(quán)利要求6的制劑，其中A為碳，及a)R為-CH2CH3，R1為-CH3，或b)R為-CH2CH2CH3，R1為-CH2CH2CH2OCH3，或c)R為-CH2CH3，R1為-CH2CH2CH3，或d)R為-CH2CH(CH3)2，R1為氫。
8.權(quán)利要求2的制劑，其中碳酸酐酶抑制劑的濃度為0.5%-3%，前列腺素或前列腺素衍生物的濃度為0.1%-1.0%。
9.權(quán)利要求8的制劑，其中A為碳;Z為-NHR;X為-S(O)2-;以及a)R為-CH2CH3，R1為-CH3，或b)R為-CH2CH2CH3，R1為-CH2CH2CH2OCH3，或d)R為-CH2CH(CH3)2，R1為氫。
全文摘要
局部用碳酸酐酶抑制劑和前列腺素或前列腺素衍生物的結(jié)合物特別適用于局部治療眼高血壓。
文檔編號A61K31/557GK1075634SQ9310180
公開日1993年9月1日 申請日期1993年2月12日 優(yōu)先權(quán)日1992年2月13日
發(fā)明者J·J·波爾溫 申請人:麥克公司