專(zhuān)利名稱(chēng)：含氟的苯基取代鏈烯羧酰胍、制法、藥用及其藥品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的含全氟烷基的苯基取代的鏈烯基羧酰胍及其藥用鹽 式中R(A)為氫、F、Cl、Br、I、CN、OH、OR(6)、(C1—C8)—烷基、Or(CH2)aCbF2b＋1、(C3—C8)—環(huán)烷基或NR(7)R(8)；r為0或1；a為0、1、2、3或4；b為1，2，3，4，5，6，7或8；R(6)為(C1—C8)—烷基、(C1—C4)—全氟烷基、(C3—
C8)—鏈烯基、(C3—C8)—環(huán)烷基、苯基或芐基，其中苯基或芐基未被取代或被1—3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(9)R(10)；R(9)和R(10)各自獨(dú)立為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；R(7)和R(8)各自獨(dú)立為R(6)所規(guī)定的基團(tuán)；或R(7)和R(8)一起為4或5個(gè)亞甲基，其中1個(gè)CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—芐基替代；R(B)獨(dú)立為R(A)所規(guī)定的基團(tuán)；X為0、1或2；Y為0、1或2；R(C)為氫、F、Cl、Br、I、CN、OR(12)、(C1—C8)—烷基，OP(CH2)fCgF2g＋1或(C3—C8)—環(huán)烷基；p為0或1；f為0、1、2、3或4；g為1，2，3，4，5，6，7或8；R(12)為(C1—C8)—烷基、(C1—C4)—全氟烷基、(C3—C8)—鏈烯基、(C3—C8)—環(huán)烷基、苯基或芐基；其中苯基或芐基未被取代或被1—3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(13)R(14)；R(13)和R(14)各自獨(dú)立為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；R(D)獨(dú)立為R(C)所規(guī)定的基團(tuán)；R(1)為氫、(C1—C8)—烷基、—Ot(CH2)dCeF2e＋1、(C3—C8)—環(huán)烷基、F、Cl、Br、I和CN；t為0或1；d為0、1、2、3或4；e為1、2、3、4、5、6、7或8；R(2)、R(3)、R(4)和R(5)各自獨(dú)立為R(1)所規(guī)定的基團(tuán)；但以上的限制條件是取代基R(A)、R(B)、R(C)、R(D)、R(1)、R(2)、R(4)或R(5)中至少1個(gè)是Or(CH2)aCbF2b＋1—、OP(CH2)fCgF2g＋1—或Ot(CH2)dCeF2e＋1—基，并且R(3)不是Ot(CH2)dCeF2e＋1—基。
式I化合物及其藥用鹽優(yōu)選為R(A)為氫、F、Cl、Br、I、CN、OH、OR(6)、(C1—C8)—烷基、CbF2b＋1、(C3—C8)—環(huán)烷基或NR(7)R(8)；b為1、2、3、4、5、6、7或8；R(6)為(C1—C8)—烷基、(C1—C4)—全氟烷基、苯基或芐基，其中苯基或芐基未破取代或被1—3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(9)R(10)；R(9)和R(10)各自獨(dú)立為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；R(7)和R(8)各自獨(dú)立為R(6)所規(guī)定的基團(tuán)；或R(7)和R(8)一起為4或5個(gè)亞甲基，其中1個(gè)CH2—基可被氧、硫、NH、NCH3或N—芐基替代；R(B)獨(dú)立為R(A)所規(guī)定的基團(tuán)；X為0、或1；Y為0、或1；R(C)為氫、F、Cl、Br、I、CN、OR(12)、(C1—C8)—烷基，CgF2g＋1；g為1、2、3、4、5、6、7或8；R(12)為(C1—C8)—烷基、(C1—C4)—全氟烷基、苯基或芐基，其中苯基或芐基未被取代或被1—3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(13)R(14)；R(13)和R(14)各自獨(dú)立為H、CH3或CF3；R(D)獨(dú)立為R(C)所規(guī)定的基團(tuán)；R(1)為氫、(C1—C8)—烷基、CeF2e＋1、(C3—C8)—環(huán)烷基、F、Cl、Br、I和CN；e為1、2、3、4、5、6、7或8；R(2)、R(3)、R(4)和R(5)各自獨(dú)立為R(1)所規(guī)定的基團(tuán)；然而以上的限制條件為取代基R(A)、R(B)、R(C)、R(D)、R(1)、R(2)、R(4)或R(5)中至少1個(gè)是CbF2b＋1—、CgF2g＋1—或CeF2e＋1—基，并且R(3)不是CeF2e＋1—基。
式I化合物及其藥用鹽優(yōu)選為X為0；Y為0；R(C)為氫、F、Cl、Br、I、CN、(C1—C8)—烷基，CgF2g＋1；g為1、2、3、4、5、6、7或8；R(D)獨(dú)立為R(C)所規(guī)定的基團(tuán)；R(1)為氫、(C1—C4)—烷基，CeF2e＋1，(C3—C8)—環(huán)烷基、F、Cl、Br、I和CN；e為1、2、3或4；R(2)、R(3)、R(4)和R(5)各自獨(dú)立為R(1)所規(guī)定的基團(tuán)；
然而以上的限制條件為取代基R(C)、R(D)、R(1)、R(2)、R(4)或R(5)中至少1個(gè)為CgF2g＋1—或CeF2e＋1—基，并且R(3)不是CeF2e＋1—基。
式I化合物中若含1個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，則即可為S也可為R構(gòu)型。化合物可以是光學(xué)異構(gòu)體、差向異構(gòu)體、消旋體或它們的混合物。
式I化合物的雙鏈構(gòu)型即可為E也可為Z型。化合物可以雙鍵異構(gòu)體的混合物形式存在。
所規(guī)定的烷基和全氟烷基可以是直鍵或支鏈。
本發(fā)明還涉及化合物I的制備方法，其特征是，式II化合物與胍反應(yīng) 式中R(1)～R(5)和R(A)、R(B)、R(C)和R(D)的含義同前，L為容易發(fā)生親核取代的離去基團(tuán)。
式II的活化羧酸衍生物，其中L為烷氧基(優(yōu)選為甲氧基)、苯氧基、苯硫基、甲硫基、2—吡啶硫基，含氮雜環(huán)(優(yōu)選為1—咪唑基)可方便地按已知方法由基本的羧酰氯(式II，L＝Cl)制得，后者又可按已知方法由基本的羧酸(式II，L＝OH)制備，例如用二氯亞砜制備。
除羧酰氯(II，L＝Cl)外，式II的其它活化的羧酸衍生物也可按已知的方法，由基本的苯甲酸衍生物(式II，L＝OH)制備，例如式II的甲酯(L＝OCH3)是用氣態(tài)的HCl于甲醇中的溶液中處理得到，式II的酰咪唑是用羰基二咪唑處理制得[L＝1—咪唑基，Staab，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1，351—367(1962)]，混酐II是在惰性溶劑和三乙胺存在下與Cl—COOC2H5或甲苯磺酰氯反應(yīng)，也可用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或O—[(氰代(乙氧羰基)—亞甲基)氨基]—1，1，3，3—四甲基脲—四氟硼酸鎓鹽(“TOTU”)活化苯甲酸[第21屆歐洲肽討論會(huì)，肽1990，E.Giralt和D.Andreu編，Escom，Leiden，1991]。敘述了為制備式II活化的羧酸衍生物的一系列適宜的方法，原始方獻(xiàn)列于J.March編Advanced OrganicChemistry，第3版(John Wiley&Sons，1985)，第350頁(yè)。
式II的活化羧酸衍生物與胍的反應(yīng)是按已知方法在極性質(zhì)子性或非質(zhì)子性惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。為此，對(duì)于苯甲酸甲酯(II，L＝OMe)與胍的反應(yīng)，甲醇、異丙醇或THF是適合的，其溫度從20℃到這些溶劑的沸點(diǎn)。式II化合物與游離胍的大多數(shù)反應(yīng)在非質(zhì)子性惰性溶劑如THF、乙二醇二甲醚或二噁烷中進(jìn)行是有利的。但也可用堿的水溶液作溶劑，例如II與胍反應(yīng)時(shí)用NaOH溶液作溶劑。
當(dāng)L＝Cl時(shí)，加入酸結(jié)合劑是有利的，例如加入過(guò)量的胍以結(jié)合氫鹵酸。
一部分基本的式II羧酸衍生物是已知的，文獻(xiàn)中有敘述。式II的未知化合物可按文獻(xiàn)已知方法制備。得到的鏈烯基羧酸可按上述的方法反應(yīng)得到本發(fā)明化合物I。
引入一些取代基可按文獻(xiàn)的已知方法，用芳基鹵化物或三氟甲烷磺酸芳酯與例如有機(jī)錫、有機(jī)硼酸或有機(jī)硼烷或有機(jī)銅或有機(jī)鋅化合物進(jìn)行鈀催化的交聯(lián)偶合反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。
羧酰胍I一般為弱堿，可與酸形成鹽。適合的酸加成鹽為所有藥用酸形成的鹽，例如鹵化物(尤其是鹽酸鹽)，乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽。
化合物I是取代的酰胍。該酰胍最重要的代表是吡嗪衍生物阿米洛利，它作為貯鉀利尿藥用于治療。文獻(xiàn)敘述了其它許多阿米洛利型的化合物，例如二甲基阿米洛利或乙基異丙基阿米洛利。 阿米洛劑R’，R”＝H二甲基阿米洛利R’，R”＝CH3乙基異丙基阿米洛利R’＝C2H5；R”＝CH(CH3)2此外，研究還證明，阿米洛利具有抗心律失常作用[Circulation79，1257—63(1989)]，但阿米洛利不能廣泛地作為抗心律失常藥應(yīng)用，因?yàn)樵撟饔弥皇呛苋醯模矣薪笛獕汉团披}作用，這些副作用對(duì)于治療心臟節(jié)律障礙是不希望的。
阿米洛利的抗心律失常性質(zhì)也可由離體動(dòng)物心臟實(shí)驗(yàn)得到證明[Eur.Heart.J.9(Suppl.1)167(1988)，書(shū)摘要]。例如用大鼠心臟證明，阿米洛利可完全抑制人工誘發(fā)室顫。上面提及的阿米洛利衍生物乙基異丙基阿米洛利對(duì)此模型的作用甚至比阿米洛利更強(qiáng)。
在PCT專(zhuān)利WO 8400875中涉及了胍類(lèi)化合物，它也含有苯甲酰基，但在分子中的苯甲酰基與胍部分之間有CH2—基。本發(fā)明的苯甲酰胍沒(méi)有這種情況。這些已知化合物用來(lái)治療原蟲(chóng)引起的傳染病。
在美國(guó)專(zhuān)利US 3780027登記的酰胍，其結(jié)構(gòu)類(lèi)似于式I化合物，是由現(xiàn)在出售的蹄系列尿藥如布美他尼衍生而來(lái)的。此外，這類(lèi)化合物報(bào)導(dǎo)有強(qiáng)效利鹽作用。
令人意外的是，本發(fā)明化合物沒(méi)有不希望的和不利的排鹽作用，而有良好的抗心律失常性質(zhì)。因此它適用于治療例如在缺氧現(xiàn)象出現(xiàn)的狀態(tài)，這些化合物由于其藥理性質(zhì)非常適于作為具有心保護(hù)因素的抗心律失常藥，預(yù)防和治療心絞痛和治療心肌梗塞，此時(shí)它們也預(yù)防性地抑制或強(qiáng)放減低缺血誘發(fā)的損傷的病理生理過(guò)程，特別是缺血誘發(fā)的心律失常。由于對(duì)病理性缺氧和缺血狀態(tài)的保護(hù)作用，本發(fā)明式I化合物由于抑制細(xì)胞的Na+/H+交換機(jī)制而作為藥物，治療因各種急性和慢性缺血造成的損傷和因此引起的原發(fā)性或繼發(fā)性疾病。這關(guān)系到用作手術(shù)干預(yù)的藥物，例如器官移植時(shí)，化合物既可以對(duì)貢獻(xiàn)者在移植前和移植中的器官保護(hù)，保護(hù)被移植下的器官，例如在生理浴液中用它處理或保存，也可用于敏感體質(zhì)的移植。這些化合物對(duì)于血管成形術(shù)也是有價(jià)值的保護(hù)性藥物，例如在心臟和外周血管的成形術(shù)。由于它們對(duì)缺血造成損傷的保護(hù)性作用，這些化合物也適于作為治療神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的藥物，例如治療卒中發(fā)作或腦出血。此外，本發(fā)明式I化合物也適于治療各種休克，例如過(guò)敏性、心原性、低血容性和細(xì)菌性休克。
此外，本發(fā)明式I化合物還具有強(qiáng)效抑制細(xì)胞增生作用的特點(diǎn)，例如結(jié)締纖維原細(xì)胞的增生和血管平滑肌細(xì)胞的增生。因此，式I化合物可考慮作為治療以細(xì)胞增生為原發(fā)源或繼發(fā)源疾病的治療藥，因而可以作為抗動(dòng)脈硬化藥、糖尿病晚期癥候治療藥，抗癌、纖維化疾病如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化疾病，器官增生和肥大，尤其是前列腺增生或前列腺肥大。
本發(fā)明化合物是細(xì)胞鈉—質(zhì)子交換的強(qiáng)效抑制劑，鈉—質(zhì)子交換在許多疾病中(原發(fā)性高血壓、動(dòng)脈硬化、糖尿病等)也會(huì)在容易測(cè)定的細(xì)胞如紅血球、血小板或白細(xì)胞中增高。因此，本發(fā)明化合物宜于作為優(yōu)良而簡(jiǎn)便的工具藥，例如測(cè)定和區(qū)分高血壓、動(dòng)脈硬化、糖尿病、增生性疾病等的診斷藥。此外，式I化合物適于預(yù)防性治療抑制高血壓遺傳病，例如原發(fā)性高血壓。
含有化合物I的藥物可以口服、胃腸道外、靜脈注射、直腸或吸收用藥，優(yōu)選的服用方法取決于疾病的各種表象。式I化合物可單獨(dú)使用，或與格林制劑的助劑共同使用，用作獸藥或人藥。
本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉適于所希望制成的藥劑所需的助劑，除溶劑、凝膠形成劑、栓劑基質(zhì)、片劑助劑和其它有效物質(zhì)的載體外，還可用例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消沫劑、矯味劑、防腐劑、助溶劑或色素。
口服劑型是將有效化合物與適宜的輔料如載體、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合后，按常規(guī)方法制成適宜的用藥劑型，如片劑、包衣劑、硬膠囊、水性、醇性或油性溶液。作為惰性載體例如可用阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。在制成制劑時(shí)既可用干顆粒也可用濕顆粒法。作為油性載體或溶劑可考慮例如用植物或動(dòng)物油脂，如向日葵油或魚(yú)肝油。
皮下或靜脈注射用藥，可將有效化合物任選地與常規(guī)物質(zhì)如增溶劑、乳化劑或其它助劑制成溶液、懸浮液或乳狀液。溶液可考慮用水、生理食鹽水溶液或醇類(lèi)如乙醇、丙醇、甘油，此外也可用糖溶液，如葡萄糖—或甘露糖溶液，或者也可用上面提及的各種溶劑的混合物。
作為藥物制劑可將式I化合物制成氣霧劑或噴霧劑，例如用式I化合物與常規(guī)藥用溶劑，尤其是乙醇或水或它們的混合物制成溶液、懸浮液或乳化液。
在制劑中也可根據(jù)需要含有其它藥用助劑，如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑以及驅(qū)動(dòng)劑氣體。這樣的制劑中含的有效成分的濃度一般為大約0.1至10％(重量)，尤其是大約0.3至3％(重量)。
式I化合物有效物質(zhì)的服用劑量和頻度取決于所用化合物的作用強(qiáng)度和作用持續(xù)時(shí)間；此外也取決于受治疾病的種類(lèi)和嚴(yán)重程度，以及受治哺乳類(lèi)動(dòng)物的性別、年齡、體重和個(gè)體差異。
式I化合物的口服平均劑量按大約75kg患者體重計(jì)，至少每公斤0.001mg，優(yōu)選為0.01mg到10mg，優(yōu)選為1mg。病情緊急時(shí)，如某些心肌梗塞的發(fā)作，必需時(shí)每日可用到例如4個(gè)單位劑量，尤其是靜脈注射應(yīng)用，嚴(yán)重的梗塞患者每日可需要用到200mg。
縮寫(xiě)詞一覽表MeOH 甲醇DMF N，N—二甲基甲酰胺EI 電子撞擊DCI 解吸—化學(xué)電離RT 室溫EE 乙酸乙酯(EtOAc)mp 熔點(diǎn)HEP 正庚烷DME 乙二醇二甲醚ES 電噴霧—電離FAB 快原子轟擊CH2Cl2二氯甲烷T(mén)HF四氫呋喃eq.當(dāng)量實(shí)驗(yàn)部分制備鏈烯基羧酰胍(I)的通法方法A自烯基羧酸(II，L＝OH)制備將1.0當(dāng)量的式II羧酸衍生物溶于或懸浮于無(wú)水THF(5ml/mmol)，然后與1.1當(dāng)量羰基二咪唑混合。于RT下攪拌2小時(shí)后，反應(yīng)混合物中加入5.0當(dāng)量胍。攪拌過(guò)夜，減壓蒸除THF(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)，加入水，用2N HCl調(diào)節(jié)PH到6～7，濾集生成的酰胍(式I)，得到的羧酰胍用水制、甲醇制或醚制鹽酸或其它藥用酸處理，轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的鹽。方法B自鏈烯基羧酸烷基酯(II，L＝O—烷基)制備將1.0當(dāng)量的式II羧酸烷基酯和5.0當(dāng)量胍(游離堿)溶解于異丙醇中或懸浮于THF中，加熱回流直到反應(yīng)完全(薄層跟蹤)(有代表性反應(yīng)時(shí)間為2～5小時(shí))。減壓蒸除溶劑(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)，剩余物用EE溶解，溶液用NaHCO3溶液洗滌3次。在Na2SO4上干燥，真空蒸除溶劑，用適當(dāng)?shù)南疵搫┻M(jìn)行硅膠層析，例如EE/MeOH 5∶1洗脫。(成鹽方法見(jiàn)方法A)。實(shí)施例1間—三氟甲基肉桂酰胍鹽酸鹽按照方法A由間—三氟甲基肉桂酸制備，為無(wú)色結(jié)晶。mp.182—190℃。實(shí)施例2鄰—三氟甲基肉桂酰胍鹽酸鹽按照方法A由鄰—三氟甲基肉桂酸制備，為無(wú)色結(jié)晶，mp.185—200℃。實(shí)施例3反式—2—甲基—3—(3—三氟甲基苯基)—烯丙酰胍3a).1當(dāng)量2—膦酰基丙酸三乙酯于0℃下用1當(dāng)量正丁鋰己烷溶液去質(zhì)子化，然后于RT下與1當(dāng)量三氟甲基苯甲醛混合。醛完全反應(yīng)掉后，加入水，用甲苯振搖萃取3次。合并有機(jī)層，在硫酸鎂上干燥，真空蒸除溶劑，得到的剩余粗產(chǎn)物用硅膠層析，EE/HEP混合液洗脫。分離出反式—2—甲基—3—(3—三氟甲基苯基)—烯丙酸乙酯(混雜的順式異構(gòu)體＜3％)。3b)按照方法B將3a)得到的酯轉(zhuǎn)變成反式—2—甲基—3—(3—三氟甲基苯基)—烯丙酰胍。MS272(M＋1)+mp.124—126℃。實(shí)施例4反式—2—甲基—3—[3，5—雙—(三氟甲基)苯基]烯丙酰胍鹽酸鹽用類(lèi)似于實(shí)施例3的方法，由3，5—雙—(三氟甲基)苯甲醛制備。MS340(M＋1)+mp.56—58℃實(shí)施例5反式—2—甲基—3—[2—氟—5—三氟甲基—苯基]烯丙酰胍用類(lèi)似于實(shí)施例3的方法，由2—氟代—5—三氟甲基苯甲醛制備。MS290(M＋1)+mp.139℃。實(shí)施例6反式—2—甲基—3—[2—氯—5—三氟甲基—苯基]烯丙酰胍用類(lèi)似于實(shí)施例3的方法，由2—氯—5—三氟甲基苯甲醛制備。MS306(M＋1)+mp.124—132℃實(shí)施例7反式—2—甲基—3—[3—氟—5—三氟甲基—苯基]—烯丙酰胍用類(lèi)似于實(shí)施例3的方法，由3—氟—5—三氟甲基苯甲醛制備。MS290(M＋1)+mp.132℃。實(shí)施例8反式—2—甲基—3—[2—氟—6—三氟甲基—苯基]—烯丙酰胍鹽酸鹽用類(lèi)似于實(shí)施例3的方法，由2—氟—6—三氟甲基苯甲醛制備。MS290(M＋1)+mp.95℃。實(shí)施例9反式—2—甲基—3—[2—三氟甲基苯基]—烯丙酰胍用類(lèi)似于實(shí)施例3的方法，由2—三氟甲基苯甲醛制備。MS272(M＋1)+mp.124—130℃。實(shí)施例10反式—2，3—二甲基—3—[2—氟—5—三氟甲基苯基]—烯丙酰胍用類(lèi)似于實(shí)施例3的方法，由2—氟—5—三氟甲基苯乙酮制備。MS304(M＋1)+mp.189℃。實(shí)施例11順式—2，3—二甲基—3—[2—氟—5—三氟甲基苯基]—烯丙酰胍用類(lèi)似于實(shí)施例3的方法，由2—氟—5—三氟甲基苯乙酮制備。MS304(M＋1)+mp.140℃。實(shí)施例12反式—2，3—二甲基—3—[3—三氟甲基苯基]烯丙酰胍用類(lèi)似于實(shí)施例3的方法，由2—氟—5—三氟甲基苯乙酮制備。MS286(M＋1)+mp.129℃。實(shí)施例13反式—2—甲基—3—三氟甲基—3—[3—三氟甲基苯基]—烯丙酰胍用類(lèi)似于實(shí)施例3的方法，由ωωω—三氟甲基—3—三氟甲基苯乙酮制備。MS340(M＋1)+mp.63℃。實(shí)施例14反式—2—三氟甲基—3—苯基烯丙酰胍按照方法A由順式—2—三氟甲基肉桂酸(按文獻(xiàn)方法制備)制備。MS258(M＋1)+無(wú)定形。藥理數(shù)據(jù)對(duì)家兔紅血球Na+/H+交換的抑制作用白色新西蘭家兔(Ivanovas種)用含有2％膽固醇的標(biāo)準(zhǔn)飼料飼養(yǎng)6周，以活化Na+/H+交換。并用火焰分光光度法測(cè)定紅血球經(jīng)Na+/H+—交換機(jī)制的Na+細(xì)胞內(nèi)流入。自耳動(dòng)脈采血，加入25IE肝素鉀以抗凝。每個(gè)檢樣的一部分經(jīng)離心后用于漿球比例計(jì)的雙測(cè)定。用于測(cè)定紅血球的Na+流入量的檢樣為100μl。
為了測(cè)定阿米洛利敏感的鈉流入，每個(gè)血樣100μl與5ml高滲鹽一蔗糖介質(zhì)(mmol/l140NaCl；3KCl；150蔗糖；0.1哇巴因；20Tris)混合，于PH7.4、37℃溫育。然后用冰冷的MgCl2—哇巴因溶液(mmol/l112MgCl2；0.1哇巴因)洗滌紅血球3次，于2.0ml蒸溜水中使溶血。用火焰分光光度法測(cè)定細(xì)胞內(nèi)的鈉含量。
Na+凈流入量是由鈉的初始值和溫育后紅血球中鈉含量間的差值計(jì)算而得。阿米洛利抑制鈉流入量是由有和沒(méi)有3×10-4mol/l阿米洛利溫育后紅血球鈉含量間的差值得到的。用這個(gè)方法也測(cè)定本發(fā)明化合物。對(duì)Na+/H+交換抑制作用的結(jié)果實(shí)施例(見(jiàn)實(shí)驗(yàn)部分)IC50(μmol)1＜13＜110＜1實(shí)施例15Z—2—氟—3—(2—氟—5—三氟甲基—苯基)烯丙酰胍·鹽酸鹽 15a)Z—2—氟—3—(2—氟—5—三氟甲基—苯基)丙烯酸乙酯是按實(shí)施例3所述，由2—氟—2—膦酸三乙基酯和2—氟—5—三氟甲基—苯甲醛制得。產(chǎn)生的雙鍵異構(gòu)體用色譜法分離。15b)在標(biāo)準(zhǔn)條件下，用甲醇中的氫氧化鈉使Z—酯皂化成游離酸并使之分離。15c)Z—2—氟—3—(2—氟—5—三氟甲基—苯基)丙烯酸將按變通方法A首先轉(zhuǎn)化成烯丙酰胍，隨后轉(zhuǎn)化成其酰胍鹽酸鹽。MS294(M＋1)+mp.165℃(游離堿，鹽酸鹽無(wú)定形)。
權(quán)利要求
1.一種式I的含有全氟烷基的苯基取代的鏈烯基羧酰胍及其藥用鹽 式中R(A)為氫、F、Cl、Br、I、CN、OH、OR(6)、(C1—C8)—烷基、Or(CH2)aCbF2b＋1、(C3—C8)—環(huán)烷基或NR(7)R(8)；r為0或1；a為0、1、2、3或4；b為1、2、3、4、5、6、7或8；R(6)為(C1—C8)—烷基、(C1—C4)—全氟烷基、(C3—C8)—鏈烯基、(C3—C8)—環(huán)烷基、苯基或芐基，其中苯基或芐基未被取代或被1—3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(9)R(10)；R(9)和R(10)各自獨(dú)立為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；R(7)和R(8)各自獨(dú)立為R(6)所規(guī)定的基團(tuán)；或R(7)和R(8)一起為4或5個(gè)亞甲基，其中1個(gè)CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—芐基替代；R(B)獨(dú)立為R(A)所規(guī)定的基團(tuán)；X為0、1或2；Y為0、1或2；R(C)為氫、F、Cl、Br、I、CN、OR(12)、(C1—C8)—烷基，OP(CH2)fCgF2g＋1或(C3—C8)—環(huán)烷基；p為0或1；f為0、1、2、3或4；g為1、2、3、4、5、6、7或8；R(12)為(C1—C8)—烷基、(C1—C4)—全氟烷基、(C3—C8)—鏈烯基、(C3—C8)—環(huán)烷基、苯基或芐基；其中苯基或芐基未被取代或被1—3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(13)R(14)；R(13)和R(14)各自獨(dú)立為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；R(D)獨(dú)立為R(C)所規(guī)定的基團(tuán)；R(1)為氫、(C1—C8)—烷基、—Ot(CH2)dCeF2e＋1、(C3—C8)—環(huán)烷基、F、Cl、Br、I和CN；t為0或1；d為0、1、2、3或4；e為1、2、3、4、5、6、7或8；R(2)、R(3)、R(4)和R(5)各自獨(dú)立為R(1)所規(guī)定的基團(tuán)；但以上的限制條件是取代基R(A)、R(B)、R(C)、R(D)、R(1)、R(2)、R(4)或R(5)中至少1個(gè)是Or(CH2)aCbF2b＋1—、OP(CH2)fCgF2g＋1—或Ot(CH2)dCeF2e＋1—基，并且R(3)不是Ot(CH2)dCeF2e＋1—基。
2.一種權(quán)利要求1的式I化合物，其中R(A)為氫、F、Cl、Br、I、CN、OH、OR(6)、(C1—C8)—烷基、CbF2b＋1、(C3—C8)—環(huán)烷基或NR(7)R(8)；b為1、2、3、4、5、6、7或8；R(6)為(C1—C8)—烷基、(C1—C4)—全氟烷基、苯基或芐基，其中苯基或芐基未被取代或被1—3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(9)R(10)；R(9)和R(10)各自獨(dú)立為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；R(7)和R(8)各自獨(dú)立為R(6)所規(guī)定的基團(tuán)；或R(7)和R(8)一起為4或5個(gè)亞甲基，其中1個(gè)CH2—基可被氧、硫、NH、NCH3或N—芐基替代；R(B)獨(dú)立為R(A)所規(guī)定的基團(tuán)；X為0、或1；Y為0、或1；R(C)為氫、F、Cl、Br、I、CN、OR(12)、(C1—C8)—烷基，CgF2g＋1；g為1、2、3、4、5、6、7或8；R(12)為(C1—C8)—烷基、(C1—C4)—全氟烷基、苯基或芐基，其中苯基或芐基未被取代或被1—3個(gè)如下基團(tuán)取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(13)R(14)；R(13)和R(14)各自獨(dú)立為H、CH3或CF3；R(D)獨(dú)立為R(C)所規(guī)定的基團(tuán)；R(1)為氫、(C1—C8)—烷基、CeF2e＋1、(C3—C8)—環(huán)烷基、F、Cl、Br、I或CN；e為1、2、3、4、5、6、7或8；R(2)、R(3)、R(4)和R(5)各自獨(dú)立為R(1)所規(guī)定的基團(tuán)；然而以上的限制條件為取代基R(A)、R(B)、R(C)、R(D)、R(1)、R(2)、R(4)或R(5)中至少1個(gè)是CbF2b＋1—、CgF2g＋1—或CeF2e＋1—基，并且R(3)不是CeF2e＋1—基。
3.權(quán)利要求1到2中1項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物，其中X為0；Y為0；R(C)為氫、F、Cl、Br、I、CN、(C1—C8)—烷基、CgF2g＋1；g為1、2、3、4、5、6、7或8；R(D)獨(dú)立為R(C)所規(guī)定的基團(tuán)；R(1)為氫、(C1—C4)—烷基、CeF2e＋1、(C3—C8)—環(huán)烷基、F、Cl、Br、I和CN；e為1、2、3或4；R(2)、R(3)、R(4)和R(5)各自獨(dú)立為R(1)所規(guī)定的基團(tuán)；然而以上的限制條件為取代基R(C)、R(D)、R(1)、R(2)、R(4)或R(5)中至少1個(gè)為C8F2g＋1—或CeF2e＋1—基，并且R(3)不是CeF2e＋1—基。
4.權(quán)利要求1的化合物I的制備方法，其特征是，式II化合物與胍反應(yīng)， 式中R(1)～R(5)和R(A)、R(B)、R(C)和R(D)的定義同前，L為容易發(fā)生親核取代的離去基團(tuán)。
5.權(quán)利要求1的化合物I的用途，用于制備治療心律失常的藥物。
6.一種治療心律失常的方法，其特征是，將有效量權(quán)利要求1的式化合物與常規(guī)的輔料混合，并制成適宜的用藥劑型。
7.權(quán)利要求1的式I化合物的用途，用于制備治療和預(yù)防心肌梗塞的藥物。
8.權(quán)利要求1的式I化合物的用途，用于制備治療和預(yù)防心絞痛的藥物。
9.權(quán)利要求1的式I化合物的用途，用于制備治療和預(yù)防心臟缺血狀態(tài)的藥物。
10.權(quán)利要求1的式1化合物的用途，用于制備治療和預(yù)防外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血狀態(tài)和卒中發(fā)作的藥物。
11.權(quán)利要求1的式I化合物的用途，用于制備治療和預(yù)防外周器官和四肢缺血狀態(tài)的藥物。
12.權(quán)利要求1的式I化合物的用途，用于制備治療休克狀態(tài)的藥物。
13.權(quán)利要求1的式I化合物的用途，用于制備干預(yù)外科手術(shù)和器官移植的藥物。
14.權(quán)利要求1的式I化合物的用途，用于制備保存和貯存外科手術(shù)移植物的藥物。
15.權(quán)利要求1的式I化合物的用途，用于制備細(xì)胞增生為原發(fā)和繼發(fā)原因的疾病的藥物。因而用作抗動(dòng)脈硬化藥、糖尿病晚期癥候藥、癌癥、纖維化疾病的藥物，如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化、前列腺肥大。
16.權(quán)利要求1的式I化合物的用途，用于制備抑制Na+/H+交換的工具藥，用來(lái)診斷高血壓和增生性疾病。
17.含有權(quán)利要求1到3中1項(xiàng)或多項(xiàng)的有效量式I化合物的藥物。
全文摘要
式I的含有全氟烷基的苯基取代的鏈烯基羧酰胍及其藥用鹽，其制備方法是將化合物II與胍反應(yīng)。式中R(1)～R(5)和R(A)、R(B)、R(C)和R(D)的含義同說(shuō)明書(shū)所述，L為容易發(fā)生親核取代的離去基團(tuán)。化合物I是優(yōu)良的心血管治療藥。
文檔編號(hào)A61P9/06GK1122329SQ9510704
公開(kāi)日1996年5月15日 申請(qǐng)日期1995年6月16日 優(yōu)先權(quán)日1994年6月20日
發(fā)明者J·R·舒瓦克, H·W·克里曼, H·J·蘭格, A·威徹特, W·紹茲, U·阿爾布斯 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司