專利名稱：含alfa-干擾素，拉夫米定和阿地福韋的藥物組合物的制作方法
發(fā)明領(lǐng)城 本發(fā)明涉及用含有alfa-干擾素，阿地福韋和拉夫米定三種藥物組合成的復(fù)方制劑在治療和預(yù)防乙型肝炎(HBV)病毒感染的患者方面的用途。本發(fā)明還涉及alfa-干擾素，阿地福韋和拉夫米定這三種藥物組合(聯(lián)合)用藥在治療和預(yù)防乙型肝炎(HBV)病毒感染的患者方面的用途，其中包括在治療急性和慢性乙型肝炎疾病以及對核苷和/或非核苷抑制劑具有抗藥性的HBV突變型感染的患者的用途。
背景技術(shù)：
乙型肝炎是一種嚴重為害人類健康的傳染性疾病，尤其是發(fā)病率高，難以治療好的慢性乙型肝炎(Chronic Viral Hepatitis B or CH-B)。目前世界上帶有乙肝表面抗原(HBsAg)的人大約有4億，發(fā)病患者約1億人，其中亞洲占了患者總數(shù)的75％。我國乙型肝炎病毒(HBV)感染率高達57.63％，即全國至少有6億人感染過HBV。其中帶有乙肝表面抗原(HBsAg)的人已達有1.2億，發(fā)病患者約3千萬，約占全球的三分之一。發(fā)病患者中約3/4將發(fā)展為慢性肝病，部分患者可發(fā)展為肝硬化，甚至演變?yōu)楦伟?。慢性乙型病毒性肝炎的治療時間長，醫(yī)療費用高。我國每年有23.7萬人死于乙肝(HB)相關(guān)的疾病，同時用于治療HB、肝硬化、肝癌的直接醫(yī)療耗費約300億人民幣。因此探求乙肝疾病的有效治療方法是當前需解決的重大課題。
治療乙型肝炎的關(guān)健在于殺死和抑制HBV病毒與強化患者免疫功能。長期以來，人們一致力于研發(fā)對抗乙型肝炎病毒(HBV)和對強化患者免疫功能有效的藥物。目前已開發(fā)出的已用于臨床上治療已肝疾病的主要藥物有生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，包括免疫調(diào)節(jié)劑，如α-干擾素(alfa-干擾素，英文名interferon-alfa，or INF-α)，細胞因子，乙肝疫苗等。其中α-干擾素在治病慢性乙型肝炎方面有一定的療效、是目前唯一已確立的治療乙型肝炎的免疫調(diào)節(jié)劑藥物。該藥物的作用機制還不是十分清楚、一般認為α-干擾素同時具有殺死乙肝病毒和增強人體肝細胞免疫功能的能力。但干擾素可引起不良的付作用，且這種治療方法僅對不足三分之一的患者有長期持續(xù)的顯效。中國的慢性乙肝病人，由于有相當一部分在圍產(chǎn)期或新兒期感染，對HBV有免疫耐受性，所以對α-干擾素的療效比其他人種要低一些。
另一類抗乙肝病毒的藥是核苷類抗病毒藥物如拉夫米定(lamivudine)、泛昔洛韋(famciclovir)、阿地福韋(adefovir dipivoxil)、阿地福韋代謝物(adefovir)、二脫氧氟硫代胞嘧啶(FTC or emtricitabine)和洛布卡韋(lobucavir)等。其中拉夫米定是第一個已由FDA批準上市的、目前研究最多的核苷類抗乙肝病毒藥物。據(jù)報道拉夫米定對抑制HBV復(fù)制有效，連續(xù)給藥52周之后，大多數(shù)患者表現(xiàn)出大幅度降低復(fù)制HBV水平，約有52％的患者保持未能撿測出HBV病毒的水平。但是，在應(yīng)用拉夫米定超過6個月之后，HBV會出現(xiàn)YMDD變異，患者出現(xiàn)對拉夫米定的耐藥現(xiàn)象，且部分病人的HBV-DNA轉(zhuǎn)陽，ALT上升。研究表明在應(yīng)用拉夫米定超過4年之后，超過65％的病人出現(xiàn)YMDD變異病毒。停藥之后，有的病人的ALT、HBV-DNA水平反跳到比治療前的還要高。
另一療效較明顯的核苷類抗病毒藥物是阿地福韋(adefovir dipivoxil)，該藥在體內(nèi)有很強的抑制HBV復(fù)制的活性，阿地福韋對抑制YMDD變異的HBV病毒也有效。該藥是第二個已被FDA批準上市的治療乙肝疾病的核苷類藥物。對慢性乙肝HBeAg-陽性患者，臨床試驗結(jié)果表明轉(zhuǎn)氨酶(ALT)正常化率為48％，HBeAg轉(zhuǎn)陰率為12％。對慢性乙肝HBeAg-陰性患者，臨床試驗結(jié)果表明轉(zhuǎn)氨酶(ALT)正常化率為72％。其缺點是毒付作用大，劑量不能超過每天10mg。
另一療效較明顯的核苷類抗病毒藥物是二脫氧氟硫代胞嘧啶(FTC或emtricitabine)。此藥物的化學結(jié)構(gòu)與拉夫米定十分類似，因此其抗HBV作用機制也可能類似于拉夫米定。該藥目前正進行III期臨床試驗。據(jù)報道二脫氧氟硫代胞嘧啶對抑制HBV復(fù)制有效，大多數(shù)患者服藥后表現(xiàn)出大幅度降低復(fù)制HBV水平。
研究表明，病毒存在和復(fù)制是導(dǎo)致乙肝進展的根本原因。治愈乙肝的關(guān)健在有效地調(diào)節(jié)人體自身免疫功能，抑制病毒復(fù)制、殺滅病毒、恢復(fù)肝功能，減少肝臟炎癥，促進肝細胞的恢復(fù)與再生，減少和防止肝纖維化。多年的研究顯示任何單一藥物無法達到上述要求。必須施以具有不同作用機制的復(fù)方藥物制劑或多種藥物聯(lián)合施用，才可達到上述治愈乙肝疾病的目標。
最近在研究用二種藥物聯(lián)用治療已肝疾病方面已有一定進展。目前有α-干擾素聯(lián)合拉米夫定、α-干擾素聯(lián)合病毒唑、α-干擾素聯(lián)合胸腺肽α1等聯(lián)合治療方法。其中研究較多的是α-干擾素與拉米夫定聯(lián)合使用。初步報告顯示該聯(lián)合用藥可提高抗病毒效果、減少拉米夫定引起的病毒變異率及病毒變異引起的耐藥。如M.Cindoruk等人(CurrentTherapeutic Research，vol.63，No.3，P.167-175，March 2002)經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，與單一藥物療效相比，α-干擾素與拉米夫定聯(lián)合治療六個月之后，可使轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率增加30％，完全應(yīng)答增加6％，部分應(yīng)答增加10％，乙肝e抗原(HBeAg)轉(zhuǎn)陰率(seroconversion rate)增加8％。
世界專利(WO0016755 A2)公開了拉夫米定(lamivudine)與阿地福韋(adefovir或PMEA和adefovir dipivoxil)聯(lián)合用藥或這兩種藥物的復(fù)方制劑來治療及預(yù)防帶已肝病毒(HBV)患者的方法和用途。
世界專利(WO0016754 A2)公開了拉夫米定(lamivudine)與洛布卡韋(lobucavir)聯(lián)合用藥或這兩種藥物的復(fù)方制劑來治療及預(yù)防帶已肝病毒(HBV)患者的方法和用途。
世界專利(WO9823285 A1)公開了α-干擾素與潘昔洛韋(penciclovir)聯(lián)合用藥或這兩種藥物的復(fù)方制劑來治療及預(yù)防帶已肝病毒(HBV)患者的方法和用途。
世界專利(WO0025797 A1)公開了脫氧氟硫代胞嘧啶(FTC)與潘昔洛韋(penciclovir)、與阿地福韋(adefovir或PMEA和adefovir dipivoxil)或泛昔洛韋(famcilovir)聯(lián)合用藥或其中兩種藥物的復(fù)方制劑來治療及預(yù)防帶已肝病毒(HBV)患者的方法和用途。
近年來，二種藥物聯(lián)合用藥在治療愛滋病毒(HIV)方面已成為一種十分重要的方法。三種藥物聯(lián)合用藥來治療愛滋病毒(HIV)方面也已取得重要進展。研究表明三種藥物聯(lián)合用藥來治療愛滋病毒(HIV)方法明顯優(yōu)于二種藥物聯(lián)合用藥在治療來治療愛滋病毒(HIV)。多種藥物聯(lián)用已使愛滋病患者的生存時間至少可延長5年。而在治療已肝病毒方面，二種藥物聯(lián)合用藥已有些初步研究結(jié)果并顯示其增加了總療效，但還不理想。
發(fā)明詳敘 本發(fā)明所涉及的三種藥物復(fù)方制劑或本發(fā)明所涉及的三種藥物聯(lián)合給藥，具有調(diào)節(jié)人體自身免疫功能，抑制病毒復(fù)制、殺滅病毒、減少和防止肝纖維化的出乎意料的效果。我們現(xiàn)在出人意地發(fā)現(xiàn)α-干擾素與阿地福韋、拉夫米定三種藥用聯(lián)合顯示出意外的增效和協(xié)同作用，其特點是應(yīng)用這些藥物組合將提供協(xié)同抗HBV病毒作用、更完全徹底的殺死和抑制病毒作用、長期的病毒抑制作用、限制藥物抗性HBV變異體如YMDD的出現(xiàn)、減低單個藥物的劑量與相應(yīng)的毒性、強化人體自身免疫功能、減少和防止肝纖維化，從而達到長期控制、甚致治愈乙肝疾的目的。這些藥物組合的應(yīng)用還可降低每日給藥次數(shù)，因些增加患者按醫(yī)服藥的依從性。
使用本發(fā)明的三種藥物復(fù)方制劑或本發(fā)明的三種藥物聯(lián)合給藥可以通過藥物間的協(xié)同作用強化和提高三種藥物對乙肝患者的總療效，同時克服這些藥物的缺點(療效低、毒付作用和耐藥性)。通過聯(lián)合用藥，即在降低毒性和副作用的同時產(chǎn)生相應(yīng)的抗病毒作用、或者由于藥物之間的協(xié)同作用而增加藥效。藥物總劑量的降低還會降低HBV發(fā)生藥物抗性變異體的頻率。
如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員了解，本發(fā)明所涉及的治療包括對確定的HBV感染、癥狀以及慢性乙型肝炎的預(yù)防和治療。
本發(fā)明所涉及的α-干擾素、阿地福韋及其抗HBV有效的代謝物和拉夫米定以及它們在生理或藥學上可接受的鹽，包括藥學上可接受的無機和有機酸的鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽；也包括適當堿的鹽，如鈉、鎂、鈣和銨鹽；還包括藥前體或前藥(prodrug)、酯及具有抗病毒活性的代謝產(chǎn)物。
本發(fā)明所涉及的阿地福韋(adefovir dipivoxil，二(新戊酰氧基甲基)9-[(R)-2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤)。還包括阿地福韋代謝物(adefovir)，以及它們的脂和具有抗病毒活性活性的其他代謝產(chǎn)物。
本發(fā)明所涉及的拉夫米定(lamuvidine)，還包括其脂和具有抗病毒活性的代謝產(chǎn)物。本發(fā)明所涉及的alfa-干擾素(interferon alfa or IFN-α)，還包括天然干擾素和人工重組干擾素及其亞型，α1b-干擾素(IFN-α1b)，長效干擾素-α2b(PEG-IFN-α2b)，α2a-干擾素(IFN-α2a)，αn1-干擾素(IFN-αn1)。
本發(fā)明還提供用于治療HBV感染和慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B)，包括針對乙型肝炎病毒復(fù)制的核苷和或非核苷抑制劑抗藥性的感染的藥物組合給藥和或復(fù)方制劑；另一方面，本發(fā)明還提供用于治療HBV感染的哺乳動物(包括人)的方法，它包括治療有效量的藥物組合給藥和/或復(fù)方制劑。
應(yīng)該理解，本發(fā)明所述藥物組合給藥(施用)包括同時、交替和依順次(序貫)給乙肝病毒感染者或慢性乙型肝炎患者予α-干擾素、阿地福韋和拉夫米定。如是交替或依順次給藥，第二種和第三種藥物的延遲不應(yīng)降低藥物活組份之間的相互協(xié)同作用。
應(yīng)該理解，本發(fā)明所述藥物復(fù)方制劑包括alfa-干擾素、阿地福韋和拉夫米定三種藥物為單一組合制劑形式。即復(fù)方制劑中同時含有alfa-干擾素、阿地福韋和拉夫米定三種藥物。本發(fā)明還提供α-干擾素、阿地福韋和拉夫米定三種藥物在單一組合制劑(或復(fù)方制劑)和藥物組合給藥中各個化合物(藥物)的協(xié)同存在的劑量。組合中每個化合物的用量一般可采用其單個使用時顯示抗HBV病毒活性的量比較有利。但是在藥物組合或復(fù)方制劑中，這三種藥物的量是可以變化的，需考慮的因素包括給藥的途徑、制劑的形式與性質(zhì)、人的體重及身體狀況以及所治療的乙型肝炎疾病的嚴重程度。
本發(fā)明所涉及的物組合給藥和藥物復(fù)方制劑中，α-干擾素的劑量為1-10MU(1次/日，3次/周)，優(yōu)選劑量為2-6MU(1次/日，3次/周)，最優(yōu)選劑量為3-5MU(1次/日，3次/周)；拉夫米定的劑量為每日1-500mg，其優(yōu)選劑量為每日50-200mg，最優(yōu)選劑量為每日50-150mg；阿地福韋的劑量為每日1-50mg，其優(yōu)選劑量為每日2-10mg，最優(yōu)選劑量為每日5-10mg。除非有另外說明，本發(fā)明中藥物組合的所有活性化合物都是按藥物本身的重量來計算。如果是α-干擾素、阿地福韋和拉夫米定藥學上可接受的鹽、酯或代謝物，應(yīng)按比列調(diào)整它們相應(yīng)的劑量。
本發(fā)明所述藥物復(fù)方制劑中，alfa-干擾素、阿地福韋和拉夫米定或其藥學上可接受的鹽、酯或活性代謝產(chǎn)物的含量分別為1-10MU，1-50mg和1-500mg。優(yōu)選量為2-5MU，5-10mg和50-150mg。
本發(fā)明所述藥物組合給藥的制劑中，在alfa-干擾素制劑中其活性成份含量為1-10MU，優(yōu)選量為2-5MU；在阿地福韋制劑中其活性成份含量為1-50mg，優(yōu)選量為5-10mg；在拉夫米定制劑中其活性成份含量為1-500mg，優(yōu)選量為50-150mg。
本發(fā)明所述藥物組合給藥方法，也包括以藥物包的形式開處方給患者，該藥物包中含有以各單一藥物制劑所組成的用于整個療程的藥物組合。也包括三包裝，其包中分別含有用α-干擾素、阿地福韋和拉夫米定或其藥學上可接受的鹽、酯或活性代謝產(chǎn)物所做成的制劑。
應(yīng)該理解，本發(fā)明所述藥物復(fù)方制劑和藥物組合給藥的用藥途徑包括口服、注謝、外用以及吸入等常用的給藥方法。雖然可以原料藥的形式給藥，但本發(fā)明優(yōu)選以藥物的制劑形式給藥。藥物的制劑形式通常包括片劑、膠裹、口服液、注射液、粉末劑、顆粒劑、水或非水中的溶液劑或混懸劑、水包油或油包水液體乳劑以及噴霧劑。用以制備單個藥物和復(fù)方藥物制劑的載體可以是一種或多種，這些載體必須是藥學上可接受的，且可與配方中的其它組分在化學和物理性質(zhì)方面相容。
可按制藥工業(yè)中熟知的常規(guī)方法制得本發(fā)明所述的各種單一制劑或復(fù)方制劑。
對于口服制劑如膠囊或片劑，可按常規(guī)方法用藥學可接受的載體如沾合劑(如淀粉衍生物、羥丙基甲基纖維素(HPMC)以及聚乙烯吡略烷酮)；潤滑劑、隋性輔料和崩解劑。片劑可涂上一層膜。口服液可由制成均勻的溶液及混懸液或者制成干粉劑后在使用前再用水溶解。這種口服液可由常規(guī)方法用藥學上可接受的載體如混懸試劑如山梨(糖)醇漿，纖維素衍生物或氫化后的可食問脂肪，乳化劑(如卵磷脂)，非水載體以及防腐劑(甲基或丙基乙苯酸酯)來備制?？诜褐苿┮部珊猩?、甜味劑和緩沖鹽。
口服制劑還可以做成緩控劑型以控制任選其中一種活性成份或任選其中二種活性成份和所有三種活性成份的釋放速率。
對于注射給藥的制劑，可制成膠狀注射液(bolus injection)或連繼輸送液(continuousinjection)。
對其它給藥方法，藥物制劑可制成栓劑(塞藥)或保留灌腸(retention enemas)的形式。
拉夫米定(lamivudine)的制備方法公開于國際專利WO91/17159和WO95/29174中。
Alfa-干擾素(alfa-interferon)的制備方法描述于專利CN1099799A及其引用的相關(guān)文件資料中。
阿地福韋(adefovir dipivoxil)的制備方法描述于歐洲專利No.481214中；阿地福韋代謝物(adefovir)的制備方法描述于歐洲專利No.206459中，美國專利US5641763和US5142051描述它的抗乙型肝炎病毒的活性。
實施實例 實例一本例研究了兩位患有慢性乙型肝炎的病人，每位病人都曾接受過alfa-干擾素的治療且都沒有顯示明顯療效。本治療開始時檢查結(jié)果顯示，這兩位病人的HBeAg和HBsAg均為陽性，HBV-DNA水平為50-150pg/ml，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT在80-150IU/L左右。但是施用拉夫米定之后，兩位病人的HBV-DNA水平顯著下降，乙肝e抗原(HBeAg)持久轉(zhuǎn)為陰性，但乙肝表面抗原(HBsAg)仍為陽性。停止服用拉夫米定之后，觀察到反跳現(xiàn)象，即血清轉(zhuǎn)氨酶ALT上升、HBV-DNA水平上升、HBeAg轉(zhuǎn)為陽性。此時引入藥物組合給藥方法。
先分別每日服用100mg拉夫米定和5mg阿地福韋，讓HBV-DNA和血清轉(zhuǎn)氨酶ALT下降到接近正常水平。然后再注射alfa-干擾素(每日一次、劑量是每次5MU、每周三次)，療程為6個月。經(jīng)過藥物聯(lián)合給藥方法之后，兩位病人的肝功能完全恢復(fù)正常，轉(zhuǎn)氨酶ALT降致正常水平，HBeAg陰轉(zhuǎn)，抗HBe陽轉(zhuǎn)(稱為HBeAg/抗HBe血清轉(zhuǎn)換)，HBsAg陰轉(zhuǎn)，HBV-DNA用PCR技術(shù)無法撿測到。此外，病人對此藥物組合給藥方法有很好的承受性及安全性且沒有觀察到付作用出現(xiàn)。也沒有撿測到有耐藥性的變異的乙肝病毒如YMDD。
實例二本例研究了三位患有慢性乙型肝炎的病人，本治療開始時檢查結(jié)果顯示，這三位病人的HBeAg和HBsAg均為陽性，HBV-DNA水平為100-250pg/ml，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT在100-150IU/L左右。每位病人先接受alfa-干擾素/拉夫米定的組合治療三個月，三人的ALT和HBV-DNA水平都下降到正常水平(＜20pg/ml)，其中二位病人HBeAg陰轉(zhuǎn)，但HBsAg仍為陽性。有一位病人從前已接受過拉夫米定治療而產(chǎn)生耐藥性，即出現(xiàn)YMDD變異乙型肝炎病毒，其HBeAg和HBsAg仍為陽性。但是繼續(xù)聯(lián)合施用拉夫米定(每日100mg)，阿地福韋(每日5mg)和alfa-干擾素(每日一次、劑量是每次3-5MU、每周三次)六個月后，三位病人的HBV-DNA完全受到抑制，HBeAg和HBsAg均轉(zhuǎn)為陰性，其中一位病人的YMDD變異乙型肝病毒也隨之消失。三位病人的肝功能完全恢復(fù)正常，ALT降致正常水平，抗HBe陽轉(zhuǎn)(稱為HBeAg/抗HBe血清轉(zhuǎn)換)。結(jié)果清楚地顯示聯(lián)合用藥的治療優(yōu)勢及藥物之間互補及協(xié)同作用。此外，病人對此藥物組合給藥方法有很好的承受性及安全性且沒有觀察到付作用出現(xiàn)。
權(quán)利要求
1.治療或預(yù)防患者中乙型肝炎病毒(HBV)感染的方法，其中包括向需要治療或預(yù)防乙型肝炎疾病的患者給予以下藥物組合物或藥物復(fù)方制劑，該藥物組合給藥和該藥物復(fù)方制劑包含有抗乙肝(HBV)病毒有效量的alfa-干擾素(IFN-alfa)、第二種抗乙肝(HBV)病毒有效量的阿地福韋(adefovir dipivoxil)或其代謝物(adefovir)，以及第三種抗乙肝(HBV)病毒有效量的拉夫米定(lamuvidine)。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中藥物組合(聯(lián)合)給藥包括同時、交替或按順序給患者抗(HBV)病毒有效量的alfa-干擾素，抗(HBV)病毒有效量的阿地福韋，以及抗(HBV)病毒有效量的拉夫米定(lamuvidine)。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中阿地福韋包括其抗(HBV)病毒有效的代謝物(adefovir)以及藥學上可接受的鹽；拉夫米定包括其藥學上可接受的鹽及其抗病毒有效的代謝產(chǎn)物；alfa-干擾素包括長效-干擾素(peginterferon-α-2b)，α-1b-干擾素(IFN-α-1b)，αn1-干擾素(IFN-α-n1)以及α-2a-干擾素(INF-α-2a)。
4.如權(quán)利要求1，2所述的方法，藥物組合物中alfa-干擾素的劑量范圍是1-20MU，其優(yōu)選劑量范圍是5-10MU(1次/日，3次/周)；阿地福韋的劑量范圍是每日1-50mg，其優(yōu)選劑量范圍是每日5-10mg；拉夫米定的劑量范圍是每日10-500mg，其優(yōu)選劑量范圍是每日50-150mg。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，藥物復(fù)方制劑中包含有抗乙肝(HVB)病毒有效量的alfa-干擾素，第二種抗乙肝(HBV)病毒有效量的阿地福韋及其藥學上可接受的鹽，以及第三種抗乙肝(HBV)病毒有效量的拉夫米定及其藥學上可接受的鹽。
6.如權(quán)利要求1，5所述的如方法，藥物復(fù)方制劑中alfa-干擾素的劑量為1-20MU，其優(yōu)選劑量為5-10MU；阿地福韋的劑量為1-50mg，其優(yōu)選劑量為5-10mg；拉夫米定的劑量為20-500mg，其優(yōu)選劑量為50-150mg。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，藥物組合物中的單一藥物制劑和/或復(fù)方制劑的形式包括膠囊，粉劑，片劑，噴霧劑，注射液，吸入劑以及口服液。
8.如權(quán)利要求1，7所述的方法，藥物組合給藥和復(fù)方制劑的給藥途徑包括口服，注射，外用及吸入。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，用一種含alfa-干擾素，阿地福韋和拉夫米定這三種藥物制劑的藥包來治療乙型肝炎(HBV)病毒感染患者的方法。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，用含有alfa-干擾素、阿地福韋和拉夫米定三種藥物的藥物組合物，其復(fù)方制劑以及藥包治療和預(yù)防慢性乙型肝炎(HBV)病毒感染的患者，包括治療和預(yù)防對核苷和/或非核苷抑制劑具有抗藥性的HBV突變型感染的患者。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物組合物用于治療或預(yù)防乙型肝炎病毒(HBV)感染的患者，其中包括向需要治療或預(yù)防乙型肝炎疾病的患者同時、交替或按順序給予以下三種藥物和給予含這三種藥物的復(fù)方制劑。本發(fā)明中的藥物組合物或藥物復(fù)方制劑包含有抗HBV病毒有效量的alfa－干擾素、第二種抗HBV病毒有效量的阿地福韋(adefovir dipivoxil)以及任選的第三種抗HBV病毒有效量的拉夫米定(lamivudine)。該藥物聯(lián)合用藥和藥物復(fù)方制劑對抗HVB病毒和其變異體及治療乙肝疾病有增效和協(xié)同作用。
文檔編號A61P1/00GK1504236SQ0215208
公開日2004年6月16日 申請日期2002年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月2日
發(fā)明者黃才古, 黃樂 申請人:賴慶蓮