專利名稱：阿莫西林和克拉維酸鹽的組合物在生產(chǎn)抗耐藥性肺炎鏈球菌的藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用包含阿莫西林和克拉維酸的鹽(除特別指明外，此后稱為克拉維酸鹽)的制劑治療可能由耐藥性肺炎鏈球菌引起的細(xì)菌感染的經(jīng)驗方法。
阿莫西林和克拉維酸鹽的組合物可以有效地治療細(xì)菌感染，可以通過口服劑型例如以片劑形式給藥，對于兒童用制劑可以為水溶液或懸浮液，一般為矯味糖漿。
克拉維酸鹽為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，與β-內(nèi)酰胺抗生素阿莫西林一起可以對抗β-內(nèi)酰胺酶介導(dǎo)的抗性機(jī)制。部分微生物例如肺炎鏈球菌具有非β-內(nèi)酰胺酶介導(dǎo)的抗性機(jī)制。WO 94/16696公開克拉維酸鉀可以增加β-內(nèi)酰胺抗生素例如阿莫西林抗具有抗性機(jī)制(非β-內(nèi)酰胺酶介導(dǎo))的微生物的有效性。
肺炎鏈球菌為公眾呼吸道感染的重要的病原體。肺炎鏈球菌是引起兒童中耳炎和所有年齡病人竇炎以及成人支氣管炎急性惡化和肺炎球菌性肺炎等主要呼吸道感染的最普通的細(xì)菌。在歐洲和美國有關(guān)對β-內(nèi)酰胺和其它抗生素敏感性降低的DRSP(耐藥性肺炎鏈球菌)出現(xiàn)的報道日益增加。
在證實DRSP感染可以用相當(dāng)高劑量的阿莫西林成功治療的同時，人們?nèi)匀恍枰_發(fā)有效的經(jīng)驗治療方法，當(dāng)懷疑為DRSP時(例如在DRSP高度流行區(qū)域)，而此時其它產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的微生物也可能存在。
國際專利申請WO 97/09042(SmithKline Beecham Corp)(于本申請優(yōu)先權(quán)日后公開)描述包含克拉維酸鉀和阿莫西林的治療DRSP的制劑，其特征為相當(dāng)高劑量的阿莫西林和每日兩次(bid)的治療方案。優(yōu)選制劑中包含14∶1(阿莫西林/克拉維酸鹽)，兒童用量為90/6.4mg/kg/天，成人用量為3500/250mg/天，分兩個相等的劑量，每隔12小時一次(bid)。
國際專利申請WO 96/34605(SmithKline Beecham plc/Corp)(于本申請優(yōu)先權(quán)日后公開)描述包含7∶1比例的阿莫西林和克拉維酸鹽的兒童用制劑，以每日兩次(bid)使用，每日總劑量為70/10mg/kg/天。
國際專利申請WO 95/28927(SmithKline Beecham Corp)描述包含875mg阿莫西林和125mg克拉維酸鹽的片劑，用于每日兩次的治療方案，每日總劑量為1750/250mg/天。
SmithKline Beecham將包含8∶1比例的阿莫西林和克拉維酸鹽的兒童用制劑(‘Noumsson’)在法國投放市場，用于每日三次(tid)的治療方案，每日總劑量為80/10mg/kg/天。
我們發(fā)現(xiàn)對于經(jīng)驗治療的可能由DRSP引起的感染，用含有阿莫西林/克拉維酸鹽的制劑，以較小的阿莫西林與克拉維酸鹽的比例，每日服用三次(tid)而不是服用兩次也可以成功地治療。
因此，本發(fā)明提供治療可能由DRSP引起的感染的方法，該方法包括給予需要的病人包括下列物質(zhì)以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的適合口服給藥的藥用制劑對于成人或較大的兒童患者以6∶1-10∶1的重量比每天給予2500-3250mg/kg阿莫西林和350-400mg/kg克拉維酸鹽；或者對于兒童患者以6∶1-10∶1的重量比每天給予75-125mg/kg的阿莫西林和12-18mg/kg的克拉維酸鹽。
該方法適合用于可能是由DRSP引起的感染，特別是呼吸道感染例如兒童中耳炎、所有年齡病人的竇炎和肺炎以及成人支氣管炎的急性惡化等感染的經(jīng)驗治療。
本發(fā)明也提供阿莫西林和克拉維酸鹽在生產(chǎn)用于可能是由DRSP引起的感染的經(jīng)驗治療的藥物中的用途，該藥物包括對于成人或較大的兒童以6∶1-10∶1的重量比給予800-1100mg阿莫西林和100-150mg克拉維酸鹽；或者對于兒童患者以6∶1-10∶1的重量比給予30-40mg/kg體重的阿莫西林和3-8mg/kg體重的克拉維酸鹽；每日給藥三次(tid)。
所述劑量適合tid給藥，例如每日以優(yōu)選相等的三個單位劑量，適合大約每8小時給藥一次。
阿莫西林∶克拉維酸鹽的重量比在此以相當(dāng)于游離酸的量表示。優(yōu)選阿莫西林∶克拉維酸鹽的重量比為6.5∶1-7.5∶1、特別是約7∶1或7.5∶1-8.5∶1、更特別是約8∶1。
在本發(fā)明的制劑中，阿莫西林優(yōu)選為阿莫西林三水合物的形式，盡管也可以使用阿莫西林鈉，例如結(jié)晶形式的阿莫西林鈉(公開于EP0131147A)。
優(yōu)選克拉維酸鹽為克拉維酸鉀形式?？死S酸鉀對水分極其敏感，因此應(yīng)在不大于30％RH下儲存和操作，理想為越低越好。固體劑型應(yīng)該包裝于防潮的容器內(nèi)，此類形式和/或其容器可以含有干燥劑。
該劑型適合每日以優(yōu)選相等的三個劑量單位，適合大約每8小時給藥一次。
本發(fā)明的制劑可以用制藥技術(shù)領(lǐng)域常規(guī)方法制備成適合口服給藥的固體劑型，例如片劑或可以復(fù)制成懸浮液或溶液的粉劑或顆粒劑。制備此類片劑的適合的組分和適當(dāng)?shù)姆椒ü_于如GB 2005538-A、WO 92/19227和WO 95/28927。粉劑或顆粒制劑例如兒童用懸浮液制劑可以用藥用制劑生產(chǎn)和可復(fù)制成此類懸浮劑的干制劑生產(chǎn)領(lǐng)域的一般常規(guī)技術(shù)生產(chǎn)。例如適當(dāng)?shù)募夹g(shù)為將干燥粉狀或顆粒狀的組分混合裝填于適當(dāng)?shù)娜萜鲀?nèi)。
制備兒童用制劑時，優(yōu)選將本發(fā)明的制劑制備成甜味的糖漿水溶液制劑，該制劑為常規(guī)制劑(除新的阿莫西林和克拉維酸鹽的比例和用途外)，在單位劑量體積如5ml或2.5ml糖漿中，含有適當(dāng)重量的阿莫西林和克拉維酸鹽。由于克拉維酸鹽對水的敏感性，因此優(yōu)選以包含于防潮的容器或藥囊中的干粉或顆粒形式提供此類糖漿，在用前即刻用水或其它適當(dāng)?shù)暮橘|(zhì)配制。
除其活性物質(zhì)阿莫西林三水合物和克拉維酸鉀外，本發(fā)明的制劑一般可以包含口服給藥制劑領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)的、以通常標(biāo)準(zhǔn)比例使用的、具有通常標(biāo)準(zhǔn)粒度和級別等的賦形劑。
當(dāng)為兒童用口服懸浮劑時，這些賦形劑可包含助懸浮劑、助流劑(幫助填充)、稀釋劑、填充劑、矯味劑、甜味劑、穩(wěn)定劑，當(dāng)為用于制備含水懸浮液的干制劑時，包括可食用的干燥劑以防止儲存時克拉維酸鉀被大氣中的水分水解。一般提供克拉維酸鉀與作為稀釋劑的二氧化硅的混合物。
使用的適當(dāng)?shù)馁x形劑包括漢生膠(助懸浮劑)、膠態(tài)二氧化硅(助流劑)、琥珀酸(穩(wěn)定劑)、天冬甜素(甜味劑)、羥丙基甲基纖維素(助懸浮劑)和二氧化硅(克拉維酸鉀的干燥劑、稀釋劑和填充劑)。矯味劑可以包括普通的矯味劑例如橙、香蕉、樹莓和餐糖漿以及它們的混合物以適合局部需要。
在用含水介質(zhì)將干制劑制備成本發(fā)明的溶液、懸浮液或糖漿劑時，一般活性物質(zhì)阿莫西林三水合物和克拉維酸鉀的比例為約30-80％(重量)。
本發(fā)明的制劑可以為適合兒童即3個月至12歲患者使用的劑型。可以以阿莫西林和克拉維酸鹽每日最大正常允許的劑量的量給予此類制劑。
兒童患者的適當(dāng)?shù)膭┝繛?5-125mg/kg/天的阿莫西林和12-18mg/kg/天的克拉維酸鹽。優(yōu)選劑量為35±10％、特別是±5％mg/kg阿莫西林和5±10％、特別是±5％mg/kg克拉維酸鹽(即一般7∶1比例)，tid給藥。
較大兒童和成人患者的適當(dāng)?shù)膭┝繛?500-3250mg/kg/天的阿莫西林和350-400mg/kg/天的克拉維酸鹽。優(yōu)選劑量為875±10％、特別是±5％mg的阿莫西林和125±10％、特別是±5％mg的克拉維酸鹽(即一般7∶1比例)，或者1000±10％、特別是±5％mg的阿莫西林和125±10％、特別是±5％mg的克拉維酸鹽(即一般8∶1比例)，tid給藥，本發(fā)明的制劑可以以例如包括每日給藥劑量的適當(dāng)量的固體單位劑型提供。例如單位劑型可以為片劑或含有可復(fù)制顆粒或粉末的藥囊劑，在每次tid劑量間隔可以服用1個或2個。另外，單位劑量可以以固體或溶液或懸浮液(如在兒童使用時為糖漿)提供，并提供適當(dāng)?shù)囊阎愋偷暮线m的測量裝置以利于以適當(dāng)劑量單位的量服用所述制劑。適當(dāng)?shù)膯挝粍┝苛繛槟軌蚍譃?個tid劑量給予上述每日劑量的量。
對于兒童患者而言，適當(dāng)?shù)膯挝粍┝苛績?yōu)選為這樣一個劑量，即能夠以適合口服給予兒童患者的一定體積(優(yōu)選2.5-10ml)的溶液或懸浮液(優(yōu)選糖漿)給予上述每目的劑量量。因此兒童用制劑包括溶液或懸浮液(如糖漿)或顆?；蚍蹌?，所述顆?；蚍蹌┛梢砸栽谶@樣的體積內(nèi)含有該劑量的溶液或懸浮液的濃度制備成這樣的溶液或懸浮液。適當(dāng)?shù)闹苿┦鲇趪H申請?zhí)朠CT EP 96/01881(SmithKline Beecham)中。
對于成人而言，適當(dāng)?shù)膯挝粍┝靠梢砸云瑒┨峁?。含?75mg阿莫西林和125mg克拉維酸鹽的適合的片劑由SmithKline Beecham在數(shù)個國家投放市場，也述于WO 95/28927(SmithKline Beecham)中。
實施例1-兒童用制劑用常規(guī)技術(shù)制備為干粉混合物的下列制劑。組分的比例以復(fù)制后含水懸浮液每5ml中含有的mg數(shù)表示，該制劑標(biāo)示量為每5ml劑量含有200或400mg阿莫西林組分 mg/5mlmg/5ml阿莫西林三水合物*408.0 204.0克拉維酸鉀*61.56 30.78漢生膠 12.5 12.5膠態(tài)二氧化硅 25.0 25.0琥珀酸 0.84 0.84
矯味劑 50.0050.00天冬甜素 12.5012.50羥丙基甲基纖維素 79.6579.65二氧化硅 至885.5 至537.5*以相當(dāng)于游離酸的量表示實施例2-片劑制備如下組成的含有875mg阿莫西林和125mg克拉維酸鉀的片劑組分 mg ％(重量)活性組分阿莫西林三水合物1017.470.2(相當(dāng)于阿莫西林)875.00克拉維酸鉀 152.4510.5(相當(dāng)于克拉維酸)125.0其它組分硬脂酸鎂14.50 1.00羥乙酸淀粉鈉29.00 2.00膠體二氧化硅10.0 0.70微晶纖維素 226.6515.6片芯重量1450.00 100.00將阿莫西林、克拉維酸鉀和部分微晶纖維素和硬脂酸鎂混合，滾柱壓制該混合物，然后與其它組分混合，接著在常規(guī)壓片機(jī)上壓片并包衣制備片劑。用含水溶劑體系制備的薄膜(Opadry White YS-1-7700/Opadry White OY-S-7300 ex Colorcon)對片芯進(jìn)行包衣，得到標(biāo)示包衣重量為1482mg的片劑。該片劑是如何生產(chǎn)的詳細(xì)描述由WO 95/28927(SmithKline Beecham)提供。
用騰涌代替滾柱壓制步驟并/或在有機(jī)溶劑體系例如二氯甲烷體系而不是用含水溶劑體系形成最后薄膜包衣可以制備類似的片劑。
權(quán)利要求
1．阿莫西林和克拉維酸鹽在生產(chǎn)用于可能由DRSP引起的感染的經(jīng)驗治療的藥物中的用途，該藥物包括對于成人或較大的兒童患者以6∶1-10∶1的重量比給予800-1100mg阿莫西林和100-150mg克拉維酸鹽；或者對于兒童患者以6∶1-10∶1的重量比給予30-40mg/kg體重的阿莫西林和3-8mg/kg體重的克拉維酸鹽；每日給藥三次(tid)。
2．權(quán)利要求1的用途，其中阿莫西林與克拉維酸鹽的比例為6.5∶1-7.5∶1或7.5∶1-8.5∶1。
3．權(quán)利要求1的用途，其中阿莫西林與克拉維酸鹽的比例為約7∶1或約8∶1。
4．權(quán)利要求1-3中任何一項的用途，其中阿莫西林為阿莫西林三水合物形式。
5．權(quán)利要求1-4中任何一項的用途，其中克拉維酸鹽為克拉維酸鉀形式。
6．權(quán)利要求1的用途，其中兒童患者的劑量為35±10％mg/kg阿莫西林和5±10％mg/kg克拉維酸鹽。
7．權(quán)利要求1的用途，其中較大的兒童患者或成人患者的劑量為875±10％mg阿莫西林和125±10％mg克拉維酸鹽或1000±10％mg阿莫西林和125±10％mg克拉維酸鹽。
8．權(quán)利要求1-6中任何一項的用途，其中適合兒童患者給藥的制劑為可復(fù)制成懸浮液或溶液的粉末或顆粒產(chǎn)品，當(dāng)復(fù)制后，每單位劑量體積包含約200mg阿莫西林和28.6mg克拉維酸鹽或每單位劑量體積包含400mg阿莫西林和57.2mg克拉維酸鹽。
9．權(quán)利要求1-5中任何一項或權(quán)利要求7的用途，其中所述制劑為片劑形式并且每單位劑量提供約875mg阿莫西林和125mg克拉維酸鹽。
10．治療可能由DRSP引起的感染的方法，該方法包括給予需要的病人含有下列物質(zhì)以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的適合口服的藥用制劑對于成人或較大的兒童患者以6∶1-10∶1的重量比給予800-1100mg的阿莫西林和100-150mg克拉維酸鹽；或者對于兒童患者以6∶1-10∶1的重量比給予30-40mg/kg體重的阿莫西林和3-8mg/kg體重的克拉維酸鹽；每日三次(tid)。
全文摘要
可能由DRSP引起的感染可以通過給予包含下列物質(zhì)以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥用制劑的方法治療:對于成人或較大的兒童患者以6∶1—10∶1的重量比給予800—1100mg的阿莫西林和100—150mg的克拉維酸鹽;或者對于兒童患者以6∶1—10∶1的重量比給予30—40mg/kg體重的阿莫西林和3—8mg/kg體重的克拉維酸鹽;每日三次(tid)。
文檔編號A61P31/04GK1233958SQ9719897
公開日1999年11月3日 申請日期1997年8月19日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月24日
發(fā)明者R·P·巴克斯 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司