專利名稱：新型高效中性補鈣劑系列新產品的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一類新型高效中性補鈣劑系列新產品及其配方、生產工藝流程和方法、以及它們在預防和治療由缺鈣引起的或與缺鈣相關的多種疾病中的應用。
鈣是人體內含量最多最重要的礦物元素之一。從骨骼形成、肌肉收縮、心臟跳動，直至大腦思維，在生命起源及人體的整個生命活動中，哪個環(huán)節(jié)也缺少不了鈣。由于長期以來我國人群的飲食結構不合理，缺鈣人群十分廣泛，達8億之眾，使缺鈣成為一個很普遍的社會問題。我國已被確診為骨質疏松患者達8000萬人；全國3歲以下兒童9500萬，其中因缺鈣性佝僂病發(fā)病率北方49％，南方24％；我國12億人口中，青壯年缺鈣者不計，老年人、兒童、嬰兒、孕婦均需大量補鈣，合計人口3.3億人，按每人每天補400～600mg、年補182.5g鈣計算，則年需鈣6萬噸左右，相當于含鈣40％的碳酸鈣15萬噸。我們最近對居住在北京某部隊大院180余人骨密度進行測定，骨密度良好的只占8.5％，其它91.5％的人存在不同程度的骨密度降低，中度降低者占43.3％，重度降低者占26.2％，重度和中度降低者共占69.5％。據不完全統(tǒng)計，北京市近兩年十余萬人的骨密度測定結果與此類似。無論第三世界，還是美、歐、日等發(fā)達國家，缺鈣現象都較嚴重。由此足見缺鈣的廣泛性和嚴重性。缺鈣可引起佝僂病、骨軟化癥、痙攣、發(fā)育遲緩、出血不止、月經過多或不規(guī)則、更年期綜合癥、骨折、骨痛、關節(jié)炎、頸椎病、肩周炎、腰腿酸痛、骨質增生和骨質疏松等五十多種病癥。宇航員在長期失重環(huán)境中骨骼鈣質流失，也會導致骨質疏松癥。
雖然當前市場上的鈣制劑已有幾十種，其配方選擇和生產工藝各有長處，但不同程度地存在著下列問題或鈣含量不足，達不到補鈣的劑量；或不含維生素D和其它鈣吸收促進劑，生物利用率低；或成分復雜、并含某些影響鈣吸收的成分，如草酸或植酸等；特別是由于含大量鈣鹽而堿性過強，存在對胃刺激較大等副作用。所以，研制一種含鈣量高、易于吸收、副作用小、并且滿足不同人群需要的高效中性補鈣制劑系列新產品是一個急需解決的問題。
本發(fā)明的目的是運用合理配方，克服以往補鈣制劑的缺點，創(chuàng)制一類新型的高吸收、高生物利用度、無副作用的高效中性補鈣制劑系列新產品，包括通用型、兒童型、生育型、肝腎型和更年期型，以滿足各種缺鈣類群的需要。
本發(fā)明綜合運用現代分子醫(yī)藥學原理，吸取離子補鈣和分子補鈣假說的合理成分及歐美日補鈣劑配方的長處，創(chuàng)立了全方位多維協(xié)同補鈣新理論，并依此創(chuàng)制了一類新配方，其主要組成為30～98％的鈣鹽或含鈣天然產品、鈣吸收促進劑、有機酸和/或其它功效成分；某中的含鈣化合物和含鈣天然產品是指碳酸鈣、或氯化鈣、或硝酸鈣、或硫酸鈣、或磷酸氫鈣、或磷酸鈣、或醋酸鈣、或檸檬酸鈣、或酒石酸鈣、或葡萄糖酸鈣、或乳酸鈣及蛋殼、或海扇貝、或牡蠣、或蝦皮、或貝殼、或動物鮮骨、或貝齒、或珊瑚、或方解石、或小海石、或花蕊石、或鵝管石、或魚腦石、或石決明、或石燕、或珍珠母；鈣吸收促進劑是指維生素D2、或D3、或羥基D3、或1,25-二羥基D3、或酪蛋白磷酸肽、或螺旋藻或其它蛋白多糖類物質；有機酸是指檸檬酸、或醋酸、或乳酸、或葡萄糖酸、或蘇糖酸、或抗壞血酸、或蘋果酸、或天然氨基酸，其在配方中的含量為1～50％；其它功效成分是指葉酸、或雌激素、或不影響鈣質吸收的人體必需的微量元素，例如鋅、鐵、硒等。本發(fā)明即高效中性補鈣劑系列新產品，基于多維協(xié)同補鈣新理論，針對具體情況，對癥高效補鈣。新型高效中性補鈣劑系列新產品包括通用型、兒童型、生育型、肝腎型、更年期型等一系列新品種；劑型有膠囊、片劑(包括包衣片劑)、沖劑等固體制劑和口服液、飲料等液體制劑以及離子導入型透皮吸收制劑。它們的配方不同，制造工藝也不完全相似。通用型的制造工藝是將一定量超微碳酸鈣制成軟材，經制粒、干燥，篩分后，再加入一定量篩分后的檸檬酸及鈣吸收促進劑，混合均勻，裝膠囊即可。或將碳酸鈣與酪蛋白磷酸肽等一起制成口服液，可采用分子納米技術來制造?？茖W實驗結果表明許多物理化學因素都影響維生素D2和D3的穩(wěn)定性。本發(fā)明通過合理配方和精細制劑工藝保證了新型高效中性補鈣劑系列新產品中維生素D的穩(wěn)定存在，如控制酸量(不超過20％)、溫度(小于28℃)、濕度(小于40％)，避免光照，避免過長時間接觸空氣和潮濕氣體或加入適量維生素D的穩(wěn)定劑等措施。穩(wěn)定性實驗和穩(wěn)定性加速實驗結果表明該配方穩(wěn)定，保質期可達2年以上。
人體和動物實驗結果表明本發(fā)明即新型高效中性補鈣劑系列新產品人體吸收率高、生物利用度高、補鈣效率高、對口腔和胃腸粘膜幾乎無刺激性，PH值為中性。其系列產品克服了市場上流行的許多補鈣品種的嚴重副作用(包括刺激胃、甚至引起胃下垂、胃潰瘍)，克服了一些品種含鈣量不足、或不含維生素D或其它鈣吸收促進劑、不易為人體所吸收、鈣生物利用度低等缺陷，特別是本發(fā)明(肝腎型)解決了肝、腎病患者維生素D代謝能力差、鈣的吸收和利用能力極低這一難題。本發(fā)明(生育型)可供育齡婦女使用，不僅高效補鈣，還可防止未來胎兒神經管畸形，對心血管系統(tǒng)也有較大益處。最為突出的是，本發(fā)明的誕生攻克了維生素D與酸不能共存這一難題。適合于兒童、青少年、孕婦、絕經期婦女及其它中老年補鈣，同時也可用于醫(yī)療保健和宇航員補鈣。長期服用有助于預防和治療多種因缺鈣引起或與缺鈣相關的疾病，如軟骨化癥、佝僂病、頸椎病、肩周炎、關節(jié)疼、痙攣、手足麻木、掉牙脫發(fā)、腰酸背痛、骨骼生長不良、骨質疏松易折、牙齒發(fā)育畸形等。本發(fā)明成本低、見效快、療效高、服用方便且安全可靠。
本發(fā)明可通過下列實施的例子得到進一步說明。
實施例1通用型高效中性補鈣劑的制造工藝之一取超微粉CaCO3600.0g，加10％的淀粉和10％的糊精粘合劑制成軟材、制粒，100℃干燥8h，過60目篩整粒，加60.00g檸檬酸(過80目篩)，在避光防潮條件下，即溫度小于28℃，濕度小于40％，加0.003125g維生素D3，按等量遞加法反復過篩混合，用高速混合制粒器混合均勻，或再經場強大于600高斯的磁場磁化處理5～10分鐘，裝膠囊、鋁箔片密封或裝瓶加干燥劑后密封，避光貯存。
實施例2兒童型高效中性補鈣劑的制造工藝之一稱取500g超微CaCO3，置于盛50L蒸餾水的容器中，加入800g檸檬酸攪拌，使之全部溶解，再加蜂蜜1L，酪蛋白磷酸肽50g，葡萄糖酸鋅500g，乳酸亞鐵80g，尼泊金乙酯5g，攪拌均勻，裝10mL瓶，密封、消毒后保存。
實施例3用新型高效中性補鈣劑治療骨密度降低、頸椎病、小腿痙攣和腰腿酸疼病的臨床療效取某兩部隊大院骨密度降低者180例，頸椎病例15例，小腿痙攣28例，腰腿酸痛25例，重度者每天服藥2次，每次1粒。中、輕度者每天一次，每次一粒，療程為3個月。統(tǒng)計結果表明，骨密度停止降低者占原骨密度降低總人數的20％，骨密度穩(wěn)定回升者占總數的70％，總有效率達90％；頸椎病、小腿痙攣、腰腿酸痛的患者癥狀減輕或消失的占95％。
實施例4新型高效中性補鈣劑與美國Caltrate-D對大鼠胃粘膜刺激性的比較本發(fā)明新型高效中性補鈣劑與經過FDA批準的美國頗受歡迎的補鈣產品Caltrate-D相比，對大鼠胃粘膜的刺激更小。每天口服給藥分別為90mg/kg，180mg/kg，用解剖鏡和顯微鏡觀察，本發(fā)明對胃粘膜沒有明顯的充血作用，而服用Caltrate-D，分別有輕度和明顯的充血現象發(fā)生。在每天口服給藥270mg/kg時(相對于人用量的40倍)，鈣維康僅引起大鼠胃粘膜輕度充血，而Caltrate-D還引起胃粘膜細胞脫落。結果表明本發(fā)明較美國Caltrate-D副作用更小、效果更好，幾乎無副作用。
實施例5本發(fā)明的最大耐受量試驗按照國家新藥報批要求，分別用小鼠和大鼠兩種動物口服給藥途徑設計了大鼠和小鼠對本發(fā)明的最大耐受量試驗，測定其最大用藥量。結果表明，本發(fā)明對大鼠一日1次灌胃的劑量大于15g/kg，對大鼠一日3次灌胃的劑量大于45g/kg，對小鼠一日1次灌胃的劑量大于50g/kg，對小鼠一日3次灌胃的劑量大于150g/kg，均未見小鼠、大鼠有異常反應。生活狀態(tài)依然良好。這表明，本發(fā)明實際無毒，安全可靠。
權利要求
1．一類新型高效中性補鈣制劑，包括通用型、兒童型、生育型、肝腎型和更年期型。其主要組成成分為30～98％的含鈣化合物或含鈣天然產品、鈣吸收促進劑、1～50％的有機酸和/或其它功效成分。
2．按照權利要求1的新型高效中性補鈣劑系列新產品，其中所述的含鈣化合物和含鈣天然產品是指碳酸鈣、或磷酸鈣、或醋酸鈣、或枸櫞酸鈣、或葡萄糖酸鈣、或乳酸鈣、或蛋殼、或海扇貝、或牡蠣、或蝦皮、或貝殼、或動物鮮骨、或貝齒、或珊瑚、或方解石、或小海石、或花蕊石、或鵝管石、或魚腦石、或石決明、或石燕、或海螵蛸、或珍珠母。
3．按照權利要求1的新型高效中性補鈣劑系列新產品，其中所述的鈣吸收促進劑是指維生素D2、或D3、或羥基D3、或1,25-二羥基D3、或酪蛋白磷酸肽、或螺旋藻或其它蛋白多糖類化合物。
4．按照權利要求1的新型高效中性補鈣劑系列新產品，其中所述的有機酸是指檸檬酸、或醋酸、或乳酸、或葡萄糖酸、或蘇糖酸、或抗壞血酸、或蘋果酸、或天然氨基酸。
5．按照權利要求1中的新型高效中性補鈣劑系列新產品，其中所述的其它功效成分是指葉酸、或雌激素、或不影響鈣吸收的人體必需的微量元素，如硒、鋅、鐵等。
6．權利要求1的新型高效中性補鈣劑系列新產品的多種制劑中試和/或生產工藝流程和方法。其中所述的多種制劑是指膠囊、或片劑或沖劑等固體制劑和口服液、飲品等液體制劑以及離子導入型透皮吸收制劑。
7．權利要求1的新型高效中性補鈣劑系列新產品在預防和治療多種缺鈣癥或與缺鈣相關的疾病，包括佝僂病、軟骨化癥、發(fā)育遲緩、出血不止、月經過多或不規(guī)則、更年期綜合征、骨折、骨痛、關節(jié)炎、頸椎病、肩周炎、大骨節(jié)病、甲狀旁腺機能亢進、腰腿酸痛、痙攣、骨質增生和骨質疏松及由此引起的一系列并發(fā)癥狀中的應用。
8．權利要求1的新型高效中性補鈣劑系列新產品在預防高血壓、心臟病、動脈硬化癥等心血管疾病和腎結石中的應用以及在預防和治療肝腎病患者缺鈣中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類新型高效中性補鈣劑系列新產品及其配方、生產工藝流程和方法。其配方組成包括30～98%的含鈣化合物或含鈣天然產品、鈣吸收促進劑、1～50%的有機酸和/或其它功效成分。按上述配方制得的新型高效中性補鈣劑系列新產品可以預防和治療與缺鈣相關的骨質疏松、頸椎病、軟骨化癥、佝僂病、肩周炎、關節(jié)炎、痙攣、腰腿酸痛等多種疾病,也可用于宇航員補鈣。該系列新產品成本低、生產工藝不復雜、起效快、療效高、服用方便、安全可靠,是一類理想的高效中性補鈣劑,頗受歡迎。
文檔編號A61P3/14GK1209322SQ9711522
公開日1999年3月3日 申請日期1997年8月21日 優(yōu)先權日1997年8月21日
發(fā)明者胡文祥, 譚生建, 陳培讓, 邵遜生, 曹曄, 王建社, 彭清濤, 張向先, 沈杏生, 李艷軍, 惲榴紅, 王建營, 閔慶旺, 王武芳 申請人:中國人民解放軍國防科工委后勤部軍事醫(yī)學研究所