專利名稱：一種制備高包封率的利巴韋林脂質(zhì)體口服乳的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗病毒藥物新劑型制劑技術(shù)領(lǐng)域。提供了一種符合現(xiàn)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的高包封率的利巴韋林脂質(zhì)體口服乳。
背景技術(shù)：
利巴韋林別名病毒唑、三氮唑核苷。為一種強(qiáng)的單磷酸次嘌呤核苷脫氫酶的抑制齊U，能抑制單磷酸次嘌呤核的活性，從而阻止病毒核酸的合成，有廣譜的抗病毒作用。在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)多種病毒有抑制作用。臨床上用于流感、甲型肝炎、口腔皰疹、帶狀皰疹等病毒性疾病。利巴韋林的產(chǎn)品及規(guī)格主要有:注射液，每支IOOmg(Iml);滴眼液，0.1% ;滴鼻液，0.5 %。有較強(qiáng)的致畸作用，故禁用于孕婦和有可能即將懷孕的婦女。大劑量應(yīng)用本品(包括滴鼻在內(nèi))可致心臟損害。若呼吸道有疾患者，可引起呼吸困難、胸痛等不良反應(yīng)，停藥后癥狀即可消失。脂質(zhì)體是一種有磷脂組成的雙分子膜結(jié)構(gòu)，靠這種結(jié)構(gòu)方式可以很好的通過“膜融合”的方式將藥物傳送到細(xì)胞內(nèi)。由于脂質(zhì)體磷脂雙分子膜的流動(dòng)性和多修飾特性，脂質(zhì)體制藥技術(shù)受到了各界的廣泛認(rèn)同和高度研究。脂質(zhì)體技術(shù)用于天然產(chǎn)物藥物的傳送的研究也是被廣泛的重視。脂質(zhì)體可以有較好的藥物傳送及靶向傳送功能，可以很大程度上降低藥物的毒副作用。專利技術(shù)《利巴韋林脂質(zhì)體制劑(01128247.9 )提供了制備利巴韋林脂質(zhì)體的基礎(chǔ)技術(shù)，由于前述專利均沒有能有效解決利巴韋林脂質(zhì)體的包封率低，且產(chǎn)品口服的口味較差，不能滿足藥典的技術(shù)要求和產(chǎn)品的服用要求，無法上市，不能將脂質(zhì)體產(chǎn)品的效益帶給 百姓。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是在利巴韋林傳統(tǒng)脂質(zhì)體藥物傳送技術(shù)及其修飾技術(shù)研究了利巴韋林脂質(zhì)體口服乳的配方的基礎(chǔ)上，研制了一種包封率高，符合藥典要求的能耐受121°C30分鐘熱力滅菌處理而穩(wěn)定的并具有廣譜pH穩(wěn)定性的利巴韋林脂質(zhì)體口服乳。制備的利巴韋林脂質(zhì)體口服乳在35-40°C孵放3小時(shí)保持分散體系的穩(wěn)定，滲漏率低，符合口服后胃、腸道PH較大變化的制劑要求，確保以脂質(zhì)體形式被人體消化、吸收及轉(zhuǎn)運(yùn)，能提高利巴韋林的藥理療效。該制備工藝成熟穩(wěn)定，且符合現(xiàn)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》對(duì)最終滅菌制劑的相關(guān)要求。在《穩(wěn)定化的脂質(zhì)體(200510092604.4)》、《利巴韋林脂質(zhì)體制劑(01128247.9)》
發(fā)明專利的基礎(chǔ)上，開展了方法的研究。制備利巴韋林脂質(zhì)體口服乳因?yàn)榫哂袕V譜pH穩(wěn)定性，在稀釋與不稀釋的情況下，在PH2-8的緩沖液體系37°C 3小時(shí)的保溫培育，保持分散體系的穩(wěn)定。對(duì)產(chǎn)品中利巴韋林成分最終以脂質(zhì)體形式被吸收并以磷脂雙分子膜的形式融合將藥物傳送到作用部位，確保了良好的藥理療效。以制備IOOOml利巴韋林脂質(zhì)體口服乳計(jì)算，由緩沖液和乙醇溶液組成。一、乙醇溶液的組成(按制備IOOOml計(jì)算)
成分名稱用量備注
磷脂20-100克天然磷脂或修飾磷脂，飼料級(jí)以上
乙醇30-250ml 分分析純
維生素E 3-30克生化試劑 膽固醇1 -30克生化試劑
二、緩沖液的組成(按制備IOOOml計(jì)算)
成分名稱用量備注
利巴韋林 5-50克按《中國(guó)藥典》檢測(cè)合格
磷酸氫二鈉 2-30克分析純
磷酸二氫鈉 0.2-10克分析純
山梨醇5-250克生化試劑
β-環(huán)糊精 5-100克藥用原料
PEG3-80 克分子量 1000-400000
乳糖1-40克生化試劑
純化水適量純化水及以上規(guī)格的水
三、聚乙烯醇(PVA)溶液
成分名稱用量備注
聚乙烯醇 2-60克藥典標(biāo)準(zhǔn)
純化水500ml純化水及以上規(guī)格的水
四、符合現(xiàn)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求的利巴韋林脂質(zhì)體口服乳的制備過程。由于本技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的需要，而脂質(zhì)體技術(shù)最適合于產(chǎn)業(yè)化的制備技術(shù)就是注入法。為此，以注入法工藝為基礎(chǔ)闡述本制備方法。其他的脂質(zhì)體制備工藝均可采用，但配方保持不變。I)對(duì)所有的用于生產(chǎn)制備利巴韋林脂質(zhì)體口服乳的原輔材料按照對(duì)應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，均應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2)配制磷脂乙醇溶液。2.1分別稱量維生素E、膽固醇、磷脂于同一容器中。2.2量取處方量的95%乙醇或無水乙醇250ml，并倒入2.1的容器中。2.3在20_80°C水浴條件下，用攪拌槳在2.1容器內(nèi)攪拌，攪拌轉(zhuǎn)速控制為5-100rpm,使其溶解成透明均一的溶液。2.4用0.22微米的除菌濾膜或?yàn)V器過濾2.3的溶液，并對(duì)濾過液進(jìn)行細(xì)菌計(jì)數(shù)培養(yǎng)，應(yīng)小于10CFU/10ml，濾過液密封待用，應(yīng)在8小時(shí)內(nèi)使用完畢。3)配制利巴韋林的緩沖液。3.1依次稱取處方量的利巴韋林、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、山梨醇、環(huán)糊精、PEG-6000、乳糖于同一容器中。3.2量取純化水600ml，并倒入3.1所述的容器中，室溫或在20_80°C水浴條件下，用攪拌槳在3.1容器中5-200rpm攪拌使其充分溶解成為透明均一的溶液。3.3用0.22微米的除菌濾膜(濾器)過濾3.2的溶液，并對(duì)濾過液進(jìn)行細(xì)菌計(jì)數(shù)培養(yǎng)，應(yīng)小于10CFU/10ml。濾過液密封待用，應(yīng)在8小時(shí)內(nèi)使用完畢。3.4制備聚乙烯醇溶液。取純化水，配制3%的聚乙烯醇溶液500ml。室溫或在20-80 0C水浴條件下攪拌使其溶解徹底的無色透明溶液。4)注入法制備利巴韋林脂質(zhì)體口服乳。4.1將3.3制備的利巴韋林緩沖液倒入密封的脂質(zhì)體制備容器中，40_80°C水浴條件下開啟攪拌，轉(zhuǎn)速控制為50-1000rpm，緩沖液應(yīng)充分?jǐn)嚢璧辉斐梢后w飛濺。4.2通過恒流泵或人工緩慢將磷脂乙醇溶液注入到攪拌著的緩沖液中。整個(gè)加注醇溶液的時(shí)間控制為30-150分鐘。磷脂乙醇溶液注入結(jié)束后，繼續(xù)攪拌20-50分鐘。4.3維持溫度不變，向4.2制備的利巴韋林脂質(zhì)體口服乳中補(bǔ)充3.4的聚乙烯醇溶液至1000ml。補(bǔ)充完畢后繼續(xù)攪拌15-30分鐘。用薄膜過濾法作滅菌前脂質(zhì)體口服乳細(xì)菌計(jì)數(shù)檢測(cè)，應(yīng)小于100CFU/lml。4.4將4.3的利巴韋林脂質(zhì)體口服乳用0.22微米的除菌過濾器(膜)進(jìn)行除菌過濾，后于121°C溫度下，進(jìn)行3 0分鐘濕熱滅菌處理。分散體系保持穩(wěn)定。4.5將4.4的脂質(zhì)體溶液用分子截留量為1KD-50KD的超濾膜超濾，以除去沒有包封的藥物。超濾除去溶液200-400ml。剩余的600_800ml為脂質(zhì)體口服液產(chǎn)品。4.6滅菌超濾后的利巴韋林脂質(zhì)體口服乳用薄膜過濾法作細(xì)菌計(jì)數(shù)檢測(cè)，應(yīng)無細(xì)菌生長(zhǎng)。4.7工序4.6制備的利巴韋林脂質(zhì)體口服乳用Sephdex_A50凝膠層析分離,測(cè)定其包封率大于80%。5)利巴韋林脂質(zhì)體口服乳的包封率測(cè)試。工序4.6制備的利巴韋林脂質(zhì)體口服乳用S印hdex_A50凝膠層析分離，測(cè)定器包封率大于80%。5.1利巴韋林脂質(zhì)體口服乳的分離:用S印hdex A -50凝膠，將包封的利巴韋林與未包封利巴韋林分離開。5.2分別測(cè)定包封的利巴韋林與未包封的利巴韋林的量，計(jì)算包封率。包封率=包封的利巴韋林+ (包封的利巴韋林+未包封的利巴韋林)X 100%。6)利巴韋林脂質(zhì)體口服乳廣譜pH穩(wěn)定性試驗(yàn)。6.1分別準(zhǔn)備pH為2、4、6、8、9的緩沖液10ml，用標(biāo)記好的容器置于30_45°C的恒溫水浴箱中。6.2分別取4.5制備的利巴韋林脂質(zhì)體口服乳0.lml、lml、5ml加入到每組pH的容器中，恒溫水浴培養(yǎng)3小時(shí)，原先分散均勻的體系應(yīng)不出現(xiàn)絮狀物或其他不均一的情況。6.3利巴韋林脂質(zhì)體口服乳的滲漏率測(cè)試。在pH為2、9的緩沖液(IOml)中加入利巴韋林脂質(zhì)體口服乳(10ml)，在30-45°C的恒溫水浴箱中保溫培育，每I小時(shí)取樣I次，按5)的方法測(cè)定其包封率，包封率的減少量即為滲漏率。采用本技術(shù)方案的有益效果是:
本發(fā)明所制備的利巴韋林脂質(zhì)體口服乳包封率符合藥典要求，能耐受121°C 30分鐘熱力滅菌處理，對(duì)低pH環(huán)境有高的耐受性，能耐受PH2-8的緩沖液體系37°C 3小時(shí)的保溫培育而保持分散體系的穩(wěn)定，滲漏率低。符合口服用藥的要求，能確保良好的利巴韋林藥理療效。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例一:
注入法制備利巴韋林脂質(zhì)體口服乳
I)對(duì)所有的用于生產(chǎn)制備利巴韋林脂質(zhì)體口服乳的原輔材料按照對(duì)應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，均應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2)配制磷脂乙醇溶液。2.1分別稱量維生素E 10克、膽固醇5克、磷脂75克于同一容器中。2.2量取處方量的95%乙醇或無水乙醇250ml，并倒入2.1的容器中。2.3在20_80°C水浴條件下，用攪拌槳在2.1容器內(nèi)攪拌，攪拌轉(zhuǎn)速控制為5-100rpm,使其溶解成透明均一的溶液。2.4用0.22微米的除菌濾膜(濾器)過濾2.3的溶液，并對(duì)濾過液進(jìn)行細(xì)菌計(jì)數(shù)培養(yǎng)，應(yīng)小于10CFU/10ml。濾過液密封待用。3)配制利巴韋林的緩沖液。3.1依次稱取處方量的利巴韋林13克、磷酸氫二鈉18.6克、磷酸二氫鈉2.86克、山梨醇25克、β-環(huán)糊精25克、PEG-6000 15克、乳糖8克于同一容器中。

3.2量取純化水600ml，并倒入3.1容器中，室溫或在20_80°C水浴條件下，用攪拌槳在3.1容器中5-200rpm攪拌使其充分溶解成為透明均一的溶液。3.3用0.22微米的除菌濾膜(濾器)過濾3.2的溶液，并對(duì)濾過液進(jìn)行細(xì)菌計(jì)數(shù)培養(yǎng)，應(yīng)小于10CFU/10ml。濾過液密封待用。3.4制備聚乙烯醇溶液。取純化水，配制3%的聚乙烯醇溶液500ml。室溫或在20-80 0C水浴條件下攪拌使其溶解徹底的無色透明溶液。4)注入法制備利巴韋林脂質(zhì)體口服乳。4.1將3.3制備的緩沖液倒入密封的脂質(zhì)體制備容器中，40-80°C水浴條件下開啟攪拌，轉(zhuǎn)速控制為50-1000rpm，緩沖液應(yīng)充分?jǐn)嚢璧辉斐梢后w飛濺。4.2通過恒流泵或人工緩慢將磷脂乙醇溶液注入到攪拌著的緩沖液中。整個(gè)加注醇溶液的時(shí)間控制為30-150分鐘。磷脂乙醇溶液注入結(jié)束后，繼續(xù)攪拌20-50分鐘。4.3維持溫度不變，向4.2制備的利巴韋林脂質(zhì)體口服乳中補(bǔ)充3.4的聚乙烯醇溶液至1000ml。補(bǔ)充完畢后繼續(xù)攪拌15-30分鐘。用薄膜過濾法作滅菌前脂質(zhì)體口服乳細(xì)菌計(jì)數(shù)檢測(cè)，應(yīng)小于100CFU/lml。4.4將4.3的利巴韋林脂質(zhì)體口服乳用0.22微米的除菌過濾器(膜)進(jìn)行除菌過濾，后于121°C溫度下，進(jìn)行30分鐘濕熱滅菌處理。分散體系保持穩(wěn)定。4.5將4.4的脂質(zhì)體溶液用分子截留量為1KD-50KD的超濾膜超濾，以除去沒有包封的藥物。超濾除去溶液200-400ml。剩余的600_800ml為脂質(zhì)體口服液產(chǎn)品。4.6滅菌超濾后的利巴韋林脂質(zhì)體口服乳用薄膜過濾法作細(xì)菌計(jì)數(shù)檢測(cè)，應(yīng)無細(xì)菌生長(zhǎng)。實(shí)施例二:勻漿注入法制備利巴韋林脂質(zhì)體口服乳
I)對(duì)所有的用于生產(chǎn)制備利巴韋林脂質(zhì)體口服乳的原輔材料按照對(duì)應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，均應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2)配制磷脂乙醇溶液。2.1分別稱量維生素E 10克、膽固醇5克、磷脂75克于同一容器中。2.2量取處方量的95%乙醇或無水乙醇250ml，并倒入2.1的容器中。2.3在20_80°C水浴條件下，用攪拌槳在2.1容器內(nèi)攪拌，攪拌轉(zhuǎn)速控制為5-100rpm,使其溶解成透明均一的溶液。2.4用0.22微米的除菌濾膜(濾器)過濾2.3的溶液，并對(duì)濾過液進(jìn)行細(xì)菌計(jì)數(shù)培養(yǎng)，應(yīng)小于10CFU/10ml。濾過液密封待用。3)配制利巴韋林的緩沖液。3.1依次稱取處方量的利巴韋林23克、磷酸氫二鈉18.6克、磷酸二氫鈉2.86克、山梨醇25克、β-環(huán)糊精25克、PEG-6000 15克、乳糖8克于同一容器中。3.2量取純化 水600ml，并倒入3.1容器中，室溫或在20_80°C水浴條件下，用攪拌槳在3.1容器中5-200rpm攪拌使其充分溶解成為透明均一的溶液。3.3用0.22微米的除菌濾膜(濾器)過濾3.2的溶液，并對(duì)濾過液進(jìn)行細(xì)菌計(jì)數(shù)培養(yǎng)，應(yīng)小于10CFU/10ml。濾過液密封待用。3.4制備聚乙烯醇溶液。取純化水，配制3%的聚乙烯醇溶液500ml。室溫或在20-80 0C水浴條件下攪拌使其溶解徹底的無色透明溶液。4)注入法制備利巴韋林脂質(zhì)體口服乳。4.1將3.3制備的緩沖液倒入可以控制溫度的高速勻漿設(shè)備的容器內(nèi)，控制溫度為40-80°C，開啟勻漿機(jī)，控制頻率為ΙΟΟΟ-ΙΟΟΟΟΗζ，使緩沖液應(yīng)充分?jǐn)噭虻辉斐梢后w飛濺。4.2通過恒流泵或人工緩慢將磷脂乙醇溶液注入到勻漿處理的緩沖液中。整個(gè)加注醇溶液的時(shí)間控制為30-150分鐘。磷脂乙醇溶液注入結(jié)束后，繼續(xù)勻漿20-50分鐘。4.3維持溫度不變，向4.2制備的利巴韋林脂質(zhì)體口服乳中補(bǔ)充3.4的聚乙烯醇溶液至1000ml。補(bǔ)充完畢后繼續(xù)勻漿15-30分鐘。用薄膜過濾法作滅菌前脂質(zhì)體口服乳細(xì)菌計(jì)數(shù)檢測(cè)，應(yīng)小于100CFU/lml。4.4將4.3的利巴韋林脂質(zhì)體口服乳用0.22微米的除菌過濾器(膜)進(jìn)行除菌過濾，后于121°C溫度下，進(jìn)行30分鐘濕熱滅菌處理。分散體系保持穩(wěn)定。4.5將4.4的脂質(zhì)體溶液用分子截留量為1KD-50KD的超濾膜超濾，以除去沒有包封的藥物。超濾除去溶液200-400ml。剩余的600_800ml為脂質(zhì)體口服液產(chǎn)品。4.6滅菌超濾后的利巴韋林脂質(zhì)體口服乳用薄膜過濾法作細(xì)菌計(jì)數(shù)檢測(cè)，應(yīng)無細(xì)菌生長(zhǎng)。實(shí)施例三:
利巴韋林脂質(zhì)體口服乳廣譜pH穩(wěn)定性試驗(yàn)
I分別準(zhǔn)備PH為2、4、6、8、9的緩沖液10ml，緩沖對(duì)不限。用標(biāo)記好的容器置于30-45 °C的恒溫水浴箱中。2分別取實(shí)施例一4.4或?qū)嵤├?.4制備的利巴韋林脂質(zhì)體口服乳0.1mlUml,5ml、IOml加入到每組pH的容器中，30_45°C恒溫水浴培養(yǎng)3小時(shí)，原先分散均勻的體系應(yīng)不出現(xiàn)絮狀物或其他不均一的情況。實(shí)施例四:
利巴韋林脂質(zhì)體口服乳的包封率、滲漏率測(cè)定 測(cè)試條件:Sephdex A -50凝膠柱、pH6.8磷酸鹽緩沖液
I利巴韋林脂質(zhì)體口服乳的分離:用S印hdex A -50凝膠，將包封的利巴韋林與未包封利巴韋林分離開。2分別測(cè)定包封的利巴韋林與未包封的利巴韋林的量，計(jì)算包封率。包封率=包封的利巴韋林+ (包封的利巴韋林+未包封的利巴韋林)X 100%。3利巴韋林脂質(zhì)體口服乳的滲漏率測(cè)試。在pH為2、9的緩沖液(IOml)中加入利巴韋林脂質(zhì)體口服乳(10ml)，在30-45°C的恒溫水浴箱中保溫培育，每I小時(shí)取樣I次，測(cè)定其包封率，包封率的減少量即為滲漏率。4、測(cè)試結(jié)果。4.1利巴韋林脂質(zhì)體口服乳包封率:81.1%。4.2利巴韋林脂質(zhì)體口服乳滲漏率。培育溫度為37.6度
權(quán)利要求
1.一種制備高包封率的利巴韋林脂質(zhì)體口服乳，其特征在于:所制備的口服乳中利巴韋林與磷脂的比例為0.5:1—5:1，其組成包括有維生素E、膽固醇、山梨醇、β-環(huán)糊精、聚乙二醇即PEG2000——PEG50000、乳糖、聚乙烯醇即PVA ； 以95%的乙醇或無水乙醇、磷酸鹽緩沖液作為溶劑制備所需的溶液，采用的高分子物質(zhì)為聚乙烯醇即PVA和聚乙二醇即PEG2000——PEG50000 ； 使利巴韋林脂質(zhì)體口服乳能耐受121°C 30分鐘熱力滅菌，保持分散體系的穩(wěn)定；能耐受PH2-8的緩沖液體系37°C 3小時(shí)的保溫培育，保持分散體系的穩(wěn)定，滲漏率低，符合口服后胃、腸道PH較大變化的制劑要求； 符合現(xiàn)行版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求的高包封率的利巴韋林脂質(zhì)體口服乳的注入法制備過程為: 1)對(duì)所有的用于生產(chǎn)制備利巴韋林脂質(zhì)體口服乳的原輔材料按照對(duì)應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，均應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； 2)配制磷脂乙醇溶液: ` 2.1分別稱量維生素E 10克、膽固醇5克、磷脂75克于同一容器中； ` 2.2量取處方量的95%乙醇或無水乙醇250ml，并倒入2.1所述的容器中； ` 2.3在20-80°C水浴條件下，用攪拌槳在2.1所述的容器內(nèi)攪拌，攪拌轉(zhuǎn)速控制為5-100rpm，使其溶解成透明均一的溶液； ` 2.4用0.22微米的除菌濾膜濾器過濾2.3的溶液，并對(duì)濾過液進(jìn)行細(xì)菌計(jì)數(shù)培養(yǎng),應(yīng)小于10CFU/10ml，濾過液密封待用，應(yīng)在8小時(shí)內(nèi)使用完畢；` 3)配制利巴韋林的緩沖液:`` ` 3.1依次稱取處方量的利巴韋林13克、磷酸氫二鈉18.6克、磷酸二氫鈉2.86克、山梨醇25克、β -環(huán)糊精25克、PEG-6000 25克、乳糖8克于同一容器中； `3.2量取純化水600ml，并倒入3.1的容器中，室溫或在20_80°C水浴條件下，用攪拌槳在3.1的容器中5-200rpm攪拌使其充分溶解成為透明均一的溶液； ` 3.3用0.22微米的除菌濾膜濾器過濾3.2的溶液，并對(duì)濾過液進(jìn)行細(xì)菌計(jì)數(shù)培養(yǎng),應(yīng)小于10CFU/10ml ;濾過液密封待用，應(yīng)在8小時(shí)內(nèi)使用完畢； ` 3.4制備聚乙烯醇溶液；取純化水，配制3%的聚乙烯醇溶液500ml ;室溫或在20_80°C水浴條件下攪拌使其溶解徹底的無色透明溶液； 4)注入法制備利巴韋林脂質(zhì)體口服乳； `4.1將3.3制備的利巴韋林緩沖液倒入密封的脂質(zhì)體制備容器中，40-80°C水浴條件下開啟攪拌，轉(zhuǎn)速控制為50-1000rpm，緩沖液應(yīng)充分?jǐn)嚢璧辉斐梢后w飛濺；` ` 4.2通過恒流泵或人工緩慢將利磷脂乙醇溶液注入到攪拌著的緩沖液中；整個(gè)加注醇溶液的時(shí)間控制為30-150分鐘，磷脂乙醇醇溶液注入結(jié)束后，繼續(xù)攪拌20-50分鐘；` `4.3維持溫度不變，向4.2制備的利巴韋林脂質(zhì)體口服乳中補(bǔ)充3.4的聚乙烯醇溶液至1000ml，補(bǔ)充完畢后繼續(xù)攪拌15-30分鐘；用薄膜過濾法作滅菌前脂質(zhì)體口服乳細(xì)菌計(jì)數(shù)檢測(cè)，應(yīng)小于100CFU/lml ； ` 4.4將4.3的利巴韋林脂質(zhì)體口服乳用0.22微米的除菌過濾器或膜進(jìn)行除菌過濾，后于121°C溫度下，進(jìn)行30分鐘濕熱滅菌處理；分散體系保持穩(wěn)定； `4.5將4.4的脂質(zhì)體溶液用分子截留量為1KD-50KD的超濾膜超濾，以除去沒有包封的藥物，超濾除去溶液200-400ml ;剩余的600_800ml為脂質(zhì)體口服液產(chǎn)品；.4.6滅菌超濾后的利巴韋林脂質(zhì)體口服乳用薄膜過濾法作細(xì)菌計(jì)數(shù)檢測(cè)，應(yīng)無細(xì)菌生長(zhǎng); .4.7工序4.6制備的利巴韋林脂質(zhì)體口服乳用S印hdeX-A50凝膠層析分離，測(cè)定其包封 率大于80%。
全文摘要
一種制備高包封率的利巴韋林脂質(zhì)體口服乳，所制備的口服乳中利巴韋林與磷脂的比例為0.51——51，其組成還包括有維生素E、膽固醇、山梨醇、β-環(huán)糊精、聚乙二醇(PEG2000——PEG50000)、乳糖、聚乙烯醇(PVA)。本發(fā)明所制備的利巴韋林脂質(zhì)體口服乳包封率高，符合藥典要求。能耐受121℃30分鐘熱力滅菌處理，對(duì)低pH環(huán)境有高的耐受性，滲漏率低，符合口服后胃、腸道pH較大變化的制劑要求，確保以脂質(zhì)體形式被人體消化、吸收及轉(zhuǎn)運(yùn)，能確保利巴韋林的藥理療效。
文檔編號(hào)A61K9/127GK103169660SQ20131012943
公開日2013年6月26日 申請(qǐng)日期2013年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月15日
發(fā)明者孟泉科, 石瑩瑩, 吉仙枝, 曹江華, 石正國(guó) 申請(qǐng)人:石正國(guó), 孟泉科