專利名稱：：含有環(huán)己西林或其衍生物的組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明為一系列含有環(huán)己西林或其衍生物的組合物及其制備方法，屈于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。技術(shù)背景環(huán)己西林結(jié)構(gòu)式如下,、、z《.丄.Mr.-1、'、.CH3Ii、s0環(huán)己西林是一種廣譜半合成的青霉素，其抗齒譜及抗菌作用與氨芐西林相似。本品耐酸耐酶，可口服。對腸球菌、白喉?xiàng)U齒、炭疽桿茵、變形桿菌、流感桿菌、消化球菌、產(chǎn)氣:莢膜桿菌、腦膜炎球菌、淋球菌、軍團(tuán)菌屬等有抗菌活性，但不強(qiáng)。對產(chǎn)青霉素酶金葡齒作用較強(qiáng)。環(huán)己西林口服吸收迅速而充分。對產(chǎn)青霉素酶金葡菌的作用較氨節(jié)西林強(qiáng)2倍；而對其它細(xì)齒的抗菌活性均較差。臨床上主耍用孑敏感菌引起的呼吸道感染、尿路感染及皮膚感染，不良反應(yīng)較氨芐西林低。在一項(xiàng)對531例敏感齒感染的臨床研究中，環(huán)己西林的治療有效率如下表1環(huán)己西林的治療有效申<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>由表1可看出環(huán)己兩林環(huán)己西林的總體治療有效率達(dá)到了81.7%，所以其對敏感菌感染的治療作用還是相當(dāng)可觀的。在整個(gè)受試人群中，呼吸系統(tǒng)感染的例數(shù)占據(jù)總例數(shù)將近50%，在呼吸道感染疾病中，凡涉及到支氣管、肺部的感染，常會(huì)伴有咳痰的癥狀。所以在呼吸道感染疾病的治療中，常常伴隨服用祛痰藥以緩解癥狀。如果將環(huán)己西林與一種祛痰藥組合制成復(fù)方制劑，應(yīng)用于呼吸道感染伴咳痰的患者，將會(huì)大大提高藥物的作用范圍及療效。目前用于化痰的藥物主耍有惡心性祛痰藥和粘痰溶解劑兩類。惡心性祛痰藥口服后能刺激胄粘膜，引起輕疫惡心，反射性地促使呼吸道分泌物比較稀，能將粘稠的痰稀釋，使之容易咳出，所以乂可以減輕咳嗽，這類藥空腹服務(wù)效果明顯，劑量過大時(shí)會(huì)引起嘔吐。經(jīng)常服用的有氯化鉸、愈創(chuàng)木甘油醚等。粘痰溶解劑能夠降低痰液粘度，使粘痰液化，容易咳出。經(jīng)常使用的藥有氨溴索、乙半胱氨酸、羧甲司坦、厄多司坦、福多司坦等。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明為一系列含有環(huán)己西林或其衍生物的組合物，主耍是環(huán)己西林或其衍生物與一種祛痰藥的組合物。所述的環(huán)己.內(nèi)林的衍生物，為環(huán)己西林的藥用鹽或藥用酯，藥用鹽包括常用的鈉鹽、鉀鹽等，藥用酯可以是烷?；趸柞?烷?；奶荚訑?shù)為i6,如特戊酰氧基甲酯、異r酰氧基甲酯等)，也可以是其它藥用酯，包括烷氧羰基氧基烷基酯等。所述的祛痰藥為氨漠索、乙酰半胱氨酸、羧甲司坦、厄多司坦、福多司坦、愈創(chuàng)木甘油醚中的任意一種。所述環(huán)己西林+祛痰藥ia合物中，環(huán)己西林的單位用藥劑暈為0.125g2.0g，優(yōu)選為0.25g0.5g(以活性成分環(huán)己西林計(jì))。所述任意組合物中，祛痰藥的單位ffl藥劑量為0.012.0g，其中氨溴索0.010.15g，優(yōu)選為0.030.075g、乙酰半胱氨酸0.10.6g優(yōu)選為0.20.3g、羧甲司坦0.12.0g，優(yōu)選為0.20.5g、厄多司坦0.10.9g，優(yōu)選為0.3g、福多司坦0.11.2g，優(yōu)選為0.4g、愈創(chuàng)木甘油醚0.030.6g，優(yōu)選為0.090.2g。本發(fā)明所述的任意一種組合物均可與藥學(xué)上可接受的輔料制成復(fù)方制劑，主耍為口服制劑(包括但不僅限f片劑、分散片、泡騰片、膠囊劑、顆粒劑)。本發(fā)明所述的任意一種組合物用f治療呼吸道感染伴咳痰癥狀。通過以下藥理實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步說明本發(fā)明組方的治疔效果。1實(shí)驗(yàn)方法1.l菌株培養(yǎng)條件與齒液稀釋方法菌株培養(yǎng)用Muller—Hinton培養(yǎng)基，力H2^NaCl，35。C恒溫孵育24h。將增毐后的肺炎鏈球菌于實(shí)驗(yàn)前一日定量接種于-2ml營養(yǎng)肉湯中，35'C孵育6h，取此時(shí)菌液O.lral轉(zhuǎn)種于10ml營養(yǎng)肉湯中，35'C孵育18h，即為實(shí)驗(yàn)ffi菌原液。將菌原液適當(dāng)稀釋后用5%高活性干酵母液稀釋至感染動(dòng)物所需的終濃度。1.2模型制備方法淸潔級SpragueDawleg雄性人鼠50只，鼠齡為58個(gè)月，體質(zhì)量180260。動(dòng)物麻醉后，頸部消毒、備皮無齒操作，暴露大鼠上段氣管.用1ml注射器經(jīng)氣管滴入菌液。其中，觀察組滴人0.15ral,模型組滴入0-3ral，對照組滴入與觀察組相同劑量的生理鹽水。接種后立即豎立大鼠尚定臺(tái).使大鼠保持直立位約20S，以保證接種ii液因重力作用而人肺。1.3分組給藥將造模24h后的大鼠隨機(jī)分為空白模型組，復(fù)方環(huán)己西林中劑量組(環(huán)己西林與氨溴索的配比為250:30，0.84g/kg)，高劑量組(1.68g/kg),低劑量組(0.42g/kg)，環(huán)己西林組(0.75g/kg)，毎組10只。此外另取IO只同類大鼠設(shè)立仝白對照組。對照組和空S模型組以1ml/100g體重生理鹽水灌胄，每曰3次，其余4組灌胄給以相應(yīng)藥物，藥物均以生理鹽水配制，灌胃容積為lml/100g體重，每日3次。療程為一周。根據(jù)各組治療后生存動(dòng)物的數(shù)螢比較判斷結(jié)果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示復(fù)方環(huán)己內(nèi)林對感染小鼠的治療作用優(yōu)丁環(huán)己西林單獨(dú)治療組，0.0KP<0.05(表l)表l各組治療一周后ED50比較情況對照組空白模難.組復(fù)方環(huán)己西林組低劑量中劑量高劑量環(huán)己兩林組存活數(shù)量10481010795%可信區(qū)間6.25-14.391.23-8.624.36-12.365.63-14.375.23-15.373.24-11.39此次動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示環(huán)己西林聯(lián)合氨溴索對于治療肺炎鏈球菌感染具有協(xié)同抗菌作用，在兩藥劑量均減少的情況下(P值〈0.5)對于肺炎鏈球菌感染小鼠取得較好療效，對感染小鼠的保護(hù)率有明顯提高。具體實(shí)施方式實(shí)施例1環(huán)己內(nèi)林和鹽酸氨溴索片劑處方節(jié).分用呈環(huán)己西林鈉鹽酸氨溴索微晶纖維素CMS-Na微粉硅膠共制成250g(以活性成分環(huán)己西林計(jì))30g90g5g5g1000片制備方法將環(huán)己西林、鹽酸氨溴索、微晶纖維素分別過80目篩，混合均勻，備用；另取50%乙醇溶液適量，作為粘合劑制軟材，24目篩制粒，50'C干燥，20目蹄整粒，加入微粉硅膠、CMS-Na，混合均勻后采用適宜沖模壓制片劑，即得。如果給上述片劑進(jìn)行包衣，則得到包衣片劑，可為薄膜&片、腸溶片等。實(shí)施例2:環(huán)己西林和乙酰半胱氨酸顆粒劑處方<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>制備方法將環(huán)己西林與部分的蔗糖粉混合均勻，用純化水適量制軟材，18g制粒，干燥，16s整粒，備用；另外乙酰半胱氨酸與蔗糖品體，分別W16目篩整粒，得到晶體顆粒。將以上三種顆?；旌?，加入甜橙粉末香精后分裝，即得。實(shí)施例3:環(huán)己西林和羧甲司坦咀嚼片劑處方組分腿環(huán)己W林羧甲司坦木糖醇甜橙粉末香精安塞蜜共制成250g(以活性成分環(huán)己西林計(jì))500g650g25g25g1000片制備方法將環(huán)己西林、羧甲司坦、木糖醇粉碎后泡合均勾，采用2%淀粉漿制軟材，16目篩制粒，干燥，12目篩整粒，加入甜橙粉末香精、安塞蜜，充分混合均勻，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，即可。實(shí)施例4:環(huán)己內(nèi)林和厄多司坦泡騰片劑處方組分用量環(huán)己西林異丁酰氧基甲酯厄多司坦檸檬酸碳酸氫鈉碳酸鈉甜橙粉末香精氯化鈉共制成250g〔以活性成分環(huán)己西林計(jì))400g500g400g150g15g15g1000片制備方法將厄多司坦與檸檬酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉等輔料混合均勻，用無水乙醇制軟材，14目篩制粒，45'C烘干，12目篩整粒，加入環(huán)己西林和其他的輔料，控制環(huán)境濕度，壓片，即可。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制備方法將環(huán)己西林、，i多司坦過80B篩，與微晶纖維素混合均勻，備用；另取50%乙醇溶液適量制軟材，24目篩制粒，50'C干燥，24目篩整粒，將硬脂酸鎂加入，浪合均勻，分裝，即可。權(quán)利要求1.本發(fā)明為一系列含有環(huán)己西林或其衍生物的組合物，其特征在于由環(huán)己西林或其衍生物與一種祛痰藥的組合物。2.權(quán)利耍求1所述的組合物，其特征在于其環(huán)己西林的衍生物，為環(huán)己西林的藥用鹽或藥用酯。3.權(quán)利耍求l所述的組合物，其特征在T:其祛痰藥為氨溴索、乙酖半胱氨酸、羧甲司坦、厄多司坦、福多司坦、愈創(chuàng)木甘油醚中的任意一種成兒種。4.權(quán)利耍求13所述的組合物，其特征在于其環(huán)己西林+祛痰藥組合物中，環(huán)己兩林或其藥用酯或鹽的單位用藥劑量為0.125g2.0g，優(yōu)選為0.25g0.5g(以活性成分環(huán)己西林計(jì))。5.權(quán)利耍求34所述的含有環(huán)己西林的組合物，其特征在于祛痰藥的單位用藥劑量為0.01g2.0g。6.權(quán)利耍求34所述的含有環(huán)己西林的組合物，其特征在孑-其祛痰藥的單位用藥劑量具體為氨溴索0.01g0.15g，優(yōu)選為0.03g0.075g、乙酰半胱氨酸0.1g0.6g優(yōu)選為0.2g0.3g、羧甲司坦0.1g2.0g，優(yōu)選為0.2g0.5g、厄多司坦0.1g0.9g，優(yōu)選為0.3g、福多司坦0.1g1.2g，優(yōu)選為0.4g、愈創(chuàng)木甘油醚0.03g0.6g，優(yōu)選為0.09g0.2g。7.權(quán)利耍求16所述的組合物，其特征在于所述的任意一種組合物均可與藥學(xué)上可接受的輔料制成復(fù)方口服制劑(包括但不僅限于片劑、分散片、泡騰片、膠囊劑、顆粒劑)或注射劑。8.權(quán)利耍求17所述的組合物，其特征在于用于治療呼吸道感染伴咳痰癥狀。全文摘要本發(fā)明為一系列含有環(huán)己西林或其衍生物的組合物，主要由環(huán)己西林或其衍生物與一種祛痰藥的組合物。其中環(huán)己西林的衍生物，為環(huán)己西林的藥用鹽或藥用酯。其祛痰藥為氨溴索、乙酰半胱氨酸、羧甲司坦、厄多司坦、福多司坦、愈創(chuàng)木甘油醚中的任意一種。環(huán)己西林的單位用藥劑量優(yōu)選為0.25g～0.5g(以活性成分計(jì))，祛痰藥的單位用藥劑量為0.01～2.0g。所述的組合物，主要用于治療呼吸道感染伴咳痰癥狀。文檔編號A61K31/429GK101214245SQ200810055819公開日2008年7月9日申請日期2008年1月9日優(yōu)先權(quán)日2008年1月9日發(fā)明者陳瑞晶申請人:北京潤德康醫(yī)藥技術(shù)有限公司