專利名稱：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及組合物，特別是涉及含有頭孢氨呋肟(cefuroxime)的1-乙酰氧基乙酯，其批準的名稱為頭孢呋肟酯(cefuroxime axetil)的藥物組合物。
背景技術(shù)：
如英國專利說明書1453049中所披露的頭孢氨呋肟是有價值的廣譜抗生素，其特征在于對大范圍的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性微生物具有高活性，該性能通過該化合物對由大范圍的革蘭氏陰性微生物所產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶的很高穩(wěn)定性而得到增強。頭孢氨呋肟及其鹽主要是作為可注射的抗生素而起作用，因為胃腸道對它們的吸收能力很差。
如英國專利說明書1571683中所披露的那樣，頭孢氨呋肟的羧基酯化為1-乙酰氧基乙酯而得到頭孢呋肟酯改善了口服給藥的效率。1-乙酰氧基乙酯基的存在導(dǎo)致從胃腸道大量吸收該化合物，此時酯化基團通過存在于如血清和身體組織中的酶所水解，產(chǎn)生具有抗生素活性的酸。特別有利的是采用無定形形式的頭孢呋肟酯，如英國專利說明書2127401中所披露的那樣。
呈遞口服抗生素的常規(guī)方式是顆粒的形式，所述顆?？梢砸匀芤夯驊腋∫旱男问浇o藥或與飲水(a draught of water)一起服用。作為如糖漿的顆粒的溶液或懸浮液對于孩子口服給藥抗生素是特別方便的。但是，頭孢呋肟酯具有極苦的味道，該味道是持久的且其不能通過向常規(guī)的顆粒劑中加入增甜劑和矯味劑而得到適當掩蔽。
另一個問題來自于結(jié)晶形式的和無定形的頭孢呋肟酯與含水介質(zhì)接觸時形成凝膠物的趨勢。該凝膠效應(yīng)是溫度依賴性的，但是在約37℃的溫度下，即在口服的顆粒發(fā)生分解的生理溫度下，確實發(fā)生該凝膠效應(yīng)。當攝入后的頭孢呋肟酯相當緩慢地擴散到周圍的含水介質(zhì)中時，組合物中所存在的頭孢呋肟酯仍有可能發(fā)生凝膠的危險。這類凝膠形成導(dǎo)致頭孢呋肟酯的溶解不好并因此導(dǎo)致從胃腸道的吸收不好，即，生物利用度低。在顆粒劑的情況下，希望使用小直徑和大表面積的顆粒以避免這類凝膠。
在將頭孢呋肟酯制成顆粒時，重要的是要避免在服藥時，藥物釋放到該藥物所懸浮的或服藥時進入口中后的任何液體介質(zhì)中。通過將頭孢呋肟酯制成脂質(zhì)包衣的顆?？梢詫⑦@類問題最小化。
GB 2204972披露了其中上述問題得以解決的顆粒劑。該專利披露了包含顆粒形式的頭孢呋肟酯的組合物，該顆粒設(shè)置有脂質(zhì)或脂質(zhì)混合物的完整包衣，該包衣不溶于水中并用于掩蔽口服時頭孢呋肟酯的苦味，但是在接觸胃腸液體時該包衣分散或溶解。所配制的包衣的顆粒在接觸胃腸流體時分解，使得其在胃腸道中迅速分散并分解。
WO94/25006披露了通過在低于發(fā)生明顯的藥物分解的溫度下將藥物與脂質(zhì)混合而掩蔽顆粒狀的苦味藥物的味道的方法。向藥物和脂質(zhì)混合物中加入乳化劑和表面活性劑、聚合物溶液和稀釋溶液以形成穩(wěn)定的掩蔽味道的藥物組合物。
WO00/076479披露了包含苦味活性物質(zhì)如頭孢呋肟酯和兩種腸聚合物(enteric polymers)的掩蔽味道的組合物，所述腸聚合物即甲基丙烯酸共聚物和鄰苯二甲酸酯聚合物，所述聚合物溶解于溶劑體系中，隨后干燥以形成“固體溶液，，基質(zhì)，其中藥物以細分態(tài)保持在聚合物中，防止了苦味藥物接觸味蕾。
本申請人現(xiàn)在銷售包含頭孢呋肟酯的口服懸浮液組合物，顆粒上設(shè)置有脂質(zhì)的完整包衣(integral coatings)，在英國以商品名ZinnatTM銷售，在美國以商品名CeftinTM銷售。該口服懸浮液組合物除包含頭孢呋肟酯外，還包含無活性的組分硬脂酸、tutti frutti矯味劑、粘結(jié)劑(Povidone K30)和作為本體增甜劑(bulk sweetener)的蔗糖。
盡管脂質(zhì)包衣在一定程度上掩蔽了口服給藥時頭孢呋肟酯的苦味，但是頭孢呋肟酯的苦味如此強以致于這些懸浮液和組合物仍具有苦味，并在給小孩給藥時存在明顯的問題。另外，懸浮液可能在口中有“砂狀”(gritty)感，使它們比其他抗生素懸浮液的可口性差。這些因素可能影響患者的順從性，因為，尤其是小孩中，一旦患者有所好轉(zhuǎn)，不可口的抗生素容易被停止，而不是持續(xù)療程直到預(yù)定的期間。鑒于上述問題，需要一種減少明顯的苦味并改進口“感”的改進的頭孢呋肟酯懸浮液。
本發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)一種進一步改進用于形成懸浮液的頭孢呋肟酯的味道的方法，結(jié)果是頭孢呋肟酯的不好的苦味經(jīng)證明更令人接受。有利的是，頭孢呋肟酯懸浮劑在口中的整體“感覺”在低“砂狀感”方面也得到改進并且更易于吞服。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明提供了一種包含顆粒狀的頭孢呋肟酯的組合物，所述顆粒上設(shè)置有脂質(zhì)或脂質(zhì)混合物的完整包衣，該包衣不溶于水中且在接觸胃腸液體時該包衣分散或溶解，其特征在于該組合物進一步包含增甜劑體系和結(jié)構(gòu)改性劑(texture modifier)，所述增甜劑體系和結(jié)構(gòu)改性劑的用量足以掩蔽頭孢呋肟酯的苦味。
更具體的是，本發(fā)明提供一種包含顆粒狀的頭孢呋肟酯、本體增甜劑和粘結(jié)劑的組合物，所述顆粒上設(shè)置有脂質(zhì)或脂質(zhì)混合物的完整包衣，該包衣不溶于水中且在接觸胃腸液體時該包衣分散或溶解，其特征在于該組合物進一步包含增甜劑體系和結(jié)構(gòu)改性劑，所述增甜劑體系和結(jié)構(gòu)改性劑的用量足以掩蔽頭孢呋肟酯的苦味。
有利的是，現(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)增甜劑體系和結(jié)構(gòu)改性劑協(xié)同起作用以克服苦味并且還改進口“感”，從而有助于患者的順從性。如上文所指出的那樣，增甜劑體系通過在口中產(chǎn)生起始的甜味而克服苦味。但是，同時使用結(jié)構(gòu)改性劑有助于提供更加乳狀的(creamier)結(jié)構(gòu)，改進了口“感”，此外減少了吞服藥物時留在口中的脂質(zhì)包衣的顆粒的數(shù)目，進一步降低了苦味效應(yīng)。單獨使用增甜劑或結(jié)構(gòu)改性劑都不會在味道掩蔽和口“感”方面產(chǎn)生這類明顯的改進。中請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，只有當結(jié)合增甜劑時才產(chǎn)生這些有益的效應(yīng)，且當協(xié)同組合使用結(jié)構(gòu)改性劑時，進一步改進了這些有益的效應(yīng)。
具體實施例方式
適用于包覆頭孢呋肟酯顆粒的脂質(zhì)或脂質(zhì)的混合物以及制備頭孢呋肟酯的脂質(zhì)包衣的顆粒的方法描述在例如GB 2204792中，將所述文件引入本發(fā)明中作為參考。特別優(yōu)選的脂質(zhì)包衣是硬脂酸與棕櫚酸的混合物，其中硬脂酸與棕櫚酸的重量比例是3∶7至7∶3，更優(yōu)選1∶1。
本發(fā)明的組合物可以包含結(jié)晶形式的頭孢呋肟酯，呈結(jié)晶和無定形形式的混合物，更優(yōu)選是無定形形式，例如GB 2127401中所述。
如GB 2204792中所述，頭孢呋肟酯顆?？梢员痪哂邪滦阅艿奈镔|(zhì)底部包衣(undercoated)，以便保護頭孢呋肟酯，如果頭孢呋肟酯可能對用于包衣的脂質(zhì)具有化學(xué)敏感性時。如GB 2204792中所述，其中頭孢呋肟酯以10-30％、例如約20％的濃度存在的底部包衣的顆?？梢苑奖愕乇恢|(zhì)包衣。
GB 2204792中披露了用脂質(zhì)或脂質(zhì)的混合物包衣頭孢呋肟酯顆粒的合適方法。該專利還披露了脂質(zhì)包衣的顆粒的優(yōu)選尺寸。當頭孢呋肟酯被底部包衣時，脂質(zhì)包衣優(yōu)選占包衣的顆粒重量的20-80％，更優(yōu)選為35-65％。
根據(jù)本發(fā)明的脂質(zhì)包衣的顆粒優(yōu)選包含5-90％、更優(yōu)選5-50％、進一步優(yōu)選5或10至30％重量的頭孢呋肟酯。當頭孢呋肟酯首先被底部包衣時，脂質(zhì)包衣的顆粒最優(yōu)選包含5-15％重量的頭孢呋肟酯；當不采用底部包衣時，脂質(zhì)包衣的顆粒最優(yōu)選包含10-30％重量的頭孢呋肟酯。
“增甜劑體系”意指除在下文所述的造粒過程期間所使用的并具體設(shè)計用于形成制劑的可接受程度的甜味的本體增甜劑外的增甜劑或增甜劑組合。本發(fā)明的增甜劑體系用于降低苦味。優(yōu)選單獨使用或以混合物的形式使用人工的或來自天然的增甜劑。合適的增甜劑包括但不限于糖精、糖精鈉、環(huán)己烷氨基磺酸鈉、丁磺氨鉀、奇甜蛋白、新橙皮苷二氫查耳酮和天冬甜精。
可供選擇的是，增甜劑包括但不限于糖精、糖精鈉、環(huán)己烷氨基磺酸鈉、丁磺氨鉀、奇甜蛋白、新橙皮苷二氫查耳酮、甘草酸銨和天冬甜精。
增甜劑體系占最終顆粒組合物中的約0.1-10％、更優(yōu)選約0.3-5％。當以混合物的形式使用兩種增甜劑時，兩種增甜劑的重量比范圍為約1∶10至10∶1。
優(yōu)選的增甜劑體系是丁磺氨鉀和天冬甜精的混合物，其重量比優(yōu)選為約1∶1。
組合物另外包含“結(jié)構(gòu)改性劑”，其包含一種或多種增稠劑。除可能任選構(gòu)成組合物部分的任何增稠劑或粘結(jié)劑外，加入結(jié)構(gòu)改性劑，該結(jié)構(gòu)改性劑構(gòu)成本發(fā)明的基本特征?！敖Y(jié)構(gòu)改性劑”意指增稠劑或增稠劑的組合，其有助于改進口中的頭孢呋肟酯制劑的結(jié)構(gòu)以便產(chǎn)生所需的口“感”。
所用的結(jié)構(gòu)改性劑通過懸浮脂質(zhì)包衣的顆粒用于減少苦味，結(jié)果是減少了口中的接觸、減少了砂狀結(jié)構(gòu)并使吞服更容易。合適的結(jié)構(gòu)改性劑選自聚乙烯吡咯烷酮(povidone)如Povidone K30或Povidone K90、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、瓜爾膠和黃原膠。
可供選擇的是，結(jié)構(gòu)改性劑選自聚乙烯吡咯烷酮(povidone)如PovidoneK30或Povidone K90、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、瓜爾膠、藻酸鹽、角叉藻聚糖和黃原膠。
優(yōu)選的是，結(jié)構(gòu)改性劑是黃原膠。
更優(yōu)選的是，增甜劑體系是丁磺氨鉀和天冬甜精的混合物且結(jié)構(gòu)改性劑是黃原膠。
結(jié)構(gòu)改性劑的存在量優(yōu)選為改性劑與脂質(zhì)包衣的顆粒的重量比為約1∶300至約1∶3000、更優(yōu)選約1∶500至約1∶1500。結(jié)構(gòu)改性劑占最終顆粒組合物重量的約0.01-5％、更優(yōu)選約0.01-1％。
結(jié)構(gòu)改性劑與增甜劑體系的重量比為約1∶1至約1∶1000、更優(yōu)選約1∶10至約1∶100。
最終顆粒組合物中脂質(zhì)包衣的顆粒增甜劑體系結(jié)構(gòu)改性劑的重量比為約300∶10∶1至約3000∶100∶1、更優(yōu)選為約500∶10∶1至約1500∶100∶1。
增甜劑/結(jié)構(gòu)改性劑顆粒組合物還可任選包含其他賦形劑如懸浮劑和粘結(jié)劑、填料、增稠劑、矯味劑和本體增甜劑。
合適的懸浮劑和粘結(jié)劑包括但不限于烷基纖維素如甲基纖維素、羥烷基纖維素如羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其混合物、預(yù)凝膠化的(pregelatinised)玉米淀粉或聚乙烯吡咯烷酮。
合適的填料包括蔗糖、淀粉、乳糖和微晶纖維素。
適用于本發(fā)明中的本體增甜劑包括山梨醇、蔗糖或人工增甜劑如糖精鈉或環(huán)己烷氨基磺酸鈉。
可供選擇的是，適用于本發(fā)明中的本體增甜劑包括山梨醇、甘露糖醇、麥芽糖醇(maltitol)、木糖醇、果糖、葡萄糖、蔗糖或人工增甜劑如糖精鈉或環(huán)己烷氨基磺酸鈉。
適用于本發(fā)明中的增稠劑包括但不限于卵磷脂或硬脂酸鋁。
組合物中還可以附加地存在合適的矯味劑如薄荷(mint)、胡椒薄荷(peppermint)、草莓或tutti frutti。
在優(yōu)選的實施方案中，使用聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)的水溶液作為粘結(jié)劑將頭孢呋肟酯的脂質(zhì)包衣的顆粒與蔗糖一起造粒以形成顆粒。加入合適的矯味劑如tutti frutti并將組合物混合?？梢栽诩尤氤C味劑之前、之后或同時采用常規(guī)的技術(shù)以干混物的形式將本發(fā)明的增甜劑和結(jié)構(gòu)改性劑與成粒的顆粒一起混合以形成最終的顆粒組合物?？晒┻x擇的是，可以在造粒過程期間將增甜劑與結(jié)構(gòu)改性劑與脂質(zhì)包衣的顆粒共混。在混合過程中，重要的是確保增甜劑體系與結(jié)構(gòu)改性劑與頭孢呋肟酯的脂質(zhì)包衣的顆粒均勻混合。
本發(fā)明的顆粒狀產(chǎn)品可以用于口服給藥的組合物中，且可以以用于給藥的懸浮液的形式、在以懸浮液的形式給藥之前用水或其他合適的載體構(gòu)建的干產(chǎn)品形式、或用于直接給藥然后用水或其他合適的液體沖洗的形式存在。
因此，另一方面，本發(fā)明提供了用于口服給藥的藥物組合物，包含本發(fā)明的組合物和一種或多種藥物載體或賦形劑。
本發(fā)明的藥物組合物，配制成用于口服給藥的懸浮液形式，可以用合適量的水構(gòu)建，用于口服給藥頭孢呋肟酯。通常以顆粒的形式存在以便給出包含頭孢呋肟酯當量為125毫克至5克的多劑量(multidose)懸浮液或包含頭孢呋肟酯當量為125毫克至500毫克的單劑量(multidose)懸浮液。
用于人類治療的劑量范圍對于成人來說為每天250-1000毫克頭孢呋肟酯，對于小孩來說為每天80-500毫克頭孢呋肟酯，盡管精確的劑量將特別取決于給藥的頻率。
用下文的實施例來進一步說明本發(fā)明，所述實施例不應(yīng)當構(gòu)成對本發(fā)明的限制。
實施例實施例中所用的頭孢呋肟酯是如GB 2127401中所述而制備的高純度的噴霧干燥的無定形材料。將增甜劑體系和結(jié)構(gòu)改性劑與頭孢呋肟酯顆粒一起混合成干混物，確保它們均勻存在于混合物中。
實施例1頭孢呋肟酯懸浮液125mg/5ml組分5mL劑量 ％w/w頭孢呋肟酯 0.150g3.55硬脂酸 0.852g20.19Povidone0.013g0.31Tutti Frutti矯味劑 0.100g2.37蔗糖3.062g72.56丁磺氨鉀0.021g0.50天冬甜精0.021g0.50黃原膠0.001g 0.02飲用水至 5mL實施例2頭孢呋肟酯懸浮液125mg/5ml組分 5mL劑量％w/w頭孢呋肟酯0.150g 3.55硬脂酸0.852g 20.19Povidone 0.013g 0.31Tutti Frutti矯味劑0.100g 2.37蔗糖 3.062g 72.56糖精鈉0.021g 0.50天冬甜精 0.021g 0.50黃原膠0.001g 0.02飲用水至 5mL實施例3頭孢呋肟酯懸浮液125mg/5ml組分 5mL劑量％w/w頭孢呋肟酯0.150g 3.55硬脂酸0.852g 20.19Povidone 0.013g 0.31Tutti Frutti矯味劑0.100g 2.37蔗糖 3.062g 72.56糖精鈉0.021g 0.50丁磺氨鉀 0.021g 0.50黃原膠0.001g 0.02飲用水至 5mL實施例4頭孢呋肟酯懸浮液125mg/5ml組分 5mL劑量 ％w/w頭孢呋肟酯0.150g 3.56硬脂酸0.852g 20.24Povidone 0.013g 0.31Tutti Frutti矯味劑0.100g 2.38蔗糖 3.062g 72.75新橙皮苷二氫查耳酮0.010g 0.24糖精鈉0.021g 0.50黃原膠0.001g 0.02飲用水至 5mL實施例5頭孢呋肟酯懸浮液125mg/5ml組分 5mL劑量 ％w/w頭孢呋肟酯0.150g3.57硬脂酸0.852g20.29Povidone 0.013g0.31Tutti Frutti矯味劑0.100g2.38蔗糖 3.062g72.92奇甜蛋白 0.010mg 2.38×10-4糖精鈉0.021g0.50黃原膠0.001g0.02飲用水至 5mL實施例6頭孢呋肟酯懸浮液250mg/5ml組分 5mL劑量 ％w/w頭孢呋肟酯0.300g 7.50硬脂酸1.203g 30.09Povidone 0.012g 0.30Tutti Frutti矯味劑0.102g 2.55蔗糖 2.289g 57.25丁磺氨鉀 0.045g 1.13天冬甜精 0.045g 1.13黃原膠 0.002g 0.05飲用水至 5mL實施例7頭孢呋肟酯懸浮液250mg/5ml組分 5mL劑量 ％w/w頭孢呋肟酯0.300g 7.50硬脂酸1.203g 30.09Povidone 0.012g 0.30Tutti Frutti矯味劑0.102g 2.55蔗糖 2.289g 57.25糖精鈉0.045g 1.13天冬甜精 0.045g 1.13黃原膠0.002g 0.05飲用水至 5mL實施例8頭孢呋肟酯懸浮液250mg/5ml組分 5mL劑量 ％w/w頭孢呋肟酯0.300g 7.50硬脂酸1.203g 30.09Povidone 0.012g 0.30Tutti Frutti矯味劑0.102g 2.55蔗糖 2.289g 57.25糖精鈉0.045g 1.13丁磺氨鉀 0.045g 1.13黃原膠0.002g 0.05飲用水至 5mL
實施例9頭孢呋肟酯懸浮液250mg/5ml組分 5mL劑量 ％w/w頭孢呋肟酯0.300g7.55硬脂酸1.203g30.28Povidone 0.012g0.30Tutti Frutti矯味劑0.102g2.57蔗糖 2.289g57.62新橙皮苷二氫查耳酮0.020g0.50糖精鈉0.045g1.13黃原膠0.002g0.05飲用水至 5mL結(jié)果進行了味道評嘗試驗，其中5個志愿者根據(jù)下列種類評估用飲用水重構(gòu)的實施例1的組合物的懸浮液起始味道甜或苦評嘗后的味道評嘗后(aftertaste)口味存在或消失口感乳狀或砂狀風味令人愉快的或令人不愉快的下文以列表的形式給出評嘗試驗結(jié)果

在一些健康的成人患者中進行進一步的評嘗試驗，將實施例1(125毫克/毫升)和實施例6(250毫克/5毫升)的組合物與除不存在增甜劑體系和結(jié)構(gòu)改性劑外其余均相同的頭孢呋肟酯組合物的懸浮液進行對比。以“新鮮的”形式，即新鮮構(gòu)建的組合物的形式評估兩種強度(strength)的組合物。
在優(yōu)先性測試設(shè)計中，比較組合物的甜味、苦味、口感和整體優(yōu)先性。下表中示出的結(jié)果給出了患者對125毫克/5毫升的劑型和250毫克/5毫升的劑型的優(yōu)先性的百分比。

a懸浮液1頭孢呋肟酯的脂質(zhì)包衣的顆粒加上增甜劑體系和結(jié)構(gòu)改性劑b懸浮液2頭孢呋肟酯的脂質(zhì)包衣的顆粒結(jié)果清楚地表明包含附加的增甜劑和結(jié)構(gòu)改性劑的本發(fā)明的懸浮液在味道和口感方面是優(yōu)選得多的組合物。
權(quán)利要求
1.一種組合物，包含顆粒狀的頭孢呋肟酯、本體增甜劑和粘結(jié)劑，所述顆粒上設(shè)置有脂質(zhì)或脂質(zhì)混合物的完整包衣，該包衣不溶于水中且在接觸胃腸液體時該包衣分散或溶解，其特征在于該組合物進一步包含增甜劑體系和結(jié)構(gòu)改性劑，所述增甜劑體系和結(jié)構(gòu)改性劑的用量足以掩蔽頭孢呋肟酯的苦味。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中增甜劑體系包含至少一種人工的或來自天然的增甜劑，所述增甜劑選自糖精、糖精鈉、環(huán)己烷氨基磺酸鈉、丁磺氨鉀、奇甜蛋白、新橙皮苷二氫查耳酮、甘草酸銨和天冬甜精。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中增甜劑體系包含重量比為1∶10至10∶1的兩種增甜劑的混合物。
4.前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其中增甜劑是丁磺氨鉀和天冬甜精。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中丁磺氨鉀和天冬甜精以重量比為1∶1存在。
6.前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其中結(jié)構(gòu)改性劑選自聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、瓜爾膠、藻酸鹽、角叉藻聚糖和黃原膠。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中結(jié)構(gòu)改性劑是黃原膠。
8.前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其中結(jié)構(gòu)改性劑與增甜劑體系的重量比為約1∶1至約1∶1000。
9.前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其中脂質(zhì)包衣的顆粒增甜劑體系結(jié)構(gòu)改性劑的重量比為約300∶10∶1至約3000∶100∶1。
10.一種用于口服給藥的藥物組合物，包含前述權(quán)利要求中任一項的組合物和一種或多種可藥用的載體或賦形劑。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，呈含水懸浮液的形式。
12.權(quán)利要求10的藥物組合物，呈顆粒的形式。
全文摘要
披露了一種組合物，包含顆粒狀的頭孢呋肟酯，所述顆粒用脂質(zhì)或脂質(zhì)混合物的完整包衣進行包衣，該包衣不溶于水中，其中該組合物進一步包含增甜劑體系和結(jié)構(gòu)改性劑，所述增甜劑體系和結(jié)構(gòu)改性劑用于掩蔽口服給藥時頭孢呋肟酯的苦味。
文檔編號A61K47/20GK1421206SQ0215223
公開日2003年6月4日 申請日期2002年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月23日
發(fā)明者馬蒂爾德·I·費爾南德斯, 埃米莉奧·S·加里茨 申請人:葛蘭素集團有限公司