專利名稱：抗骨質(zhì)增生制劑及新的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種治療增生性脊椎炎(肥大性胸椎、腰椎炎)，頸椎綜合癥，骨刺等骨質(zhì)增生癥的組方及其制備工藝。
背景技術(shù)：
骨質(zhì)增生，俗稱“骨刺”，可以說是一種正常的生理現(xiàn)象，隨著年齡的增生，關(guān)節(jié)的軟骨逐漸退化，細(xì)胞的彈性減小，骨關(guān)節(jié)在不知不覺中被磨損，尤其是活動(dòng)量大的頸、腰、膝關(guān)節(jié)、足跟，損傷的關(guān)節(jié)軟骨在沒有血管供給營養(yǎng)時(shí)，就很難修復(fù)，這時(shí)在關(guān)節(jié)軟骨的周圍血液循環(huán)比較旺盛，就會(huì)出現(xiàn)代償性軟骨增長，此即為骨質(zhì)增生的前身，時(shí)間久了，增生的軟骨又被鈣化，這就是骨質(zhì)增生，也叫骨刺。骨刺一般無癥狀，無需治療，可一旦出現(xiàn)癥狀，就轉(zhuǎn)化到了病理狀態(tài)，嚴(yán)重時(shí)可致畸或致癱。
本方中熟地黃補(bǔ)血養(yǎng)陰，填精益髓；淫羊藿補(bǔ)腎壯陽，祛風(fēng)除濕；骨碎補(bǔ)活血療傷，補(bǔ)腎強(qiáng)骨；狗脊祛風(fēng)濕，補(bǔ)肝腎，強(qiáng)腰膝；眾藥合用，共奏補(bǔ)腰腎，強(qiáng)筋骨，活血，利氣，止痛的功效。經(jīng)過本發(fā)明的提取工藝制備的制劑較之普通丸劑更能夠集藥物之精華和厚放，易于溶解和吸收，療效快，用藥時(shí)間短，因此，療效更理想。
本發(fā)明的目的是提供一種治療范圍廣、易接受、易吸收、高效、低劑量、無副作用的中藥滴丸、軟膠囊、顆粒、咀嚼片、膠囊劑、片劑的制備工藝，其制得的藥丸可用于主治增生性脊椎炎(肥大性胸椎、腰椎炎)，頸椎綜合癥，骨刺等骨質(zhì)增生癥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，其特征在于，每1000個(gè)劑量單位的制劑由以下配比的原料制備而成熟地黃 104～832份 雞血藤 70～560份 淫羊藿 70～560份骨碎補(bǔ) 70～560份 狗脊(鹽炙)70～560份女貞子(鹽炙) 35～280份肉蓯蓉(蒸)70～560份牛膝35～280份 萊菔子(炒)35～280份優(yōu)選熟地黃208份雞血藤 140份淫羊藿140份骨碎補(bǔ)140份狗脊(鹽炙) 140份女貞子(鹽炙) 70份肉蓯蓉(蒸)140份牛膝70份 萊菔子(炒)70份以上組成中，藥的重量是以生藥計(jì)算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成軟膠囊制劑1000粒、滴丸1000丸、顆粒劑1000g等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100～500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可制成50～1000次服用劑量的制劑，如作為顆粒劑，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
上述配比的中藥原料經(jīng)過本發(fā)明的新工藝進(jìn)行提取加工，得到本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，根據(jù)需要加入適宜的賦形劑制成適合藥用的任何一種制劑形式，該制劑可以是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、合劑、膠囊劑等各種合適的劑型。
以上所述本發(fā)明的新工藝包括以下步驟方法a(工藝①)(1)取處方藥材，加水煎煮2～6次，每次0.5～3小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成一定體積，加3～15倍量的60～95％的乙醇，攪拌均勻，靜置，低溫冷藏3～60h，過濾，濾液濃縮成稠膏；(2)以上活性成分為本發(fā)明制劑的藥物活性成分。
該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。
方法b(工藝②)(1)取狗脊藥材打粉入藥；(2)處方剩余藥材處理同上；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。
該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊以外的各種制劑。
以上方法得到的本發(fā)明的制劑的藥物活性成分經(jīng)過進(jìn)一步加工，即可制備成本發(fā)明的制劑。
本發(fā)明的制劑，不同劑型方法不同，以下為幾種優(yōu)選劑型的制備方法。
(1)滴丸的制備本發(fā)明的滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，優(yōu)選的比例為1∶2～4，最優(yōu)選的比例為1∶3。以上所述輔料具體為聚乙二醇分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物、或其它適宜制成滴丸的其他輔助成分，如甘油、明膠、或者硬質(zhì)酸鈉等。
本發(fā)明的滴丸的制備采取以下步驟①準(zhǔn)備好下述原料活性成分、輔料和/或其它非活性組分；②將上述原料混合均勻；③加熱化料，移入滴丸機(jī)的滴灌，藥液通過滴頭滴入液體低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
(2)軟膠囊的制備本發(fā)明的軟膠囊制劑為活性成分和可藥用的有機(jī)溶劑以及制造軟膠囊殼的材料組成。其中的有機(jī)溶劑選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，其中制造軟膠囊殼的材料是明膠或阿拉伯膠、水、增塑劑和防腐劑，軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比為1.0∶0.4～1.0，明膠與水的重量比為1.0∶0.8～1.2；每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg。
本發(fā)明的制劑的制備方法，經(jīng)過以下步驟A.取明膠，甘油，純水，加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮；B.取活性成分溶于有機(jī)溶劑，加適量水，經(jīng)軟膠囊機(jī)制備成軟膠囊。
(3)顆粒劑的制備步驟如下將所得活性成分，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。
(4)咀嚼片的制備方法如下將所得活性成分，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
顆粒劑、咀嚼片制備中所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
以下通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果為了證明改變工藝后的臨床可行性，我們對該藥物進(jìn)行了其主要藥效學(xué)、毒理學(xué)研究，觀察其治療作用，為臨床提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
1、對家兔實(shí)驗(yàn)性膝關(guān)節(jié)增生模型的影響分別以3％戊巴比妥鈉30mg/kg耳緣靜脈注射麻醉，固定在手術(shù)臺(tái)上，選左膝在無菌條件下施行手術(shù)，于股骨上段綁扎止血帶，切除內(nèi)側(cè)半月板并切斷內(nèi)側(cè)副韌帶后，逐層縫合切口，放松止血帶。手術(shù)結(jié)束后，家兔分籠飼養(yǎng)，并隨機(jī)分為四組即模型組、工藝①浸膏組、工藝②浸膏組、陽性對照組(即附柱骨痛片組)，連續(xù)3天肌注青霉素鈉40萬u/只，防止傷口感染，模型組每天以常水10ml/kg；工藝①浸膏組(0.09g/kg)、工藝②浸膏組(0.22g/kg)；陽性對照組以附桂骨痛片混懸液，劑量為1g/kg，均灌胃，各組每天給藥一次，連續(xù)8周，末次給藥后2小時(shí)處死動(dòng)物，立即解剖膝關(guān)節(jié)，在顯微鏡下觀察其軟骨改變情況，將軟骨增生程度按表1評分，并評價(jià)損傷程度。各組動(dòng)物根據(jù)評分標(biāo)準(zhǔn)積分，結(jié)果見表2。
表1 軟骨增生程序評分標(biāo)準(zhǔn)

表2 對家兔膝關(guān)節(jié)增生模型的影響(x±s)

注與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.01(下同)本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)屬等級(jí)資料，采用參比差值法統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果各浸膏組均能抑制家兔實(shí)驗(yàn)性骨關(guān)節(jié)增生的形成，與模型組比較有顯著性差異(P＜0.01)。
2、對蛋清所致大鼠踝關(guān)節(jié)腫脹的影響取SD大鼠40只，按體重、性別隨機(jī)分為4組。模型對照組以常水灌胃，阿斯匹林組給予200mg/kg阿斯匹林灌胃，工藝①浸膏組、工藝②浸膏組分別給0.18g/kg、0.43g/kg灌胃。每天給藥1次，連續(xù)3天，末次給藥后0.5小時(shí)，將新鮮蛋清0.1ml注入大鼠左踝關(guān)節(jié)皮下致炎，用足跖容積測量器于致炎后0、0.5、1.0、2.0、4.0小時(shí)分別測量標(biāo)記位置的左后足容積足腫脹度(m1)＝致炎后容積-0小時(shí)容積。結(jié)果見表3。
表3 對蛋清性大鼠踝關(guān)節(jié)腫脹的影響(x±s，n＝10)


由上表可以看出，各浸膏組可顯著減輕大鼠蛋清性足腫脹度，且與對照組相比有顯著性差異(P＜0.05，P＜0.01)。
3、毒理研究急性毒性試驗(yàn)表明，大鼠灌胃本發(fā)明提取物未能測出LD50。
長期毒性試驗(yàn)大鼠分組，本發(fā)明提取物灌胃，每日三次，連注90d，結(jié)果，給藥組大鼠與對照組大鼠在活動(dòng)、采食、飲水、體重及實(shí)質(zhì)臟器病理檢查和病理組織學(xué)等多項(xiàng)觀測指標(biāo)進(jìn)行檢測，試驗(yàn)結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)任何毒副反應(yīng)；血象及肝腎功能指標(biāo)與對照組均無明顯差異。
本藥物的血管刺激性、過敏和溶血試驗(yàn)均呈陰性。
綜上所述，本發(fā)明制劑，特別是本發(fā)明的滴丸制劑和軟膠囊制劑是一種優(yōu)良的治療增生性脊椎炎(肥大性胸椎、腰椎炎)，頸椎綜合癥，骨刺等骨質(zhì)增生癥的藥物，且改變制備工藝，能夠明顯增強(qiáng)其補(bǔ)腰腎，強(qiáng)筋骨，活血，利氣，止痛等臨床療效，加之它的低毒性，長期應(yīng)用安全，因此，值得臨床推廣應(yīng)用。
具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，包括但不限于下列實(shí)施例。
實(shí)施例1本發(fā)明滴丸的制備方法處方熟地黃 233g雞血藤 157g淫羊藿157g骨碎補(bǔ) 157g狗脊(鹽炙) 157g女貞子(鹽炙) 78g肉蓯蓉(蒸) 157g牛膝78g 萊菔子(炒)78gPEG4000100g制成 1000丸制備方法(1)取處方藥材，加水煎煮3次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成一定體積，加8倍量的95％的乙醇，攪拌均勻，靜置，低溫冷藏12h，過濾，濾液濃縮成稠膏；(2)將上述所得提取物，加入處方量的PEG4000放入容器中加熱溶解，振搖，使溶化成均勻的溶液，置入儲(chǔ)液罐內(nèi)。保持80℃的滴制溫度，并控制滴速，冷凝液為液體石蠟，滴制即得。
實(shí)施例2本發(fā)明軟膠囊的制備方法處方熟地黃 697g 雞血藤 469g 淫羊藿469g骨碎補(bǔ) 469g 狗脊(鹽炙) 469g 女貞子(鹽炙) 234.5g肉蓯蓉(蒸) 234.5g 牛膝234.5g萊菔子(炒)234.5gPEG400 300g制成1000粒制備方法(1)取處方藥材，加水煎煮3次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成一定體積，加8倍量的95％的乙醇，攪拌均勻，靜置，低溫冷藏12h，過濾，濾液濃縮成稠膏；(2)將上述所得提取物，加入適量的PEG400混合并混勻，然后加入余量的PEG400，即得藥液。另按一定處方配明膠液備用?？刂七m宜的條件，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，在軟膠囊機(jī)器中得到軟膠囊。
實(shí)施例3本發(fā)明顆粒劑的制備方法處方熟地黃 832g 雞血藤 560g 淫羊藿560g骨碎補(bǔ) 560g 狗脊(鹽炙) 560g 女貞子(鹽炙) 280g肉蓯蓉(蒸) 560g 牛膝280g 萊菔子(炒)280g制成1000g制備方法(1)取狗脊藥材打粉入藥；(2)處方剩余藥材處理同上；(3)將以上活性成分合并，加入阿斯巴坦5.0g、糊精120.0g，制粒，干燥，噴入香精5.0g，即得顆粒1000g。
實(shí)施例4本發(fā)明咀嚼片的制備方法處方熟地黃 285g雞血藤 192g淫羊藿192g骨碎補(bǔ) 192g狗脊(鹽炙) 192g女貞子(鹽炙) 96g肉蓯蓉(蒸) 192g牛膝96g 萊菔子(炒)96g
制成1000片制備方法(1)取狗脊藥材打粉入藥；(2)處方剩余藥材處理同上；(3)將以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇200.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸鎂3.0g，混勻，壓片，即得咀嚼片1000片。
權(quán)利要求
1.一種中藥制劑，其特征在于每1000個(gè)劑量單位由下述重量配比的原料制成熟地黃104～832份 雞血藤70～560份淫羊藿70～560份骨碎補(bǔ)70～560份 狗脊(鹽炙)70～560份女貞子(鹽炙)35～280份肉蓯蓉(蒸)70～560份 牛膝35～280份 萊菔子(炒)35～280份。
2.權(quán)利要求1的復(fù)方制劑，其特征在于，每1000個(gè)劑量單位由下述重量配比的原料制成熟地黃208份 雞血藤140份淫羊藿140份骨碎補(bǔ)140份 狗脊(鹽炙)140份女貞子(鹽炙)70份肉蓯蓉(蒸)140份 牛膝70份 萊菔子(炒)70份。
3.權(quán)利要求1或2的任何一項(xiàng)中藥制劑，是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、合劑、膠囊劑等各種合適的劑型。
4.權(quán)利要求3的中藥制劑，經(jīng)過對所述原料進(jìn)行提取加工，得到活性成分，根據(jù)需要加入適宜的輔料制成。
5.權(quán)利要求4的中藥制劑，其特征在于，所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取處方藥材，加水煎煮2～6次，每次0.5～3小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成一定體積，加3～15倍量的60～95％的乙醇，攪拌均勻，靜置，低溫冷藏3～60h，過濾，濾液濃縮成稠膏；(2)以上活性成分為本發(fā)明制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。方法b(工藝②)(1)取狗脊藥材打粉入藥；(2)處方剩余藥材處理同上；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊以外的各種制劑。
6.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60～115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。
7.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當(dāng)?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動(dòng)物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
8.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒；咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
9.權(quán)利要求8的中藥制劑，其特征在于所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
10.權(quán)利要求1～9任何一項(xiàng)中藥制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟對所述中藥原料進(jìn)行提取加工，得到活性成分，加入適宜的輔料制成；其中所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取處方藥材，加水煎煮2～6次，每次0.5～3小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成一定體積，加3～15倍量的60～95％的乙醇，攪拌均勻，靜置，低溫冷藏3～60h，過濾，濾液濃縮成稠膏；(2)以上活性成分為本發(fā)明制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。方法b(工藝②)(1)取狗脊藥材打粉入藥；(2)處方剩余藥材處理同上；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊以外的各種制劑。所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60～115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當(dāng)?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動(dòng)物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種治療增生性脊椎炎(肥大性胸椎、腰椎炎)，頸椎綜合癥，骨刺等骨質(zhì)增生癥的組方及其制備工藝。優(yōu)選制劑為滴丸和軟膠囊制劑。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1775245SQ20051011597
公開日2006年5月24日 申請日期2005年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月18日
發(fā)明者劉露 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司