專利名稱：復(fù)方鹽酸氨溴索組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種復(fù)方鹽酸氨溴索組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
慢性阻塞性肺病(chronicobstructive pulmonary diseases, C0PD)是一種具有氣流受限特征的可以預(yù)防和治療的疾病，氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展。coro主要累及肺臟，但也可引起全身(或稱肺外)的不良效應(yīng)。coro是呼吸道常見病，隨著年齡增加，老年人的氣道纖毛清除功能減退，肺抗氧化作用減退，老年人容易患C0PD。煙草煙霧等慢性刺激物作用于肺部，使肺部出現(xiàn)異常炎癥反應(yīng)。coro可累及氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管，表現(xiàn)為出現(xiàn)以中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤為主的慢性炎癥反應(yīng)。這些細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)與氣道和肺實(shí)質(zhì)的結(jié)構(gòu)細(xì)胞相互作用，進(jìn)而促使T淋巴細(xì)胞 (尤其是⑶+8)和中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞在肺組織聚集，釋放白三烯B4 (LTB4)、白介素8 (IL-8)、腫瘤壞死因子a (TNF-a )等多種介質(zhì)，引起肺結(jié)構(gòu)的破壞。氧化、抗氧化失衡和蛋白酶、抗蛋白酶失衡以及自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，膽堿能神經(jīng)張力增高等進(jìn)一步加重COPD肺部炎癥和氣流受限。遺傳易患性在發(fā)病中起一定作用。coro累及中央氣道、外周氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管。中央氣道(氣管、支氣管以及內(nèi)徑大于2-4mm的細(xì)支氣管)表層上皮炎癥細(xì)胞浸潤，粘液分泌腺增大和杯狀細(xì)胞增多使粘液分泌增加。在外周氣道(內(nèi)徑小于2mm的小支氣管和細(xì)支氣管)內(nèi)，慢性炎癥導(dǎo)致氣道壁損傷和修復(fù)過程反復(fù)發(fā)生。修復(fù)過程中發(fā)生氣道壁結(jié)構(gòu)重構(gòu)，膠原含量增加及瘢痕組織形成，這些改變造成氣道狹窄，引起固定性氣道阻塞。COPD肺實(shí)質(zhì)受累表現(xiàn)為小葉中央型肺氣腫，累及呼吸性細(xì)支氣管，出現(xiàn)管腔擴(kuò)張和破壞。病情較輕時病變部位常發(fā)生于肺的上部區(qū)域，當(dāng)病情進(jìn)展后，可累及全肺，伴有肺毛細(xì)血管床的破壞。coro肺血管的改變以血管壁的增厚為特征，早期即可出現(xiàn)。表現(xiàn)為內(nèi)膜增厚，平滑肌增生和血管壁炎癥細(xì)胞浸潤。晚期繼發(fā)肺心病時，可出現(xiàn)多發(fā)性肺細(xì)小動脈原位血栓形成。COPD急性加重期易合并深靜脈血栓形成及肺血栓栓塞癥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種復(fù)方鹽酸氨溴索組合物及其制備方法，該復(fù)方制劑用于治療慢性阻塞性肺病，有很強(qiáng)的協(xié)同作用，療效迅速。本發(fā)明的具體技術(shù)方案為一種復(fù)方鹽酸氨溴索組合物，其特征在于，該組合物主藥為質(zhì)量百分比為
0.1% 99. 9%的鹽酸氨溴索和99. 9% 0. 1%的東莨菪堿。一種用復(fù)方鹽酸氨溴索組合物制備復(fù)方制劑的方法，其特征在于，具體操作步驟為a.將0. 1% 99. 9%的鹽酸氨溴索、99. 9% 0. 1%的東莨菪堿和主藥5 10倍的甘露醇加到注射用水中；b.攪拌溶解后加入NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值到5. 0 ；c.加入0. 1%的活性炭攪拌30分鐘；d.濾除活性炭，藥液再經(jīng)0. 45 m和0. 22 y m微孔濾膜過濾；e.過濾后的藥液罐裝至大盤或西林瓶中；f.送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至-40 V，保溫2小時；g.緩慢升溫至_5°C 0°C升華干燥，再升溫至35°C后，保 溫3小時；h.冷凍干燥結(jié)束后出箱，得到注射用鹽酸氨溴索和東莨菪堿的凍干粉針；i.在無菌條件下粉碎凍干粉針，過180目篩，得到鹽酸氨溴索和東莨菪堿的無菌凍干粉；j.以凍干粉為原料制備各種劑型。所述劑型有片劑、I劑、栓劑、膠囊劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、眼用制劑、丸劑、植人齊U、糖漿劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑、膜劑、顆粒劑、口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑、散齊U、鼻用制劑。鹽酸氨溴索主要作用于呼吸道分泌細(xì)胞，調(diào)節(jié)粘液性及漿液性物質(zhì)的分泌，使?jié){液分泌增加，還能夠裂解痰液中的酸性糖蛋白的多糖纖維，抑制粘液腺和杯狀細(xì)胞中酸性蛋白合成，降低痰液的粘稠度，使痰液變得稀薄，易于排出；同時該藥也可增加呼吸道纖毛的運(yùn)動頻率和強(qiáng)度，促進(jìn)痰液排出，增加呼吸道自凈作用。而且鹽酸氨溴索具有明顯的抗氧化作用，在反應(yīng)性的自由氧基團(tuán)的肺部疾病發(fā)病中都起到重要的作用。它可以清除氧化物H-,Hocl減弱支氣管粘膜損害的高反應(yīng)性，刺激細(xì)胞PS的分泌。此外，氨溴索還能激活細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽系統(tǒng)，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽(GSH)的合成，從而對抗氧自由基的破壞作用。東莨菪堿可對抗受損細(xì)胞產(chǎn)生的氧自由基，具有抗氧化和清除過氧化物的作用。在長時間接觸鄰苯三酚的成年大鼠心肌的研究中發(fā)現(xiàn)，東莨菪堿能有效抑制超氧化物的生成和鄰苯三酚所引起的大鼠心肌功能損傷，對氧自由基引起的心臟功能失調(diào)有一定效果。東莨菪堿可顯著降低缺血再灌注的兔腎經(jīng)脈血中LPO含量，減少自由基引發(fā)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，對兔腎缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用；可防止外源性H202損傷大鼠紅細(xì)胞膜蛋白疏基；對次黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶體系中產(chǎn)生的超氧陰離子自由基有顯著的劑量依賴性清除作用，清除效果略低于超氧化物歧化酶(S0D)。東莨菪堿不僅抑制內(nèi)毒素脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)纖溶酶原激活物抑制劑I (Pal-I)蛋白和mRNA表達(dá)，而且抑制其基礎(chǔ)水平的Pal-I表達(dá)，從而發(fā)揮抗血栓形成作用。東莨菪堿可能通過NF-K B途徑抑制LPS所致的內(nèi)皮細(xì)胞Pal-I表達(dá)增強(qiáng)。東莨菪堿能抑制血栓素B2的合成，防止血小板聚集和釋放，防止微血栓形成，抑制抗原抗體復(fù)合物沉積。東莨菪堿具有平滑肌松弛、解除血管痙攣、改善微循環(huán)的作用，可抑制腺體分泌。東莨菪堿可作用于氣道黏膜及平滑肌上的膽堿能受體，有效地抑制氣道的膽堿能神經(jīng)功能，降低迷走神經(jīng)張力，促使支氣管、毛細(xì)支氣管擴(kuò)張和氣道分泌物減少，從而使喘息減輕，哮鳴音減少，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，促進(jìn)疾病的恢復(fù)。此外，東莨菪堿還有鎮(zhèn)靜大腦皮層的作用，更有降低機(jī)體耗氧量，解除小動脈痙攣，改善腦組織缺氧狀態(tài)，阻斷多器官功能損傷等良效。本發(fā)明提供的制備方法科學(xué)合理，方便制成各種劑型，制備的復(fù)方制劑可1)降低痰液的粘稠度，使痰液變得稀薄，促進(jìn)痰液排出，增加呼吸道自凈作用；2)增加人體抗氧化作用，有利于COPD患者增強(qiáng)自身免疫力；3)可興奮呼吸中樞，解除支氣管與血管平滑肌痙攣，降低心臟前后負(fù)荷，有利于心功能的恢復(fù)，同時也能解除心、腦、肺、腎等組織微小動脈痙攣，改善微循環(huán)和組織細(xì)胞的缺氧狀態(tài)，改善氣道上皮表面清除功能，從而預(yù)防和治療COPD。
具體實(shí)施例方式為了使本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達(dá)成目的與功效易于明白了解，下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。實(shí)施例一、一種注射用鹽酸氨溴索東莨菪堿凍干粉針的制備，以1000支計(jì)

I.處方
鹽酸氨溴索15g
東莨菪堿0. 02g
甘露醇IOOg
注射用水2000m I2.制備工藝將處方量的鹽酸氨溴索、東莨菪堿和甘露醇加到注射用水中，攪拌溶解后加入NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值5. 0，加入0. 1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0. 45 y m和0. 22 u m微孔濾膜過濾，罐裝，送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至_40°C，保溫2小時后，緩慢升溫至-5°C 0°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時，冷凍干燥結(jié)束，出箱。實(shí)施例二、一種鹽酸氨溴索東莨菪堿片的制備，以1000粒計(jì)I.處方
名稱用量
鹽酸氨溴索log
東莨菪堿0. 02g微晶纖維素30g
交聯(lián)聚維酮IOg
羥丙基纖維素IOg
甘露醇30g
三氯蔗糖Ig
薄荷腦Ig
乳糖50g
硬脂酸鎂5g
二氧化硅Ig2.制備工藝將處方量的鹽酸氨溴索、東莨菪堿和甘露醇加到注射用水中，攪拌溶解后加入NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值5. 0，加入0. 1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0. 45 y m和0. 22 u m微孔濾膜過濾，罐裝至大盤中，送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至_40°C，保溫2小時后，緩慢升溫至-5°C 0°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時，冷凍干燥結(jié)束，出箱。在無菌條件下粉碎大盤凍干的凍干品，過180目篩，得到鹽酸氨溴索和東莨菪堿的無菌凍干粉。將處方量的三氯蔗糖、薄荷腦混合，加入鹽酸氨溴索東莨菪堿凍干粉混合均勻，再加入微晶纖維素、乳糖交聯(lián)聚維酮、羥丙基纖維素混合均勻，最后加入硬脂酸鎂、二氧化硅混合均勻，用直接壓片法制片，制片時控制濕度在50%以下。實(shí)施例三、一種鹽酸氨溴索東莨菪堿注射液的制備，以1000支計(jì)I.處方
鹽酸氨溴索15g
東莨菪堿0. O^g
氯化鈉16g
注射用水2000ml2.制備工藝將處方量的鹽酸氨溴索、東莨菪堿和甘露醇加到注射用水中，攪拌溶解后加入NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值5. 0，加入0. 1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0. 45 y m和0. 22 u m微孔濾膜過濾，罐裝至大盤中，送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至_40°C，保溫2小時后，緩慢升溫至-5°C O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時，冷凍干燥結(jié)束，出箱。在無菌條件下粉碎大盤凍干的凍干品，過180目篩，得到鹽酸氨溴索和東莨菪堿的無菌凍干粉。將凍干粉和氯化鈉加注射用水80%，攪拌溶解后，加0. 05%活性炭攪拌吸附15分鐘，粗濾脫碳，用枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液(PH4. 0)調(diào)節(jié)PH至4. 5 5. 5，加注射用水至全量，再用0. 22 ii m濾膜精濾，測定pH、滲透壓和含量合格后，用安瓿瓶罐裝2ml封口，于121°C滅菌15分鐘。
以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征以及本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界定。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方鹽酸氨溴索組合物，其特征在于，該組合物主藥為質(zhì)量百分比為0. 1% 99. 9%的鹽酸氨溴索和99. 9% 0. 1%的東莨菪堿。
2.一種用權(quán)利要求I所述組合物制備復(fù)方制劑的方法，其特征在于，具體操作步驟為 a.將0.1% 99. 9%的鹽酸氨溴索、99. 9% 0. 1%的東莨菪堿和主藥5 10倍的甘露醇加到注射用水中； b.攪拌溶解后加入NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值到5.0 ； c.加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘； d.濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 y m和0. 22 y m微孔濾膜過濾； e.過濾后的藥液罐裝至大盤或西林瓶中； f.送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至_40°C，保溫2小時； g.緩慢升溫至-5V 0°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時； h.冷凍干燥結(jié)束后出箱，得到注射用鹽酸氨溴索和東莨菪堿的凍干粉針； i.在無菌條件下粉碎凍干粉針，過180目篩，得到鹽酸氨溴索和東莨菪堿的無菌凍干粉； j.以凍干粉為原料制備各種劑型。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備復(fù)方制劑的方法，其特征在于所述劑型有片劑、酊劑、栓劑、膠囊劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、眼用制劑、丸劑、植人劑、糖漿劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑、膜劑、顆粒劑、口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑、散劑、鼻用制劑。
全文摘要
一種復(fù)方鹽酸氨溴索組合物及其制備方法，涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，以質(zhì)量百分比為0.1%～99.9%的鹽酸氨溴索和99.9%～0.1%的東莨菪堿為主藥，和甘露醇加到注射用水中；攪拌溶解后加入NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值到5.0；加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘；濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45μm和0.22μm微孔濾膜過濾；過濾后的藥液罐裝至大盤或西林瓶中；送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至-40℃，保溫2小時；緩慢升溫至-5℃～0℃升華干燥，再升溫至35℃后，保溫3小時；冷凍干燥結(jié)束后出箱，得到注射用鹽酸氨溴索和東莨菪堿的凍干粉針；在無菌條件下粉碎凍干粉針，過180目篩，得到鹽酸氨溴索和東莨菪堿的無菌凍干粉；以凍干粉為原料制備各種劑型。本發(fā)明提供的制備方法科學(xué)合理，方便制成各種劑型。
文檔編號A61P11/00GK102670607SQ201210169279
公開日2012年9月19日 申請日期2012年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月28日
發(fā)明者汪六一, 汪金燦 申請人:海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司