專利名稱：苯氧基苯基乙酸衍生物的制作方法
相關(guān)的申請(qǐng)本申請(qǐng)是1993年3月19日遞交的U.S.系列號(hào)08/034455的部分繼續(xù)申請(qǐng)。本發(fā)明提要本發(fā)明涉及用式I化合物表示的非肽內(nèi)皮素受體拮抗劑，含有這些化合物的藥物組合物，以及包含本發(fā)明化合物的各種療法。本發(fā)明的化合物是特別適用于治療下列疾病的治療劑，這些疾病為哮喘、高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、動(dòng)脈硬化、充血性心率衰竭、腎衰竭，特別是局部缺血后腎衰竭、環(huán)孢菌素腎中毒、血管痙攣、血管再狹窄、大腦和心臟局部缺血和其他局部缺血癥、心肌梗塞、雷諾病、良性前列腺增生、腸炎癥、包括節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎，以及其他炎癥，或由內(nèi)皮素引起或與之相聯(lián)系的內(nèi)毒素休克。
本發(fā)明還構(gòu)成了對(duì)抗在哺乳動(dòng)物，包括人類中的內(nèi)皮素受體的方法，其包括對(duì)需要該種治療的哺乳動(dòng)物給予有效量的式I化合物。本發(fā)明的背景內(nèi)皮素是由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的21-氨基酸肽。該肽不僅由內(nèi)皮細(xì)胞分泌，也由氣管上皮細(xì)胞或從腎細(xì)胞分泌。內(nèi)皮素(ET-1)具有血管收縮能力。其血管收縮效果通過在血管平滑肌細(xì)胞上將內(nèi)皮素結(jié)合到其受體上引起。1-3
內(nèi)皮素-1(ET-1)是最近定義的三種有血管收縮能力的肽之一，其他兩種包括內(nèi)皮素-2(ET-2)和內(nèi)皮素-3(ET-3)，它們的序列與ET-1的不同之處分別在于兩個(gè)和六個(gè)氨基酸片斷。4與正常的含量相比，人們發(fā)現(xiàn)在高血壓、急性心肌梗塞、肺動(dòng)脈高血壓、雷諾病或動(dòng)脈硬化的病人的血液中或哮喘病人的呼吸道的洗滌液中內(nèi)皮素含量增高。5-8大腦血管痙攣實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃图毙阅I衰竭的第二模型得到這樣的結(jié)論，即內(nèi)皮素是引起大腦血管痙攣后蛛網(wǎng)膜下出血和腎衰竭的一種傳遞質(zhì)。9-10人們還發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素控制許多生理物質(zhì)釋放，如血管緊張肽原酶，前房促尿鈉排泄肽，內(nèi)皮素衍生的釋放因子(EDRF)、血栓烷A2，14前列環(huán)素、去甲腎上腺素、血管緊張肽H和物質(zhì)P，11-16而且，內(nèi)皮素引起胃腸道平滑肌和子宮平滑肌收縮。17-19內(nèi)皮素還被證明會(huì)促進(jìn)鼠血管平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)，這提示可能與動(dòng)脈肥大有關(guān)。
內(nèi)皮素受體以高濃度存在于外周末梢組織以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，大腦內(nèi)皮素給藥被證明會(huì)誘導(dǎo)動(dòng)物行為改變，這表明內(nèi)皮素在控制神經(jīng)功能中起重要作用。21內(nèi)毒素被證明促進(jìn)內(nèi)皮素的釋放。這一發(fā)現(xiàn)提示內(nèi)皮素是內(nèi)毒素誘導(dǎo)的疾病的重要傳遞質(zhì)。22-23一項(xiàng)研究表明，加入腎細(xì)胞培養(yǎng)物中的環(huán)孢菌素增加了內(nèi)皮素分泌。24另一項(xiàng)研究表明，將環(huán)孢菌素對(duì)鼠給藥導(dǎo)致其腎小球過濾速率降低和血壓升高，這與循環(huán)的內(nèi)皮素含量明顯增加有關(guān)。這種環(huán)孢菌素誘發(fā)的腎衰竭可以通過給藥抗內(nèi)皮素抗體抑制。25這些研究表明內(nèi)皮素與環(huán)孢菌素誘發(fā)的腎衰竭的發(fā)病機(jī)制明顯有關(guān)。
最近的一項(xiàng)對(duì)充血性心率衰竭病人的研究證明血漿中的內(nèi)皮素含量升高與該疾病的嚴(yán)重性之間很相關(guān)。26內(nèi)皮素是一種內(nèi)源性物質(zhì)，其直接或間接(通過各種其他內(nèi)源性物質(zhì)的控制釋放)誘導(dǎo)血管或非血管平滑肌的持續(xù)收縮。它的過量產(chǎn)生或過量分泌被認(rèn)為導(dǎo)致高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、雷諾病、吼病、急性腎衰竭、心肌梗塞、心絞痛、動(dòng)脈硬化、大腦血管痙攣和大腦梗塞的一種因素。參見A.M.Doherty，EndothelinA New Challenge，J.Med.Chem.，35，1493-1508(1992)。
專門抑制內(nèi)皮素與其受體結(jié)合的物質(zhì)被認(rèn)為阻滯內(nèi)皮素的生理作用，可用于治療與內(nèi)皮素相關(guān)的疾病的病人。
本發(fā)明的新化合物可用作非肽內(nèi)皮素拮抗劑，其在任何授權(quán)的專利或公開的專利申請(qǐng)中沒有被公開過。揭示作為內(nèi)皮素拮抗劑的鏈狀或環(huán)狀肽化合物的已公開的專利申請(qǐng)如下Fujisawa在歐洲專利申請(qǐng)EP-457195和專利合作條約(PCT)國(guó)際申請(qǐng)No.WO93/10144，Banyu在EP-436189和460679，Immunopharmaceutics Inc.在WO93/225580，Warner Lambert Co.WO92/20706和TakedaChemical Ind.在EP-528312，EP-543425，EP-547317和WO91/13089。
Fujisawa還公開了兩種非肽內(nèi)皮素拮抗劑化合物蒽醌衍生物，通過EP-405421和US5187195中的使用(S-)鏈霉菌屬(Streptomyces sp.)No.89009的發(fā)酵方法生產(chǎn)；和一種4-苯氧基苯酚衍生物，通過GB2259450中的使用Penicillium citreonigrumF-12880的發(fā)酵方法生產(chǎn)。Shionogi和Co.還公開了非肽內(nèi)皮素拮抗劑三萜化合物，其通過WO92/12991中的使用Myrica cerifera的發(fā)酵方法生產(chǎn)。
公開在專利文獻(xiàn)中的非肽內(nèi)皮素拮抗劑化合物是1)Roussel-Uclaf在EP-498723中公開的取代的(1，4-喹啉氧基)甲基二苯基羧酸系列；2)由Hoffmann-La Roche在EP-510526和EP-526708中公開的取代方式不同的N-(4-嘧啶基)苯磺酰胺系列；3)由E.R.Squibb & Sons分別在EP-558258和EP-569193中公開的萘磺酰胺和苯磺酰胺系列；4)在WO93/23404中的Immunopharmaceutics Inc.的用3-(3-吲哚基甲基)-1，4-二氮雜-2，5-二氧代二環(huán)[4.3.0]壬烷-9-羧酸表示的系列化合物；5)Takeda Chemical Ind.在EP-562599中公開的用亞氨基磺酰基取代基取代的稠合的[1，2，4]噻二唑系列；和6)Smith-Kline Beecham Corp.在WO/93/08779中公開的1，2-二氫化茚和茚衍生物系列。
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(m)-NHCO-O(C1-C4)-烷基，(n)-CH2O-(C1-C4)-烷基，(o)-O-(CH2)m-OR7，(p)-CONR7R11(q)-COOR7，或(r)-苯基；相鄰碳原子上的R1和R2可以結(jié)合在一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu) A表示a)-Y-C(R4)＝C(R5)-，b)-Y-C(R4)＝N-，c)-Y-N＝C(R4)-，d)-Y-[C(R6)(R6)]s-Y-，e)-Y-C(R6)(R6)-C(R6)(R6)-，f)-C(R4)＝C(R5)-Y-，g)-N＝C(R4)-Y-，h)-C(R6)(R6)-C(R6)(R6)-Y-，或i)-C(R4)＝C(R5)-C(R4)＝C(R5)-；n是0，1或2m是2，3或4；s是1或2；Y是-O-，-S(O)n-和NR7R4和R5分別是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基或(C2-C5)-烯基，其中每個(gè)基團(tuán)是未取代的或用選自下列的一個(gè)或兩個(gè)取代基取代i)-OH，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，iv)-NR7-(C1-C4)-烷基，v)-NHR7，vi)-COOR7，vii)-CONHR7，viii)-OCOR11，或ix)-CONR7R11，(c)(C3-C7)-環(huán)烷基，(d)F，Cl，Br，I，(e)CF3，(f)-COOR7，(g)-CONR7R11，(h)-NR7R11，(i)-NR7CONR7R11，(j)-NR7COOR11，(k)-SO2NR7R11，(l)-O-(C1-C4)-烷基，(m)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，或(n)-NHSO2R11；R6是
(a)H，(b)(C1-C4)-烷基，其為未取代的或用下列的一個(gè)取代基取代i)-OH，ii)-NR7R11，iii)-COOR7，iv)-CONHR7，或v)-CONR7R11；R7是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，(c)苯基，(d)(C1-C5)-烷基苯基，或(e)(C3-C7)-環(huán)烷基；R8是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，其為未取代的或用一個(gè)選自下列的取代基取代(i)-苯基(ii)-(C3-C7)-環(huán)烷基，(iii)-NR7R11，(iv)-嗎啉-4-基，(v)-OH，(vi)-CO2R7，或
(vii)-CON(R7)2，(c)苯基，其為未取代的或用一個(gè)選自下列的取代基取代(i)(C1-C4)-烷基(ii)-O-(C1-C4)-烷基，(iii)-CONR7R11，(iv)F，Cl，Br或I，或(v)-COOR7R9和R10分別是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，其為未取代的或用(C3-C7)-環(huán)烷基或-CO2R7取代，(C)(C2-C6)-烯基，(d)(C2-C6)-炔基，(e)Cl，Br，F(xiàn)，I，(f)(C1-C6)-烷氧基(g)全氟-(C1-C6)-烷基，(h)(C3-C7)-環(huán)烷基，其為未取代的或用(C1-C6)-烷基取代，(i)苯基，(j)(C1-C6)-烷基-S(O)n-(CH2)n-，(k)羥基-(C1-C6)-烷基，(l)-CF3，(m)-CO2R7，(n)-OH，
(o)-NR7R11，(p)-[(C1-C6)-烷基]NR7R11，(q)-NO2，(r)-(CH2)n-SO2-N(R7)2，(s)-NR7CO-(C1-C4)-烷基，或(t)-CON(R7)2；在相鄰碳原子上的R9和R10可以結(jié)合在一起，形成稠合苯環(huán)，其為未取代的或用一個(gè)選自下列的取代基取代(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C7)-環(huán)烷基和(C1-C6)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基，R11是(a)(C1-C6)-烷基，其為未取代的或用一個(gè)選自下列的取代基取代i)-OR7，ii)-N[R7]2，iii)-NH2，iv)-COOR7，或v)-N[CH2CH2]2Q；(b)芳基，其被定義為苯基或萘基，是未取代的或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CO[NR7]2，iv)F，Cl，Br或I，v)-COOR7，
vi)-NH2，vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，或ix)-CON[CH2CH2]2Q；(c)-(C1-C4)-烷基芳基，其中芳基如上述定義，(d)(C3-C7)-環(huán)烷基 (e)在相同氯原子上的R7和R11可以結(jié)合在一起形成選自嗎啉基、哌嗪基或吡咯基的環(huán)，或Q是O，S或-NR7；R12是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，其為未取代的或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)-OH，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-O-(C1-C4)-環(huán)烷基，iv)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，v)-NR7R11，vi)-COOR7，vii)-CONHR7，viii)-OCOR11，ix)-CONR7R11，
x)-NR7CONR7R11，xi)-NR7COOR11，xii)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，或xiii)-SO2NR7R11，(c)(C3-C7)-環(huán)烷基，(d)-OR7，(e)-COOR7，(f)-CONH2，(g)-CONR7R11，(h)-CONR7CO2R7，(i)-NH2，(j)-NR7R11，(k)-NR7CONR7R11，(l)-NR7COOR11，(m)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，(n)-SO2NR7R11，(o)-S(O)2NR7COR11，(p)-S(O)2NR7CO2R11，(q)-S(O)2NR7CONR7R11，(r)-NHSO2R11，(s)-NR7SO2NR7R11，(t)-CONHSO2R11，(u)-CO-氨基酸，其中氨基酸定義為L(zhǎng)-或D-氨基酸，其選自Ala、Ile、Phe、Asp、Pro和Val，并且可以進(jìn)一步被取代成為(C1-C6)烷基酯或酰胺，或
(v)X是(a)-O-，(b)-S(O)n-，(c)-NR7-，(d)-CH2O-，(e)-CH2S(O)n-，(f)-CH2NR7，(g)-OCH2-，(h)-N(R7)CH2-，(i)-S(O)nCH2-，或(j)-單鍵；Z是(a)-CO2H，(b)-CO2R13，(c)-CONH-(四唑-5-基)，(d)-CONHSO2OR11，(e)-CONHSO2-芳基，其中芳基定義為苯基或萘基，其為未取代的或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CONR7R11，iv)F，Cl，Br或I，v)-COOR7，vi)-NH2，vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，ix)-苯基，
x)-OH，xi)-OCH2CH2OH，xii)-CF3；(f)-CONHSO2-(C1-C8)-烷基，其中烷基為未取代的或用如同在R4(b)中定義的取代基取代(g)-CONHSO2-(C1-C4)-全氟烷基，(h)四唑-5-基，(i)-CONHSO2-雜芳基，其中雜芳基定義為咔唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、異噻唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、吡嗪基，吡啶基、嘧啶基、嘌呤基或喹啉基，其未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CONR7R11，iv)F，Cl，Br或I，v)-COOR7，vi)-NR7CONR7R11，和vii)-NR7COOR11；(j)-SO2NHCO-芳基，其中芳基如上述Z(d)中的定義，(k)-SO2NHCO-(C1-C8)-烷基，其中烷基為未取代的或用如同在R4(b)中定義的取代基取代，(l)-SO2NHCO-(C1-C4)-全氟烷基，(m)-SO2NHCO-雜芳基，其中雜芳基如同上述Z(g)
中的定義，(n)-SO2NHCON(R11)2，其中R11基相同或不同，(o)-PO(OR7)2，其中R7相同或不同，或(P)-PO(R11)OR7；R13是(a)(C1-C4)-烷基，(b)CHR14-O-COR15，(c)CH2CH2-N[(C1-C2)-烷基]2，(d)CH2CH2-N[CH2CH2]2O，(e)(CH2CH2O)y-O-[(C1-C4)-烷基]，其中y是1或2，(f)苯基、萘基、CH2-苯基或CH2-萘基，其中苯基或萘基未取代或用CO2-(C1-C4)-烷基取代， R14和R15分別是(C1-C6)-烷基或苯基。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)例是結(jié)構(gòu)式II的化合物或其可藥用的鹽 其中R1、R2、R3a和R3b分別是(a)H，(b)F，Cl，Br，或I，(c)-NO2，(d)-NH2，(e)-NH(C1-C4)-烷基，(f)-N[(C1-C4)-烷基]2，(g)-SO2NHR7，(h)-CF3，(i)(C1-C6)-烷基，(j)-OR7，(k)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，(l)-NHCO-(C1-C4)-烷基，(m)-NHCO-O(C1-C4)-烷基，(n)-CH2O-(C1-C4)-烷基，(o)-O-(CH2)m-OR7，(p)-CONR7R11，或(q)-COOR7；相鄰碳原子上的R1和R2可以結(jié)合在一起形成環(huán)結(jié)構(gòu) A表示a)-Y-C(R4)＝C(R5)-，b)-Y-C(R4)＝N-，c)-Y-N＝C(R4)-，d)-Y-[C(R6)(R6)]s-Y-，e)-Y-C(R6)(R6)-C(R6)(R6)-，f)-C(R4)＝C(R5)-Y-，g)-N＝C(R4)-Y-，h)-C(R6)(R6)-C(R6)(R6)-Y-，或i)-C(R4)＝C(R5)-C(R4)＝C(R5)-；m是2，3或4；n是0，1或2；s是1或2Y是-O-，-S(O)n-和NR7；R4和R5分別是(a)H，(b)(C1-C5)-烷基或(C2-C6)-烯基，其中每個(gè)基團(tuán)為未取代的或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代
i)-OH，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，iv)-NR7-(C1-C4)-烷基，v)-NHR7，vi)-COOR7，vii)-CONHR7，viii)-OCOR11，或ix)-CONR7R11，(c)(C3-C7)-環(huán)烷基，(d)F，Cl，Br，I，(e)CF3，(f)-COOR7，(g)-CONR7R11，(h)-NR7R11，(i)-NR7CONR7R11，(j)-NR7COOR11，(k)-SO2NR7R11，(l)-O-(C1-C4)-烷基，(m)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，或(n)-NHSO2R11；R6是(a)H，(b)(C1-C4)-烷基，其為未取代的或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)-OH，ii)-NR7R11，iii)-COOR7，iv)-CONHR7，或v)-CONR7R11；R7是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，(c)苯基，(d)(C1-C5)-烷基苯基，或(e)(C3-C7)-環(huán)烷基；R8是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，其為未取代的或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代(i)-苯基(ii)-(C3-C7)-環(huán)烷基，(iii)-NR7R11，(iv)-嗎啉-4-基，(v)-OH，(vi)-CO2R7，或(vii)-CON(R7)2，或(c)苯基，R9和R10分別是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，其為未取代的或用(C3-C7)-環(huán)烷基或-CO2R7取代，(C)(C2-C6)-烯基，
(d)(C2-C6)-炔基，(e)Cl，Br，F(xiàn)，I，(f)(C1-C6)-烷氧基(g)全氟-(C1-C6)-烷基，(h)(C3-C7)-環(huán)烷基，其為未取代的或用(C1-C6)-烷基取代，(i)苯基，(j)(C1-C6)-烷基-S(O)n-(CH2)n-，(k)羥基-(C1-C6)-烷基，(l)-CF3，(m)-CO2R7，(n)-OH，(o)-NR7R11，(p)-[(C1-C6)-烷基]NR7R11，(q)-NO2，(r)-(CH2)n-SO2-N(R7)2，(s)-NR7CO-(C1-C4)-烷基，或(t)-CON(R7)2在相鄰碳原子上的R9和R10可以結(jié)合在一起，形成稠合苯環(huán)，其為未取代的或用(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C7)-環(huán)烷基和(C1-C6)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基取代，R11是(a)(C1-C6)-烷基，其為未取代的或用一個(gè)選自下列的取代基取代i)-OR7，ii)-N[R7]2，iii)-NH2，iv)-COOR7，或v)-N[CH2CH2]2Q；(b)芳基，其定義為苯基或萘基，其為未取代的或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CO[NR7]2，iv)F，Cl，Br或I，v)-COOR7，vi)-NH2，vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，或ix)-CON[CH2CH2]2Q；(c)-(C1-C4)-烷芳基，其中芳基如同上述定義，(d)(C3-C7)-環(huán)烷基 (e)同一氮原子上的R7和R11可以結(jié)合在一起形成環(huán)，其選自嗎啉基、哌嗪基或吡咯基，或Q是O，S或-NR7；R12是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，其為未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)-OH，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-O-(C1-C4)-環(huán)烷基，iv)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，v)-NR7R11，vi)-COOR7，vii)-CONHR7，vii)-OCOR11，ix)-CONR7R11，x)-NR7CONR7R11，xi)-NR7COOR11，xii)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，或xiii)-SO2NR7R11，(c)(C3-C7)-環(huán)烷基，(d)-OR7，(e)-COOR7，(f)-CONH2，(g)-CONR7R11，(h)-CONR7CO2R7，(i)-NH2，(j)-NR7R11，(k)-NR7CONR7R11，(l)-NR7COOR11，(m)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，(n)-SO2NR7R11，
(o)-S(O)2NR7COR11，(p)-S(O)2NR7CO2R11，(q)-S(O)2NR7CONR7R11，(r)-NHSO2R11，(s)-NR7SO2NR7R11，(t)-CONHSO2R11，(u)-CO-氨基酸，其中氨基酸定義為L(zhǎng)-或D-氨基酸，其選自Ala、Ile、Phe、Asp、Pro和Val，并可以進(jìn)一步被取代成為(C1-C6)-烷基酯或酰胺，或 (v)X是(a)-O-，(b)-S(O)n-，(c)-NR7，(d)-CH2O-，(e)-CH2S(O)n-，(f)-CH2NR7-，(g)-OCH2-，(h)-N(R7)CH2-，(i)-S(O)nCH2-，或(j)-單鍵；Z是(a)-CO2H，(b)-CO2R13，(c)-CONH-(四唑-5-基)，(d)-CONHSO2OR11，(e)-CONHSO2-芳基，其中芳基定義為苯基或萘基，其為未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CONR7R11，iv)F，Cl，Br或I，v)-COOR7，vi)-NH2，vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，ix)-苯基，x)-OH，xi)OCH2CH2OH，xii)CF3；(f)-CONHSO2-(C1-C8)-烷基，其中烷基為未取代或用如同在R4(b)中定義的取代基取代，(g)-CONHSO2-(C1-C4)-全氟烷基，(h)-四唑-5-基，(i)-CONHSO2-雜芳基，其中雜芳基定義為咔唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、異噻唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、吡嗪基，吡啶基、嘧啶基、嘌呤基或喹啉基，其為未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代
i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CONR7R11，iv)F，Cl，Br或I，v)-COOR7，vi)-NR7CONR7R11，和vii)-NR7COOR11；(j)-SO2NHCO-芳基，其中芳基如同上述Z(d)中的定義，(k)-SO2NHCO-(C1-C8)-烷基，其中烷基為未取代或用如同R4(b)中定義的取代基取代，(l)-SO2NHCO-(C1-C4)-全氟烷基，(m)-SO2NHCO-雜芳基，其中雜芳基如同Z(g)中的定義，(n)-SO2NHCON(R11)2，其中R11基團(tuán)可相同或不同，(o)-PO(OR7)2，其中R7基團(tuán)可以相同或不同，或(p)-PO(R11)OR7R13是(a)(C1-C4)-烷基，(b)CHR14-O-COR15，(c)CH2CH2-N[(C1-C2)-烷基]2，(d)CH2CH2-N[CH2CH2]2O，(e)(CH2CH2O)y-O-[(C1-C4)-烷基]，
其中y是1或2，(f)苯基、萘基、CH2-苯基或CH2-萘基，其中苯基或萘基未取代或用CO2-(C1-C4)-烷基取代， R14和R15分別是(C1-C6)-烷基或苯基。式II化合物的一個(gè)具體實(shí)例是式III化合物及其可藥用的鹽 其中R1、R2、R3a和R3b分別是(a)H，(b)F，Cl，Br，或I，(c)-NO2，(d)(C1-C6)-烷基，(e)-OR7，(f)-NHCO-(C1-C4)-烷基，(g)-NHCO-O(C1-C4)-烷基，(h)-O-(CH2)m-OR7，(i)-CONR7R11，或(j)-COOR7；在相鄰碳原子上的R1和R2可以結(jié)合在一起形成環(huán)結(jié)構(gòu) A表示a)-Y-C(R4)＝C(R5)-，b)-Y-C(R4)＝N-，c)-Y-N＝C(R4)-，d)-Y-[C(R6)(R6)]s-Y-，e)-Y-C(R6)(R6)-C(R6)(R6)-，f)-C(R4)＝C(R5)-Y-，g)-N＝C(R4)-Y-，h)-C(R6)(R6)-C(R6)(R6)-Y-，或i)-C(R4)＝C(R5)-C(R4)＝C(R5)-；m是2，3或4；n是0，1或2；s是1或2；Y是-O-，-S-和NR7；R4和R5分別是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，(c)(C3-C7)-環(huán)烷基，(d)F，Cl，Br，I，(e)-NR7COOR11，(f)-SO2NR7R11，(g)-O-(C1-C4)-烷基，(h)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，或(i)-NHSO2R11；R6是(a)H，或(b)(C1-C4)-烷基，R7是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，(c)苯基，或(d)芐基，R8是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，或(c)苯基，R9和R10分別是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，其為未取代或用(C3-C7)-環(huán)烷基取代，(c)Cl，Br，F(xiàn)，I，(d)(C1-C6)-烷氧基，或(e)羥基-(C1-C6)-烷基，R11是(a)(C1-C6)-烷基，其為未取代或用一個(gè)選自下列的取代基取代i)-OR7，ii)-N[R7]2，iii)-NH2，iv)-COOR7，或v)-N[CH2CH2]2Q；(b)芳基，其定義為苯基或萘基，其為未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CO[NR7]2，iv)F，Cl，Br或I，v)-COOR7，vi)-NH2，vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，或ix)-CON[CH2CH2]2Q；(c)-(C1-C4)-烷芳基，其中芳基如同上述定義，
(d)(C3-C7)-環(huán)烷基 (e)在同一氮原子上的R7和R11可以結(jié)合在一起形成環(huán)，其選自嗎啉基、哌嗪基、吡咯基，或Q是O，S或-NR7；R12是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)-OH，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-O-(C1-C4)-環(huán)烷基，iv)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，iv)-NR7-(C1-C4)-烷基，v)-NR7R11，vi)-COOR7，vii)-CONHR7，viii)-OCOR11，ix)-CONR7R11，x)-NR7CONR7R11，xi)-NR7COOR11，xii)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，或xiii)-SO2NR7R11，
(c)-COOR7，(d)-CONH2，(e)-CONR7R11，(f)-CONR7CO2R7，(g)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，或(h)-CONHSO2R11，(i)-SO2NR7R11，(j)-NR7SO2NR7R11，(k)-CO-氨基酸，其中氨基酸定義為L(zhǎng)-或D-氨基酸，其選自Ala、Ile、Phe、Asp、Pro和Val，其可以進(jìn)一步被取代成為(C1-C6)-烷基酯或酰胺，或 (l)X是(a)-O-，(b)-NR7-，或(c)-單鍵；Z是(a)-CO2H，(b)-CO2R13，(c)-CONH-四唑-5-基，(d)-CONHSO2-芳基，其中芳基定義為苯基或萘基，其未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CONR7R11，iv)F，Cl，Br或I，v)-COOR7，vi)-NH2，vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，ix)-苯基；(e)-CONHSO2-(C1-C8)-烷基，其中烷基未取代或用如同在R4(b)中定義的取代基取代，其為未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代(f)-CONHSO2-雜芳基，其中雜芳基定義為咔唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、異噻唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基或喹啉基，其為未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CONR7R11，iv)F，Cl，Br或I，v)-COOR7，vi)-NR7CONR7R11，和vii)-NR7COOR11；(g)-四唑-5-基，和R13是(C1-C4)-烷基。式III化合物的一個(gè)小類是式IV化合物及其可藥用的鹽 其中R1和R2連在一起形成環(huán)結(jié)構(gòu) A表示a)-Y-[C(R6)(R6)]s-Y-，或b)-C(R4)＝C(R5)-C(R4)＝C(R5)-；s是1或2；Y是-O-；R3a是(a)H，(b)F，Cl，Br，或I，(c)(C1-C6)-烷基，
(d)-OR7，(e)-O-(CH2)m-OR7，(f)-CONR7R11，或(g)-COOR7；m是2，3或4；R4和R5分別是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，(c)(C3-C7)-環(huán)烷基，(d)F，Cl，Br，I，(e)-NR7COOR11-(f)-SO2NR7R11，(g)-O-(C1-C4)-烷基，(h)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，或(i)-NHSO2R11；n是0，1或2，R6是(a)H，或(b)(C1-C4)-烷基，R7是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，(c)苯基，或(d)芐基，R8是(a)H，
(b)(C1-C6)-烷基，或(c)苯基，R9是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，其為未取代或用(C3-C7)-環(huán)烷基取代，(c)Cl，Br，F(xiàn)，I，(d)(C1-C6)-烷氧基，或(e)羥基-(C1-C6)-烷基，R11是(a)(C1-C6)-烷基，其為未取代或用一個(gè)選自下列的取代基取代i)-OR7，ii)-N[R7]2，iii)-NH2，iv)-COOR7，或v)-N[CH2CH2]2Q；(b)芳基，其定義為苯基或萘基，其未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CO[NR7]2，iv)F，Cl，Br或I，v)-COOR7，vi)-NH2，vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，或
ix)-CON[CH2CH2]2Q；(c)-(C1-C4)-烷芳基，其中芳基如同上述定義，(d)(C3-C7)-環(huán)烷基 (e)在同一氮原子上的R7和R11可以結(jié)合在一起形成環(huán)，其選自嗎啉基、哌嗪基或吡略基，或Q是O，S或-NR7；R12是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)-OH，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-O-(C1-C4)-環(huán)烷基，iv)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，iv)-NR7-(C1-C4)-烷基，v)-NR7R11，vi)-COOR7，vii)-CONHR7，viii)-OCOR11，ix)-CONR7R11，x)-NR7CONR7R11，xi)-NR7COOR11，
xii)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，或xiii)-SO2NR7R11，(c)-COOR7，(d)-CONH2，(e)-CONR7R11，(f)-CONR7CO2R7，(g)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，或(h)-CONHSO2R11，(i)-SO2NR7R11，(j)-NR7SO2NR7R11，(k)-CO-氨基酸，其中氨基酸定義為L(zhǎng)-或D-氨基酸，其選自Ala、Ile、Phe、Asp、Pro和Val，其可以進(jìn)一步被取代成為(C1-C6)-烷基酯或酰胺，或 (l)X是(a)-O-，(b)-NR7-，或(c)-單鍵；Z是(a)-CO2H，(b)-CO2R13，(c)-CONH-四唑-5-基，(d)-CONHSO2-芳基，其中芳基定義為苯基或萘基，為未取代的或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CONR7R11，iv)F，Cl，Br或I，v)-COOR7，vi)-NH2，vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，ix)-苯基；(e)-CONHSO2-(C1-C8)-烷基，其中烷基未取代或用如同在R4(b)中定義的取代基取代，(f)-CONHSO2-雜芳基，其中雜芳基定義為咔唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、異噻唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基或喹啉基，其未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CONR7R11，iv)F，Cl，Br或I，v)-COOR7，vi)-NR7CONR7R11，和vii)-NR7COOR11，或
(g)-四唑-5-基，和R13是(C1-C4)-烷基。
式II化合物的第二個(gè)實(shí)例是式V化合物及其可藥用鹽 其中R1、R2、R3a和R3b分別是(a)H，(b)F，Cl，Br，或I，(c)-NO2，(d)(C1-C6)-烷基，(e)-OR7，(f)-NHCO-(C1-C4)-烷基，(g)-NHCO-O(C1-C4)-烷基，(h)-O-(CH2)m-OR7，(i)-CONR7R11，或(j)-COOR7；m是2，3或4，R4和R5分別是
(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，(c)(C3-C7)-環(huán)烷基，(d)F，Cl，Br，I，(e)-NR7COOR11，(f)-SO2NR7R11，(g)-O-(C1-C4)-烷基，(h)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，或(i)-NHSO2R11；n是1，0或2，R6是(a)H，(b)(C1-C4)-烷基，R7是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，(c)苯基，或(d)芐基，R8是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，或(c)苯基，R9和R10分別是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，其未取代或用(C3-C7)-環(huán)烷基取代，
(c)Cl，Br，F(xiàn)，I，(d)(C1-C6)-烷氧基，或(e)羥基-(C1-C6)-烷基，R11是(a)(C1-C6)-烷基，其未取代或用一個(gè)選自下列的取代基取代i)-OR7，ii)-N[R7]2，iii)-NH2，iv)-COOR7，或v)-N[CH2CH2]2Q；(b)芳基，其定義為苯基或萘基，其未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CO[NR7]2，iv)F，Cl，Br或I，v)-COOR7，vi)-NH2，vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，或ix)-CON[CH2CH2]2Q；(c)-(C1-C4)-烷芳基，其中芳基如同上述定義，(d)(C3-C7)-環(huán)烷基 (e)在同一氮原子上的R7和R11可以結(jié)合在一起形成環(huán)，其選自嗎啉基、哌嗪基、或吡咯基，或Q是O，S或-NR7；R12是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，其未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)-OH，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-O-(C1-C4)-環(huán)烷基，iv)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，iv)-NR7-(C1-C4)-烷基，v)-NR7R11，vi)-COOR7，vii)-CONHR7，viii)-OCOR11，ix)-CONR7R11，x)-NR7CONR7R11，xi)-NR7COOR11，xii)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，或xiii)-SO2NR7R11，(c)-COOR7，(d)-CONH2，(e)-CONR7R11，
(f)-CONR7CO2R7，(g)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，或(h)-CONHSO2R11，(i)-SO2NR7R11，(j)-NR7SO2NR7R11，(k)-CO-氨基酸，其中氨基酸定義為L(zhǎng)-或D-氨基酸，其選自Ala、Ile、Phe、Asp、Pro和Val，并可以進(jìn)一步被取代成為(C1-C6)-烷基酯或酰胺，或 (l)X是(a)-O-，(b)-NR7-，或(c)-單鍵；Z是(a)-CO2H，(b)-CO2R13，(c)-CONH-四唑-5-基，(d)-CONHSO2-芳基，其中芳基定義為苯基或萘基，其未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，
ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CONR7R11，iv)F，Cl，Br或I，v)-COOR7，vi)-NH2，vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，或ix)-苯基；(e)-CONHSO2-烷基，其中烷基未取代或用如同在R4(b)中定義的取代基取代，(f)-CONHSO2-雜芳基，其中雜芳基定義為咔唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、異噻唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基或喹啉基，其未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CONR7R11，iv)F，Cl，Br orI，v)-COOR7，vi)-NR7CONR7R11，和vii)-NR7COOR11，或(g)-四唑-5-基，和R13是(C1-C4)-烷基。式II化合物的第三個(gè)實(shí)例是式VI化合物及其可藥用鹽 其中R1和R2用下列環(huán)結(jié)構(gòu)表示 A表示a)-Y-[C(R6)(R6)]s-Y-，或b)-C(R4)＝C(R5)-C(R4)＝C(R5)-；s是1或2；Y是-O-、-S-和NR7；R3a和R3b分別是(a)H，(b)F，Cl，Br，或I，(c)-NO2，(d)(C1-C6)-烷基，(e)-OR7，
(f)-NHCO-(C1-C4)-烷基，(g)-NHCO-O(C1-C4)-烷基，(h)-O-(CH2)m-OR7，(i)-CONR7R11，或(j)-COOR7；m是2，3或4；R4和R5分別是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，(c)(C3-C7)-環(huán)烷基，(d)F，Cl，Br，I，(e)-NR7COOR11，(f)-SO2NR7R11，(g)-O-(C1-C4)-烷基，(h)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，或(i)-NHSO2R11；n是0，1或2，R6是(a)H，或(b)(C1-C4)-烷基，R7是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，(c)苯基，或(d)芐基，R8是(a)H，
(b)(C1-C6)-烷基，或(c)苯基，R9和R10分別是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，其未取代或用(C3-C7)-環(huán)烷基取代，(c)Cl，Br，F(xiàn)，I，(d)(C1-C6)-烷氧基，或(e)羥基-(C1-C6)-烷基，R11是(a)(C1-C6)-烷基，其未取代或用一個(gè)選自下列的取代基取代i)-OR7，ii)-N[R7]2，iii)-NH2，iv)-COOR7，或v)-N[CH2CH2]2Q；(b)芳基，其定義為苯基或萘基，其未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CO[NR7]2，iv)F，Cl，Br或I，v)-COOR7，vi)-NH2，vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，或
ix)-CON[CH2CH2]2Q；(c)-(C1-C4)-烷芳基，其中芳基如同上述定義，(d)(C3-C7)-環(huán)烷基 (e)在同一氮原子上的R7和R11可以結(jié)合在一起形成環(huán)，其選自嗎啉基、哌嗪基或吡咯基，或Q是O，S或-NR7；R12是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，其未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)-OH，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-O-(C1-C4)-環(huán)烷基iv)-S(O)n-(C1-C4)-烷基iv)-NR7-(C1-C4)-烷基，v)-NR7R11，vi)-COOR7，vii)-CONHR7，viii)-OCOR11，ix)-CONR7R11，x)-NR7CONR7R11，xi)-NR7COOR11，
xii)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，或xiii)-SO2NR7R11，(c)-COOR7，(d)-CONH2，(e)-CONR7R11，(f)-CONR7CO2R7，(g)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，或(h)-CONHSO2R11，(i)-SO2NR7R11，(j)-NR7SO2NR7R11，(k)-CO-氨基酸，其中氨基酸定義為L(zhǎng)-或D-氨基酸，其選自Ala、Ile、Phe、Asp、Pro和Val，并可以繼續(xù)被取代成為(C1-C6)-烷基酯或酰胺，或 (l)X是(a)-O-，(b)-NR7-，或(c)-單鍵；Z是(a)-CO2H，(b)-CO2R13，(c)-CONH-四唑-5-基，(d)-CONHSO2-芳基，其中芳基定義為苯基或萘基，其未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CONR7R11，iv)F，Cl，Br或I，v)-COOR7，vi)-NH2，vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，ix)-苯基；(e)-CONHSO2-(C1-C8)-烷基，其中烷基未取代或用如同在R4(b)中定義的取代基取代，(f)-CONHSO2-雜芳基，其中雜芳基定義為咔唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、異噻唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基或喹啉基，其未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CONR7R11，iv)F，Cl，Br或I，v)-COOR7，vi)-NR7CONR7R11，和vii)-NR7COOR11，或
(g)-四唑-5-基，和R13是(C1-C4)-烷基。式I化合物的具體實(shí)例是2-[(2，6-二丙基-4-羥甲基)苯氧基]-2-(3-甲基苯基)乙酸；2-[(2，6-二丙基-4-羥甲基)苯氧基]-2-(4-苯氧基苯基)乙酸；2-[(2，6-二丙基-4-羥甲基)苯氧基]-2-(4-苯基苯基)乙酸；2-[(2，6-二丙基-4-羥甲基)苯氧基]-2-(3-羧基苯基)乙酸；2-[(2，6-二丙基-4-羥甲基)苯氧基]-2-(3，4-亞乙二氧基苯基)乙酸；2-[(2，6-二丙基-4-羥甲基)苯氧基]-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酸；2-[(2，6-二丙基-4-羥甲基)苯氧基]-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酸；2-[(2，6-二丙基-4-羥甲基)苯氧基]-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酸；2-[(2，6-二丙基-4-羥甲基)苯氧基]-2-(3，5-二甲氧基苯基)乙酸；2-[(2，6-二丙基-4-四唑-5-基)苯氧基]-2-(3-溴苯基)乙酸；2-[(2，6-二丙基-4-羥甲基)苯氧基]-2-(3-溴苯基)乙酸；2-[(2，6-二丙基-4-羥甲基)苯氧基]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(2，6-二丙基-4-(2-羥乙基)苯氧基]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(2，6-二丙基-4-(2-羥乙基)苯氧基]-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酸；2-[(2，6-二丙基-4-(2-羥乙基)苯氧基]-2-(3-甲氧基苯基)乙酸；2-[(2，6-二丙基-4-(1，2-二羥乙基)苯氧基]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(2，6-二丙基-4-(1-羥戊基)苯氧基]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(4-羧基-2，6-二丙基)苯氧基]-2-苯基乙酸；2-[(4-羧基-2，6-二丙基)苯氧基]-2-(3，4-二氯苯基)乙酸；2-[(4-羧基-2，6-二丙基)苯氧基]-2-(3-溴苯基)乙酸；2-[(4-羧基-2，6-二丙基)苯氧基]-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酸；2-[(4-羧基-2，6-二丙基)苯氧基]-2-(3-甲氧基苯基)乙酸；(N-苯磺?；?-2-[(4-N-苯磺酰基)羧酰胺基-2，6-二丙基苯氧基]-2-(3-溴苯基)乙酰胺；(N-4-叔丁基苯磺酰基)-2-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(苯磺?；?-2-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(4-苯基苯磺酰基)-2-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(4-氯苯磺?；?-2-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(4-甲基苯磺?；?-2-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(5-異丁基噻吩-2-基磺?；?-2-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(4-甲氧基苯磺?；?-2-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(4-二甲氨基苯磺?；?-2-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(2-甲基苯磺?；?-2-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(2-甲氧羰基苯磺?；?-2-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(2-氯苯磺?；?-2-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(3-氯苯磺?；?-2-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(苯基甲磺?；?-2-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(丹磺?；?-2-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(8-喹啉磺?；?-2-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(4-叔丁基苯磺?；?-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(苯磺酰基)-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(4-苯基苯磺?；?-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(4-氯苯磺?；?-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(4-甲基苯磺?；?-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(5-異丁基噻吩-2-基磺?；?-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(4-甲氧基苯磺?；?-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(4-二甲氨基苯磺?；?-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(2-甲基苯磺?；?-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(2-甲氧羰基苯磺酰基)-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(2-氯苯磺酰基)-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(3-氯苯磺?；?-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(苯基磺?；?-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(丹磺?；?-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(8-喹啉磺酰基)-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(8-喹啉磺?；?-2-(4-羧酰胺基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；α-(4-甲酯基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基乙酸；N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(4-甲酯基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基乙酰胺；N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(4-羧基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基乙酰胺二鉀鹽；α-(2-異丁基-4-甲酯基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基乙酸；N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(2-異丁基-4-甲酯基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基乙酰胺；N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(2-異丁基-4-羧基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基乙酰胺；N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(2-正丙基-4-甲氧羰基)-α-甲基-3，4-亞甲二氧基苯基乙酰胺；N-(4-異丙基苯磺酰基)-α-(2-正丙基-4-羧基苯氧基)-α-甲基-3，4-亞甲二氧基苯基乙酰胺二鉀鹽；N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(2-正丙基-4-羧酰胺基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基乙酰胺；N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(2-正丙基-4-羥甲基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基乙酰胺；N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(4-甲?；?2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基乙酰胺；α-(4-乙?；?2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基乙酸；N-(4-異丙基苯磺酰基)-α-(4-乙酰基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基乙酰胺；α-(2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基乙酸；N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基乙酰胺；α-(3-甲氧基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基乙酸；α-(2-(2-羥乙基)苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基乙酸；α-(2-(2-甲酯基乙基)苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基乙酸；α-(4-羥甲基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基乙酸；α-(4-(2-羥乙基)-2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基乙酸；N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(2-(2-甲酯基乙基)苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基乙酰胺；N-(4-異丙基苯磺酰基)-α-(2-(2-羧乙基)苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基乙酰胺；α-(2-(2-羧乙基)苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基乙酸；N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-甲酯基-2-正丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-(N-(4-異丙基苯磺酰基)羧酰胺基-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-羧酰胺基基-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-(N-甲基羧酰胺基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(4-異丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-2-羥乙基羧酰胺基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-(N-嗎啉基羧酰胺基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-(N-3-甲基丁基羧酰胺基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-(N-羧基甲基羧酰胺基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-(N-(L-Ala-OEt)羧酰胺基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-(N-2-乙氧羧基乙基羧酰胺基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(4-異丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-(L-Ala)羧酰胺基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-(N-2-羧乙基羧酰胺基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-(N-3-羥丙基羧酰胺基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-(N-四唑-5-基羧酰胺基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-(N-3-(嗎啉-4-基)丙基羧酰胺基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-(N-(D-Ala-OMe)羧酰胺基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-(N-(D-Ala)羧酰胺基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-(N-(3-羧甲基丙基)羧酰胺基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(4-異丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-(3-羧丙基)羧酰胺基)-2-正丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-(N-異丙基氨基甲?；?氨基-2-正丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；α-(2-正丙基-4-甲氨基磺?；窖趸?-3，4-亞甲二氧基苯基乙酸；N-(4-異丙基苯磺?；?-(α-(2-正丙基-4-甲氨基磺酰基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基乙酰胺鉀鹽；
本發(fā)明的化合物優(yōu)選的具體實(shí)例是N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(4-羧基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基乙酰胺二鉀鹽；N-(8-喹啉磺酰基)-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；N-(4-二甲基氨基苯磺酰基)-2-(4-羧基-2-正丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺；上述烷基取代基表示給定鏈長(zhǎng)的直鏈和支鏈的烴基，如；甲基、乙基、異丙基、異丁基、新戊基、異戊基，等。
烯基取代基表示經(jīng)修飾的上述烷基，以致于每個(gè)該基團(tuán)含有碳碳雙鍵如乙烯基、烯丙基和2-丁烯基。
環(huán)烷基表示包含3至8個(gè)亞甲基的環(huán)，每個(gè)環(huán)可以用其他烴基取代基取代或未取代，包括例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基和4-甲基環(huán)己基。
烷氧基取代基表示通過氧橋連接的上述烷基。
雜芳基定義為咔唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、異噻唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基或喹啉基。
雖然下述反應(yīng)圖解是相當(dāng)簡(jiǎn)略的，但是有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域中技術(shù)熟練的人員可以理解，在給定的式I化合物中存在的一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)可以提供與特定的合成順序不一致的分子。在這種情況下，可以使用另一個(gè)可供選擇的合成路線，改變的步驟順序，或引入保護(hù)基或脫去保護(hù)基的方法。在所有情況下，應(yīng)該選擇特定的反應(yīng)條件，包括試劑、溶劑、溫度和時(shí)間，以便這些反應(yīng)條件與分子中存在的官能度性質(zhì)一致。
式I化合物，特別是式III化合物可以用在專利申請(qǐng)WO91/11999(Merk & Co.；根據(jù)專利合作條約于1991年8月22日公開)和US5,177,095(Merk & Co.，1993年1月5日)中描述的合成非雜環(huán)化合物的反應(yīng)和方法合成。
下述反應(yīng)圖解是為簡(jiǎn)化而概括的。進(jìn)一步地理解為在下面概括的圖解中，除非在本說明書中有更嚴(yán)密地說明，烷基和芳基表示如前面說明的非官能化或官能化的衍生物。烷基化劑中存在的離去基團(tuán)Q是氯、溴、碘、甲磺酸基、對(duì)甲苯磺酸基或三氟甲磺酸基(triflate)。
圖解1
更具體地說，式III、V或VI化合物(式中X是氧、硫或適當(dāng)取代的氮)可以按照在圖解1中概述的方法合成。在合適的溶劑例如醇(甲醇、乙醇、異丙醇，等等)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、四氫呋喃(THF)和丙酮中，在堿金屬鹽例如醇鹽、碳酸鹽、氫氧化物和氫化物，或有機(jī)堿例如三烷基胺或烷基鋰存在下，取代的化合物1可以與烷基化劑2反應(yīng)，得到化合物3?；衔?中存在的Z1基可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)變，得到合適的式IV、V或VI化合物。
通常，烷基化劑2可以用在US5,177,095中概述的方法和技術(shù)制備。更具體地說，化合物2(式中Z1是COOR，Q是溴)可以按照?qǐng)D解2中概述的方法由取代的芳基乙酸4合成。取代的芳基乙酸4用在合適的醇中在催化量的濃硫酸存在下回流酸或者用其他通用的酯化方法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酯。然后，得到的酯與N-溴琥珀酰亞胺和催化量的游離基引發(fā)劑(例如AISN或過氧化苯甲酰)在四氯化碳中回流，得到2-溴-芳基乙酸酯5。
圖解2 用另一種方法，酯5也可以由合適的芳基醛制備(圖解3)。醛6可以與三甲基甲硅腈和催化量的KCN和18-冠-6反應(yīng)，得到三甲基甲硅基腈醇7，其再用氣體HCl和醇處理，得到2-羥基酯8。酯8在二氯甲烷中用三苯基膦和四溴化碳處理，得到2-溴芳基乙酸酯衍生物5。
圖解3 a.TMSCN，催化量的KCN，CH2Cl2，18-冠-6；b.HCl(g)，EtOH；c.CBr4，Ph3P，CH2Cl2圖解4說明烷基化劑12(式中Ar表示雜環(huán)如吲哚)的一般合成方法。適當(dāng)取代的氰基吲哚9(取代的吲哚的一般合成方法參考R.K.Brown，Indoles，Part One，Ed.W.J.Houlihan，Vol，25，Chapter，II Wiley-Interscience，New York，1972)用DIBSL-H還原，得到相應(yīng)的醛，然后，將該醛轉(zhuǎn)化為N-Boc衍生物10。10與三氯甲烷陰離子[由KOH和CHCl3生成；J.M.Wyvratt et.al.J.Org.Chem.，52,944-945(1987)]反應(yīng)，接著用DMF中的含水NaOH處理，得到醇11。醇11用重氮甲烷處理，接著與CBr4/Ph3P反應(yīng)，得到烷基化劑12。
圖解4 a.(i)DIBALH甲苯；(ii)Boc2O，DMAP，CH2Cl2b.(i)CHCl3，KOH，DMF，0℃；(ii)NaOH，DME/H2Oc.(i)CH2N2；(ii)CBr4/Ph3P，CH2Cl2有取代的苯并噁唑或苯并噻唑環(huán)的烷基化劑的常用合成方法在圖解5中概述。取代的苯并噁唑14由相應(yīng)的鄰氨基苯酚13通過在回流條件下與相應(yīng)的原甲酸反應(yīng)制備(苯并噁唑的其他合成方法參見S.A.Lang and Y.Lin，Comprehensive HeterocyclicChemistry Vol.6，1-130，Ed.C.W.Rees；和本說明書中引用的參考文獻(xiàn))。14用NaBH4還原得到醇15，然后，該醇用重鉻酸吡啶鎓(PDC)氧化，得到相應(yīng)的醛16。16再按照概述的方法處理，得到主要的中間體17。用類似的方法，苯并噻唑19也可以由相應(yīng)的取代的鄰-氨基硫代苯酚18制備。
圖解5 圖解6說明苯并呋喃和二氫苯并呋喃烷基化劑23和25的合成方法。苯并呋喃21可以由α-苯氧基羰基化合物20經(jīng)閉環(huán)反應(yīng)制備[Stoermer and Wehln，Chem.Ber.，35,3549(1902)](苯并呋喃和二氫苯并呋喃的一般合成方法參見R.C.Elderfield andV.B.Meyer，Heterocyclic Compounds，Vol.2，Chapter 1，Ed.R.C.Elderfield，Wiley；和本說明書中引用的參考文獻(xiàn))。酯21還原得到醛22，然后將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烷基化劑23。通過21的催化還原得到的二氫苯并呋喃24可以用圖解6中的反應(yīng)順序轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烷基化劑25。
苯并噻吩26可以用與圖解6中概述的苯并呋喃23的合成方法相似的方法由相應(yīng)的醛26b合成。苯并噻吩26b可以通過適當(dāng)取代的鄰-巰基肉桂酸26a的氧化環(huán)化(用鐵氰化鉀的堿溶液)制備[C.Chmelewsky and P.Friedlander，Chem.Ber.，46,1903(1913)]。(苯并噻吩的一般合成方法參見E.Champaigne in ComprehensiveHeterocyclic Chemistry，Vol.4，Chapter 3-15 Eds.A.Katritzky and C.W.Rees.)。
圖解7概述了有適當(dāng)取代的亞甲二氧基或1，4-二噁烷環(huán)的α-溴芳基乙酸酯30和32的常用合成方法。取代的鄰苯二酚衍生物27在二甲基甲酰胺中碳酸銫存在下用合適的二溴化物(式中m是1或2)處理，得到28。28用DIBALH處理得到醛29，然后按著描述的方法將其轉(zhuǎn)化為需要的烷基溴。
圖解6
圖解7 a.Br-(CH2)m-Br，Cs2CO3，DMFb.DIBALH，甲苯c.(i)CHCl3，KOH，DMF，0℃；(ii)NaOH，DME/H2O；(iii)HCl/MeOH；(iv)CBr4/Ph3P，CH2Cl2；d.NBS，AIBN，CCl4
該反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，該溶劑與使用的反應(yīng)物和原料相適應(yīng)，且適合于所進(jìn)行的轉(zhuǎn)換。有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠意識(shí)到，雜環(huán)上的及所使用的反應(yīng)物中存在的官能度應(yīng)與將要進(jìn)行的化學(xué)轉(zhuǎn)換相一致。依據(jù)使用的反應(yīng)和技術(shù)，要得到最優(yōu)產(chǎn)率可能需要改變合成步驟的順序或使用保護(hù)基團(tuán)，并在其后脫去保護(hù)基。
本發(fā)明新的治療方法中使用的化合物與各種無機(jī)、有機(jī)酸及堿形成的鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這些鹽包括銨鹽；堿金屬鹽；例如鈉和鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣和鎂鹽；與有機(jī)堿例如二環(huán)己基胺，N-甲基-D-萄糖胺形成的鹽；與氨基酸，例如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽。此外也可制得與有機(jī)酸和無機(jī)酸形成的鹽，例如與HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、甲磺酸、甲苯磺酸、馬來酸、富馬酸、樟腦磺酸形成的鹽。
可用常規(guī)方法制備上述鹽，例如使游離酸或游離堿形式的產(chǎn)物與一或幾當(dāng)量的適宜的堿或酸在不溶解該鹽的溶劑或介質(zhì)中或在可用減壓或冷凍干燥除去的溶劑如水中進(jìn)行反應(yīng)來制備，或者用適當(dāng)?shù)碾x子交換樹脂將現(xiàn)有鹽的陽離子轉(zhuǎn)換為另一種陽離子來制備相應(yīng)的鹽。
可以理解本發(fā)明通式I化合物可在官能團(tuán)土衍生形成原藥衍生物，該衍生物可在體內(nèi)轉(zhuǎn)換成母體化合物。原藥的給藥這一概念已被進(jìn)行了廣泛地綜述(如A.A.Sinkula in Annual Reports inMedicinal Chemistry，Vol 10，R.V.Heinzelman，Ed.，AcademicPress，New York London，1975，Ch，31，pp.306-326，H.Ferres，Drugs of Today，Vol 19,499-538(1983)和J.Med.Chem.，18,172(1975))。這些原料的例子包括生理上可接受的和代謝不穩(wěn)定的酯衍生物，例如低級(jí)烷基酯(如甲基或乙基酯)，芳基酯(如5-2，3-二氫化茚基酯)，鏈烯基酯(如乙烯基酯)，烷氧基烷基酯(如甲氧基甲基酯)，烷硫基烷基酯(如甲硫基甲基酯)，鏈烷酰氧基烷基酯(例如新戊酰氧基甲基酯)；以及取代的或未經(jīng)取代的氨基乙基酯(如2-二甲基氨基乙基酯)。此外，任何能在體內(nèi)生成式I母體化合物的與代謝不穩(wěn)定酯類似的生理上可接受的式I化合物的等同物，在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
此外還可以理解本發(fā)明要求保護(hù)的式I化合物中的大部分是非對(duì)稱性的，并且以對(duì)映體的外消旋混合物形式制得，外消旋混合物以及拆分的單獨(dú)的對(duì)映體均應(yīng)被認(rèn)為在本發(fā)明范圍之內(nèi)。可以使用有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法將本發(fā)明外消旋化合物拆分為單獨(dú)的對(duì)映體。例如，可從通式I的外消旋化合物和一種適宜的光學(xué)活性的胺、氨基酸、醇或類似物制得非對(duì)映異構(gòu)體的鹽、酯或酰亞胺。非對(duì)映異構(gòu)體的鹽、酯或酰亞胺被分離出來并進(jìn)行提純，光學(xué)活性的對(duì)映體也被回收，優(yōu)選的對(duì)映體是較為有效的異構(gòu)體。被拆分的式I化合物的對(duì)映體，其藥物上可接受的鹽及其原藥均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
內(nèi)皮素(ET-1)和兩種相關(guān)的生物活性肽ET-2和ET-3廣泛分布在哺乳動(dòng)物組織中，并且可以通過與至少兩類不同的內(nèi)皮素受體亞型結(jié)合，在非血管以及血管組織中誘導(dǎo)許多種生物反應(yīng)。內(nèi)皮素受體除了可在心血管平滑肌、神經(jīng)和前房部位中找到之外，還可在胃腸、腎、肺、泌尿生殖器、子宮和胎盤組織中找到。
內(nèi)皮素是有效的血管收縮肽，因而對(duì)于動(dòng)脈壓力-容積的體內(nèi)平衡有作用。內(nèi)皮素能同時(shí)增加外周及冠狀動(dòng)脈的阻力，使心輸出量降低，同時(shí)提高血漿血管緊張肽原酶的活性。在心房鈉尿激素因子、抗利尿激素和醛甾酮水平升高的同時(shí)腎血流速和腎小球?yàn)V過率降低。
根據(jù)本發(fā)明還可以理解，內(nèi)皮素受體拮抗藥可用于預(yù)防或減少隨著血管成形術(shù)的剝露后形成的再狹窄。由于內(nèi)皮素釋放增加，血管成形術(shù)后這類剝落會(huì)導(dǎo)致肌內(nèi)膜增厚。內(nèi)皮素作為平滑肌和成纖維細(xì)胞，以及可能是其它類型細(xì)胞的生長(zhǎng)因子。
內(nèi)皮素也是一種神經(jīng)肽，作用于垂體后葉，該垂體后葉調(diào)節(jié)神經(jīng)分泌細(xì)胞激素，抗利尿激素和催產(chǎn)素的釋放。垂體后葉釋放的內(nèi)皮素也作為具有如在前面所討論的大范圍作用的循環(huán)激素。這包括作用于內(nèi)分泌系統(tǒng)，特別是腎上腺。內(nèi)皮素能提高腎上腺素的血漿濃度。
因而，本發(fā)明的新化合物是內(nèi)皮素受體拮抗藥，通過全部或部分阻止內(nèi)皮素與其受體的接近，從而具有預(yù)防、降低或調(diào)節(jié)如上討論的內(nèi)皮素的各種生理作用的治療用途。內(nèi)皮素受體結(jié)合試驗(yàn)本發(fā)明新化合物與內(nèi)皮素受體的結(jié)合用如下詳細(xì)描述的試驗(yàn)進(jìn)行測(cè)定。該試驗(yàn)與Ambar等在Biochem，Biophys，Res，Commun，158,195-201(1989)中；和Khoog等在FEBS Letters，253,199-202(1989)中描述的試驗(yàn)相同。
內(nèi)皮素(ETs)對(duì)于各種細(xì)胞有許多強(qiáng)有力的作用，它們是通過與細(xì)胞膜上的特定受體相互作用而起作用的。本發(fā)明中描述的化合物作為ET受體的拮抗藥。為了識(shí)別ET拮抗藥并測(cè)定其在體內(nèi)的效力，建立下述三個(gè)配體受體試驗(yàn)。使用牛主動(dòng)脈膜制品的受體結(jié)合試驗(yàn)從新宰殺的小牛體內(nèi)得到胸主動(dòng)脈，并將其放在濕冰上帶至實(shí)驗(yàn)室。除去外膜并沿縱向剖開主動(dòng)脈。組織腔表面用干酪包布擦洗以除去內(nèi)皮層。將該組織在絞肉機(jī)內(nèi)絞碎并將其懸浮于含有0.5mg/mL亮肽素和7mg/mL抑肽素的冰冷的0.25M蔗糖和5mM tris-HCl(pH7.4)中。將組織均化兩次，然后在4℃，以750xg離心10分鐘。用干酪包布過濾上層清液，并在4℃，以48,000xg再離心30分鐘。使獲得的顆粒在上述緩沖液(含有蛋白酶抑制劑)中再懸浮，將等分試樣迅速冷凍，并于-70℃貯藏至使用。將膜稀釋于含0.01％人血清蛋白的50mM KPi和5mM EDTA中。試驗(yàn)重復(fù)三次。將試驗(yàn)化合物和100pM[125I]-內(nèi)皮素-1(2000～2200Ci/mmole，New EnglandNuclear or Amersham提供)放在裝有該緩沖液的試管中，然后加入如上制得的膜。將樣品在37℃保溫60分鐘。保溫結(jié)束后使樣品經(jīng)有預(yù)濕的(用含2％BSA的水溶液)有玻璃纖維墊的濾器過濾，并用150mM NaCl，0.1％BSA洗滌。濾器用γ-計(jì)數(shù)器測(cè)試125I放射性。在100nM未經(jīng)標(biāo)記的內(nèi)皮素-1存在下測(cè)定[125I]-內(nèi)皮素-1的不可替換性結(jié)合[內(nèi)皮素-1(ET-1)自Peptides International(Louisville，KY)購(gòu)得，125I-ET-1(2000Ci/mMol)自Amersham(Arlington Heights，IL)購(gòu)得]。特異性結(jié)合為總的結(jié)合減去不可換性結(jié)合。得到替換50％總特異性結(jié)合的[125I]-內(nèi)皮素-1的抑制濃度(IC50)被做為這類化合物用作ET拮抗藥的效力的尺度。使用鼠海馬膜制劑的受體結(jié)合試驗(yàn)從新宰殺的雄性Sprague-Dawley鼠中取出鼠海馬，并將其放置在含有0.5mg/mL亮肽素，7mg/mL抑肽素A的冰冷的0.25M蔗糖和5mMtris-HCl(pH值為7.4)中。將海馬稱重，并將其與含有蛋白酶抑制劑的25體積(濕重體積)冰冷蔗糖緩沖液一起放在Dounce勻化器中。使用帶有A型研磨器的Dounce(玻璃-玻璃)勻化器，在冰中將海馬均化。于4℃，750xg條件下將組織勻漿離心10分鐘。上層清液用浸濕的干酪包布過濾，并在4℃，48,000xg的條件下再離心30分鐘。所得顆粒再次被懸浮在含有蛋白酶抑制劑的蔗糖緩沖液中。將該制劑的等分試樣速凍，并于-70℃下貯存待用。將膜稀釋于含0.01％人血清蛋白的50mM KPi和5mM EDTA(pH7.5)中。試驗(yàn)重復(fù)三次。試驗(yàn)化合物和25pM[125I]-內(nèi)皮素-1(2000～2200Ci/mmole，New England Nuclear or Amersham提供)放置在裝有該緩沖溶液的試管中，隨后加入如上制得的膜。該樣品在37℃保溫60分鐘。保溫結(jié)束后用預(yù)濕(用含2％BSA的水溶液)的有玻璃纖維墊的濾器過濾樣品，并用150mM NaCl，0.1％BSA洗滌。濾器用γ-計(jì)數(shù)器測(cè)試125I的放射性。在100nM未標(biāo)記的內(nèi)皮素-1[內(nèi)皮素-1(ET-1)自Peptides International(Louisville，KY)購(gòu)得，125I-ET-1(2000Ci/mMoL)自Amersham(Arlington Heights，IL)購(gòu)得]存在下測(cè)定[125I]-內(nèi)皮素-1的不可替換性結(jié)合。特異性結(jié)合為總的結(jié)合減去不可替換性結(jié)合。得到替換50％總特異性結(jié)合的[125I]-內(nèi)皮素-1的抑制濃度(IC50)被做為這類化合物用作內(nèi)皮素拮抗物的效力的尺度。使用在中國(guó)倉鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)的克隆人體ET受體的受體結(jié)合試驗(yàn)從人體cDNA庫克隆兩種內(nèi)皮素受體亞型并將其分別在中國(guó)倉鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)。通過加入126mM NaCl、5mM KCl、2mM EDTA、1mMNaH2PO4，15mM葡萄糖，10mM tris/HEPES(pH7.4)采集細(xì)胞。以250xg將細(xì)胞離心5分鐘。抽去上清液并將細(xì)胞再次懸浮于含0.01％人血清蛋白的50mM KPi和5mM EDTA(pH7.5)中。試驗(yàn)重復(fù)三次。將試驗(yàn)化合物和25-100pM[125I]-內(nèi)皮素-1(2000～2200Ci/mmole，New England Neclear or Amersham提供)放入裝有含0.01％人血清蛋白的50mM KPi和5mM EDTA(pH7.5)和試管中，隨后加入如上制得的細(xì)胞。樣品在37℃保溫60分鐘。保溫結(jié)束后將樣品用預(yù)濕的(用2％BSA的水溶液)有玻璃纖維墊的濾器過濾，并用150mM NaCl，0.1％BSA洗滌。
用γ-計(jì)數(shù)器測(cè)定濾器的125I放射性。在100nM未標(biāo)記的內(nèi)皮素-1存在的條件下測(cè)定[125I]-內(nèi)皮素-1的不可替換性結(jié)合。[內(nèi)皮素-1(ET-1)自Peptides International(Louisville，KY)購(gòu)得，125I-ET-1(2000Ci/mMoL)自Amersham(ArlingtonHeights，IL)購(gòu)得]特異性結(jié)合為總的結(jié)合減去不可替換性結(jié)合。得到替換50％總特異性結(jié)合的[125I]-內(nèi)皮素-1的抑制濃度(IC50)被作為這類化合物用作內(nèi)皮素拮抗物的效力的尺度。
上述結(jié)合試驗(yàn)被用于評(píng)價(jià)本發(fā)明代表性化合物與內(nèi)皮素受體之間相互作用的有效性。為了測(cè)定這些化合物是否是內(nèi)皮素拮抗藥，建立了測(cè)定這些化合物抑制內(nèi)皮素刺激的磷脂酰肌醇水解能力的試驗(yàn)。鼠子宮主要含有一種已知內(nèi)皮素受體亞型(ETA)。使用鼠子宮切片的磷脂酰肌醇水解試驗(yàn)將已接觸二乙基己烯雄酚的雄性Sprague-Dawley鼠宰殺并收集其子宮，切去脂肪和結(jié)締組織并將其切碎。將切碎的組織加至充氧的(95％O2、5％CO2)127mM NaCl、25mM NaHCO3、10mM葡萄糖、2.5mM KCl、1.2mM KH2PO4、1.2mM MgSO4、1.8mM CaCl2中。將1.2mM肌-[3H]-醇(Amersham)加至切碎的組織中。將碎末在恒定氧合作用下于37℃保溫90分鐘。保溫結(jié)束后，用相同的充氧緩沖液將載荷的組織碎末洗滌五次以除去過量的用放射性同位素標(biāo)記的肌醇。將該組織碎末再懸浮于含10mM LiCl的上述緩沖液中，并將其等分后加入試管中，再將3nM內(nèi)皮素-1與和不與實(shí)驗(yàn)化合物一起加至上述試管中開始試驗(yàn)。試驗(yàn)重復(fù)四次。將樣品于37℃，在吹入O2的條件下，于加蓋水浴中保溫30分鐘。加入三氯乙酸至其濃度為6％以終止反應(yīng)。將樣品超聲處理10分鐘，離心20分鐘，然后用水飽合的乙醚萃取三氯乙酸。通過加入50mM tris-HCl(pH7.4)中和并稀釋每份等分樣品。用β-計(jì)數(shù)器測(cè)定100ml該溶液的等分試樣的放射性。將中和及稀釋后的樣品加至Dowex1×8-甲酸鹽柱中，用水洗滌，再用60mM甲酸銨、5mM的四硼酸鈉洗滌。樣品用200mM甲酸銨、5mM四硼酸鈉洗脫。用β-計(jì)數(shù)器測(cè)定每份被洗脫樣品的放射性。放射性用柱后樣品的放射性除以柱前樣品放射性進(jìn)行校正。對(duì)照值(100％刺激)為有內(nèi)皮素存在時(shí)的值與沒有內(nèi)皮素存在時(shí)的值(基礎(chǔ)值)之差。實(shí)驗(yàn)樣品值為有內(nèi)皮素和實(shí)驗(yàn)樣品存在時(shí)的值與基礎(chǔ)值之差。抑制濃度(IC50)是得到樣品活性為對(duì)照值50％時(shí)所需的樣品濃度。
Sarafotoxin S6c是優(yōu)先與一個(gè)已知內(nèi)皮素受體亞型(ETB)結(jié)合的內(nèi)皮素族中的一種。使用鼠肺切片的磷脂酰肌醇水解試驗(yàn)宰殺雄性Sprague-Dawley鼠并收集它們的肺，切去脂肪和結(jié)締組織并將其切碎。將切碎的組織加至充氧的(95％O2、5％CO2)127mM NaCl、25mM NaHCO3、10mM葡萄糖、2.5mM KCl、1.2mM KHPO4、1.2mM MgSO4、1.8mM CaCl2中。再向該組織碎末中加入1.2μM肌-[3H]-醇。將碎末在恒定氧合作用下于37℃保溫60分鐘。保溫結(jié)束后將載荷的組織碎末用相同的充氧緩沖液洗滌五次，以除去過量的用放射性同位素標(biāo)記的肌醇。將組織碎末再懸浮于上述含10mMLiCl的緩沖液中，等分后加入試管，再將3nM的Sarafotoxin S6c與和不與實(shí)驗(yàn)化合物一起加入到上述試管中開始試驗(yàn)。試驗(yàn)重復(fù)四次。將樣品于37℃下的加蓋水浴中吹O2保溫30分鐘。加入0.5mL 18％三氯乙酸至濃度為6％以中止反應(yīng)。將樣品超聲處理10分鐘，離心20分鐘，然后用水飽合的乙醚萃取三氯乙酸。每個(gè)等分試樣均用加入pH7.4的50mM tris-HCl中和并稀釋。用β-計(jì)數(shù)器測(cè)定該溶液的100mL等分試樣的放射性。將中和并稀釋后的樣品加至Dowex1×8-甲酸鹽柱中，用水洗滌，再用60mM甲酸銨、5mM四硼酸鈉洗滌。用200mM甲酸銨及5mM硼酸鈉洗脫樣品。然后用β-計(jì)數(shù)器測(cè)定每份洗脫樣品的放射性。放射性用柱后樣品的放射性除以柱前樣品的放射性進(jìn)行校正。對(duì)照值(100％刺激)為有Sarafotoxin存在的值與沒有Sarafotoxin存在的值(基礎(chǔ)值)之差。實(shí)驗(yàn)樣品值是Sarafotoxin和實(shí)驗(yàn)樣品存在時(shí)的值與基礎(chǔ)值之差。抑制濃度(IC50)為得到樣品活性為對(duì)照值50％時(shí)所需的實(shí)驗(yàn)化合物的濃度。使用在中國(guó)倉鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)的被克隆的人體內(nèi)皮素受體的磷脂酰肌醇水解試驗(yàn)從人體cDNA庫中克隆兩種受體亞型的內(nèi)皮素受體，并將其分別于中國(guó)倉鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)。通過將1.2μM肌-[3H]-醇加至細(xì)胞的生長(zhǎng)培養(yǎng)基中使細(xì)胞載荷一夜。加入126mM NaCl、5mM KCl、2mMEDTA、1mM NaH2PO4、15mM葡萄糖、10mM tris/HEPES(pH7.4)以采集細(xì)胞。通過以250xg離心5分鐘清洗細(xì)胞五次以除去過量的用放射性同位素標(biāo)記的肌醇。抽出上清液，將細(xì)胞再懸浮于含有10mM LiCl的相同的充氧(95％O2，5％CO2)緩沖液中，等分后裝入試管中，再將0.3nM內(nèi)皮素-1與和不與實(shí)驗(yàn)化合物一起加至試管中開始試驗(yàn)。試驗(yàn)重復(fù)四次。將樣品在加蓋水浴中于37℃吹O2條件下保溫30分鐘。加入0.5mL 18％三氯乙酸使其濃度達(dá)6％以終止反應(yīng)。將樣品超聲處理10分鐘，離心20分鐘，再用水飽和的乙醚萃取三氯乙酸。通過加入50mM tris-HCl(pH7.4)中和并稀釋每份等分試樣。用β-計(jì)數(shù)器測(cè)定該溶液的100mL等分試樣的放射性。中和和稀釋后的樣品被加至Dowex1×8-甲酸鹽柱中，用水洗滌，再用60mM甲酸銨、5mM四硼酸鈉洗滌。用200mM甲酸銨及5mM四硼酸鈉洗脫樣品。然后用β-計(jì)數(shù)器測(cè)定每份洗脫樣品的放射性。放射性用柱后樣品的放射性除以柱前樣品的放射性進(jìn)行校正。對(duì)照值(100％刺激)為內(nèi)皮素存在時(shí)的值與內(nèi)皮素不存在時(shí)的值(基礎(chǔ)值)之差。實(shí)驗(yàn)樣品的值為內(nèi)皮素及實(shí)驗(yàn)樣品存在時(shí)的值與基礎(chǔ)值之差。抑制濃度(IC50)為得到樣品活性為對(duì)照值50％時(shí)所需的實(shí)驗(yàn)化合物濃度。
使用上述方法對(duì)本發(fā)明的代表性化合物進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果表明IC50值至少＜50μM，由此證明本發(fā)明化合物可用作有效的內(nèi)皮素拮抗藥。內(nèi)皮素-1拮抗藥，N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(4-羧基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酰胺二鉀鹽[實(shí)施例58]對(duì)于由內(nèi)皮素-1誘導(dǎo)的已麻醉的雄性狗舒張壓和尿道壓力的變化的靜脈影響測(cè)定ET-1選擇性拮抗藥是否能抑制雜種狗模型中ET-1中介的前列腺尿道收縮的方法在不相連的數(shù)目?jī)?nèi)給兩只體重分別為11.0和12.4kg的被縛雄性雜種犬(HRP，Inc.)用35mg/kg(靜脈注射)戊巴比妥鈉(SterisLaboratories，Inc.)進(jìn)行麻醉，其后進(jìn)行4mg/kg/hr(靜脈內(nèi))輸液。插入一個(gè)加套的氣管導(dǎo)管，并且給每只犬使用大型獸用正排量呼吸機(jī)(Harvard Apparatus)用室內(nèi)空氣換氣，呼吸機(jī)速率18次呼吸/分，平均潮流氣量18ml/kg體重。使用配有溫度控制器(YSI)及食管探測(cè)器的加熱板和加熱燈保持體溫。經(jīng)股動(dòng)脈(每條動(dòng)脈一根)在主動(dòng)脈內(nèi)放置兩根導(dǎo)管(DE260)以供給內(nèi)皮素或脫羥腎上腺素，同時(shí)使用Statham血壓傳感器(Speetramed)和計(jì)算機(jī)系統(tǒng)(ModularInstrument，Inc.)連續(xù)直接監(jiān)測(cè)血壓和心率。另兩根導(dǎo)管(PE260)經(jīng)股靜股(每條靜股一根)放置在腔靜脈中供給戊巴比妥和N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(4-羧基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基乙酰胺二鉀鹽[實(shí)施例58]。在陰莖外側(cè)約半英寸處做恥骨弓上切開，使輸尿管、泌尿膀胱、前列腺和尿道暴露出來。使膀胱穹窿縮回以利于解剖輸尿管。用PE90給輸尿管插管并使其避開膀胱。臍型帶經(jīng)尿道下放置在膀胱頸處，另一根帶子則放在距前列腺末端約1～2cm處。
將膀胱穹窿切開并將Micro-tip_導(dǎo)管傳感器(MillarInstruments，Inc.)送入尿道中。用臍型帶扎住膀胱頸以固定傳感器。用3-0絲線縫合膀胱切口(荷包口縫術(shù))。撤回傳感器至其放在前列腺尿道處。輕輕擠壓前列腺以核實(shí)Micro-tip_導(dǎo)管的位置，并將末端尿道結(jié)扎前尿道壓力大的變化記錄下來。實(shí)驗(yàn)記錄使用脫羥腎上腺素(PE)(10μg/kg，動(dòng)脈內(nèi)給藥)，記錄對(duì)血管舒張壓(OBP)及尿道內(nèi)壓力(IDP)的升壓效果。當(dāng)血壓恢復(fù)到基準(zhǔn)值時(shí)使用內(nèi)皮素-1(ET-1)(1nmole/kg，動(dòng)脈內(nèi)給藥)。對(duì)DBP和IUP的變化進(jìn)行1小時(shí)的監(jiān)測(cè)，然后使用一種ET-1選擇性拮抗藥，例如實(shí)施例58的化合物，N-(4-異丙基苯基磺?；?-α-(4-羧基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基-乙酰胺二鉀鹽(30mg/kg，靜脈內(nèi)給藥)。血壓穩(wěn)定后10～15分鐘再次使用ET-1，記錄對(duì)ET-1誘導(dǎo)作用的抑制。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)使用PE以核實(shí)對(duì)ET-1阻斷的特異性。用過量的戊巴比妥及隨后的飽和KCl使狗無痛死亡。
在上述實(shí)驗(yàn)中使用的藥物為1)脫羥腎上腺素，HCl(PE)(Sigma，Chemical，Co.)按0.05mL/kg給藥；2)內(nèi)皮素-1(ET-1)(人的、豬的、狗的、大鼠的、小鼠的、牛的)(Peninsula Laboratories，Inc.)按0.05mL/kg給藥。3)ET-1選擇性拮抗物，例如實(shí)施例58的化合物，N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(4-羧基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基乙酰胺二鉀鹽，按0.3mL/kg給藥。
所有的藥均溶于等滲鹽水溶液中。結(jié)果ET-1最初產(chǎn)生降壓作用，隨之是較長(zhǎng)時(shí)間的升壓作用。其中的一只狗，升壓作用是兩階段的。兩只狗DBP平均降低13mmHg，同時(shí)最大的升壓作用平均為26mmHg。ET-1誘發(fā)的IUP平均升高值為15mmHg。服用N-(4-異丙基苯基磺酰基)-α-(4-羧基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基乙酰胺二鉀鹽[實(shí)施例58]，再用ET-1刺激狗，對(duì)DBP的降壓和升壓作用分別被抑制69％和76％。對(duì)IUP的升壓作用被抑制93％(表1)。給一只供研究的狗服用N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(4-羧基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基乙酰胺二鉀鹽[實(shí)施例58]之后，動(dòng)脈內(nèi)PE引起的DBP和IUP升高沒有明顯地改變。DBP和IUP的增加分別被抑制35％和13％(表2)。表1.ET-1拮抗物N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(4-羧基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基乙酰胺二鉀鹽[實(shí)施例58]對(duì)于由ET-1引起的被麻醉的雄性狗(n＝2)DBP和IUP改變的作用。
表2.ET-1拮抗物N-(4-異丙基苯磺酰基)-α-(4-羧基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基乙酰胺二鉀鹽[實(shí)施例58]對(duì)于PE誘導(dǎo)的被麻醉的雄性狗#HG FMJC的DBP和IUP改變的作用。<
>結(jié)論ET-1引起前列腺尿道的收縮以及復(fù)雜的血液動(dòng)力學(xué)反應(yīng)，包括被麻醉狗起始的降壓反應(yīng)和隨后的升壓反應(yīng)。對(duì)于ET-1的血液動(dòng)力學(xué)和前列腺尿道反應(yīng)分別被N-(4-異丙基苯磺酰基)-α-(4-羧基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基乙酰胺二鉀鹽所抑制。N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(4-羧基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基乙酰胺二鉀鹽對(duì)抑制ET-1誘發(fā)的前列腺尿道壓力升高作用的效力表明，ET-1選擇性拮抗物可用于治療良性前列腺增生造成的尿路阻塞。原位大鼠前列腺試驗(yàn)將體重300-400g的雄性Spragne-Dawley大鼠(TaconicFarms)用氨基甲酸乙酯(1.75g/kg，腹膜內(nèi))麻醉，插入氣管套管，并給股動(dòng)脈插管。中心部分體溫保持在37＋0.5℃。做一個(gè)4-5cm中線腹部切口使膀胱和前列腺暴露出來。將前列腺與膀胱和周圍的被膜用鉗子進(jìn)行鈍器解剖法分離。將一根外科用絲線輕輕繞緊在前列腺葉的前端。第二根連在無損傷針上的絲線通過并束縛在第一根線后約10-12mm的前列腺基底處。將后一根結(jié)扎線固定在固定器端子上，而將前一根結(jié)扎線與Grass ETO3傳感器(GrassInstruments，Quincy，MA)相連，保持1g張力。從傳感器輸出的信號(hào)經(jīng)放大并記錄在多道生理儀上(Hewlett-Packard 8805B放大器和7758A記錄儀，Palo Alto，CA)。平衡約15分鐘后，經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)(IA)套管以10分鐘間隔給大鼠使用預(yù)處理藥物(阿托品1mg/kg，心得安1mg/kg)。30分鐘后，每隔30分鐘動(dòng)脈注射ET-1(0.3nmole/kg)一次，共注射3次。第三次注射ET-1前5分鐘，將有或沒有內(nèi)皮素拮抗藥的賦形劑注入動(dòng)脈。通過在第三次ET-1注射后測(cè)量5分鐘內(nèi)從基準(zhǔn)張力到反應(yīng)的峰值(張力)之間的改變量(Δ)來用數(shù)量表示前列腺對(duì)ET-1的反應(yīng)。
原位大鼠前列腺實(shí)驗(yàn)的記錄被用于確定在體內(nèi)本發(fā)明化合物阻斷ET-1對(duì)于大鼠前列腺的直接收縮作用的拮抗活性和有效性。該記錄中證明了N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(4-羧基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基乙酰胺二鉀鹽對(duì)ET-1誘導(dǎo)前列腺收縮有特異性抑制，并且將可用于治療由良性前列腺增造成的尿路阻塞。
因此，本發(fā)明的新化合物用于人體下列疾病的治療哮喘、高血壓、腎衰竭，尤其是局部缺血后的腎衰竭，環(huán)胞霉素腎中毒、血管痙攣、腦和心局部缺血、心肌梗死，或由內(nèi)皮素引起的或與內(nèi)皮素相關(guān)的內(nèi)毒素休克，包括給需要上述治療的患者使用藥物有效量的上述化合物。
在治療高血壓和上述臨床疾病時(shí)本發(fā)明化合物可以組合物形式使用，例如口服的片劑、膠囊或酏劑，直腸給藥的栓劑，非腸道或肌內(nèi)給藥的無菌溶液或懸浮液，以及類似劑型?？山o需上述治療的患者(動(dòng)物和人)以能夠給出最佳藥效的劑量使用本發(fā)明化合物。盡管根據(jù)疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，病人的體重以及其后病人的專用的飲食，并行的投藥法及本領(lǐng)域技術(shù)人員亦意識(shí)到的其它因素，不同病人之間的劑量可以改變，但劑量一般在約0.5mg～1.0mg/患者·天范圍內(nèi)，可以單劑或多劑給藥，優(yōu)選的劑量范圍是0.5mg～500mg/患者·天，更優(yōu)選約0.5mg～200mg/患者·天。
本發(fā)明化合物還可與下述藥物共同使用；A2-安特諾新受體顯效藥，α-腎上腺素能拮抗藥，血管緊張素II拮抗藥，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，β-腎上腺素能拮抗藥，atriopeptidase抑制劑(單獨(dú)或與ANP一起)，鈣通道阻斷劑，利尿劑，鉀通道顯效藥，腎素抑制劑，血請(qǐng)素拮抗藥，交感神經(jīng)阻滯劑，以及其它抗高血壓劑。例如，本發(fā)明化合物可與如下化合物一起使用；A69729、FK906、FK744、UK-72900、CSG22492C，氨氯吡咪、氨酰心安、心房肽激素、芐氟噻嗪，chlorothalidone、氯噻嗪、可樂定、cromakalin、綠藜安乙酸鹽和氨藜安單寧酸鹽、地舍平、二氮嗪、喹噁哌嗪、胍那芐、胍乙啶、胍乙啶硫酸鹽、肼肽嗪鹽、酸鹽、氫氯噻嗪、isradipine、ketanserin、losartan、美托拉宗、美把樂爾、美托樂爾酒石酸鹽、甲氯噻嗪、甲基多巴、甲基多巴鹽酸鹽、米諾地爾、納多洛爾、帕吉林鹽酸鹽、pinacidil、吲哚洛爾、泊利噻嗪、哌唑嗪、心得安、蛇根木(rauwofia serpentina)、利西那明、利血平、硝普鈉、螺內(nèi)酯、特拉噻嗪、噻嗎洛爾馬來酸鹽、三氯噻嗪、咪噻吩、維拉帕米、芐噻嗪、喹乙宗、替尼酸、氨苯蝶啶、乙酰唑胺、氨茶堿、環(huán)噻嗪、依他尼酸、呋喃苯胺酸、汞乙氧萘堿普魯卡因、依他尼酸鈉、卡托普利、delapril、鹽酸鹽、埃納拉普利爾、enalaprilat、fosinoprilsodium、lisinopril、pentopril、quinapril、quinaprilhydrochloride、ramapril、壬肽抗壓素、zofenopril、zofenoprilcalcium、雙氟尼酸、地爾硫_、菲洛地平、尼卡地平、硝苯定、尼魯?shù)仄?、尼莫地平、尼索地平、尼群地平及其類似物，混合物及組合物。用于治療充血性心力衰竭的組合物還包括本發(fā)明化合物與心興奮劑，例如多巴酚丁胺、xamoterol及磷酸二酯酶抑制劑，包括氨聯(lián)吡啶酮和milrinone。
一般，這些組合物的個(gè)體口服劑量范圍為推薦的臨床劑量的最少量的約1/5至它們單獨(dú)給藥時(shí)推薦的最高值。為了舉例說明這些組合物，在所給的日用劑量范圍內(nèi)臨床上有效的本發(fā)明的內(nèi)皮素拮抗藥之一可以低于日劑量的用量有效地與指定日用劑量范圍的下述化合物混合氫氯噻嗪(6-100mg)、氯噻嗪(125-500mg)、呋喃苯胺酸(5-80mg)、依他尼酸(5-200mg)、氨氯吡咪(5-20mg)、地爾硫_(30-540mg)、菲洛地平(1-20mg)、硝苯定(5-120mg)、尼群地平(5-60mg)、噻嗎洛爾馬來酸鹽(1-20mg)、心得安(10-480mg)和甲基多巴(125-2000mg)。此外，氫氯噻嗪(6-100mg)、氨氯吡唑(5-20mg)及本發(fā)明的內(nèi)皮素拮抗藥，或者氫氯噻嗪(6-100mg)、噻嗎洛爾馬來酸鹽(1-20mg)及本發(fā)明的內(nèi)皮素拮抗藥，或者氫氯噻嗪(6-100mg)、硝苯定(5-60mg)及本發(fā)明的內(nèi)皮素拮抗藥的三聯(lián)藥物組合物是控制高血壓患者血壓的有效組合物。當(dāng)然，這些劑量范圍在需要時(shí)可對(duì)單元主要成份進(jìn)行調(diào)節(jié)以允許均分的日用劑量，每次的劑量依疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性，病人體重，專用的飲食及其它因素改變。
本發(fā)明還涉及用于治療下述疾病的藥物組合物哮喘、高血壓、腎衰竭，尤其是局部缺血后的腎衰竭、環(huán)胞霉素腎中毒、血管痙攣、腦和心局部缺血、良性前列腺增生、心肌梗塞或由內(nèi)皮素引起或與內(nèi)皮素有關(guān)的內(nèi)毒素體克，該組合物包括治療有效量的本發(fā)明新化合物和其藥用載體。
將約0.5mg～1.0g的式I化合物，或其生理上可接受的鹽，或它們混合物與生理可接受的賦形劑、載體、輔藥、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、香料等用已知的制藥操作配制成被稱作單元?jiǎng)┝康男问?。這些組合物或制劑中活性組份的含量應(yīng)能達(dá)到指定的合適劑量范圍。
可混入片劑、膠囊及類似劑型的輔劑的實(shí)例如下粘合劑，如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠、賦形劑，例如微晶纖維素；崩解劑，例如玉米淀粉、pregelatinized淀粉、藻酸，等等；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂，甜味劑，例如蔗糖、乳糖和糖精；香料，例如薄荷油、冬青油或櫻桃紅。劑量單元形式是膠囊時(shí)，除了可含有上述類型的材料外，還可含有流體載體，例如脂肪油。還可存在其它各種材料如包覆劑或?qū)┝繂卧奈锢硇问竭M(jìn)行改性的其它物質(zhì)。例如片劑可用蟲膠或糖或二者都用進(jìn)行包衣。糖漿劑或酏劑可含有活性化合物、甜味劑、蔗糖，防腐劑對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯，顏料和香精例如櫻桃紅或桔子香精。
用于注射的無菌組合物可根據(jù)傳統(tǒng)的制藥方法，通過將活性組分溶解或懸浮于用于注射的載體中進(jìn)行配制。載體包括例如水、天然存在的植物油，例如芝麻油、花生油、椰子油、棉籽油等；或者合成的脂肪載體，例如油酸乙酯等。如果需要還可加入緩沖劑、防腐劑、抗氧劑及其類似物。
下述實(shí)施例舉例說明了式I化合物的制備及其被用于藥物組合物，但它們不能被認(rèn)為是對(duì)于本說明書中所附的權(quán)利要求中陳述的發(fā)明的限定。實(shí)施例12-(2，6-二丙基-4-羥甲基)苯氧基苯乙酸步驟A制備2-溴-2-苯乙酸烷基酯方法A在催化量濃硫酸存在下，使取代的苯乙酸在甲醇中回流，將取代的苯乙酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的甲酯。由此得到的酯與N-溴代琥珀酰亞胺(1.1當(dāng)量)和AIBN(0.05-0.1當(dāng)量)一起在四氯化碳中回流。反應(yīng)完成后，產(chǎn)物用快速硅膠色譜柱純化，以溶于己烷的乙酸乙酯作為洗脫劑，得到想要的溴代烴。
方法B在催化量KCN和18-冠-6存在下，芳醛與三甲基甲硅烷氰化物在二氧甲烷中反應(yīng)過夜。反應(yīng)混合物用水驟冷，并用CH2Cl2/乙酸乙酯/乙醚(1/2/2)混合物萃取。用飽和NaHCO3水溶液洗滌有機(jī)相。有機(jī)相經(jīng)干燥和濃縮，得到的三甲基甲硅烷基氰醇經(jīng)水解得到相應(yīng)的羥酸。上述羥酸在甲醇或乙醇中于0℃用氣態(tài)HCl處理0.5h，然后在室溫過夜得到粗的2-羥基酯。接著該酯于0℃，在二氯甲烷中用三苯基膦和四溴化碳處理過夜。除去二氯乙烷，粗產(chǎn)物用快速硅膠色譜柱處理，用乙酸乙酯/己烷作洗脫劑，得到想要的2-溴苯乙酸酯。步驟B酚的烷基化在DMF中和碳酸銫(Cs2CO3)或碳酸鉀(K2CO3)或氫化鈉(NaH)存在下，用2-溴-2-芳酯將(2，6-二丙基-4-羥甲基)苯酚(按專利申請(qǐng)WO91/11999中記載制備)烷基化。經(jīng)烷基化得到的產(chǎn)物用快速硅膠色譜柱純化，乙酸乙酯/己烷混合物作洗脫劑，得到想要的取代的2-苯氧基-2-苯乙酸酯。步驟C酯水解的一般步驟步驟B的產(chǎn)物被溶于甲醇或乙醇，于室溫與NaOH或LiOH或KOH水溶液反應(yīng)1-6小時(shí)，用1N HCl中和至pH7，然后真空濃縮。殘留物用快速硅膠色譜柱純化，得到相應(yīng)的羧酸。
以下的苯氧基苯乙酸衍生物是通過實(shí)施例1描述的步驟制備的。實(shí)施例22-[(2，6-二丙基-4-羥甲基)苯氧基]-2-(3-甲苯基)乙酸1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ7.15-6.95(m，4H)，6.86(s，2H)，4.92(brs，1H)，4.5(s，2H)，2.3-2.1(m，4H)，2.2(s，3H)，1.5-1.35(m，2H)，1.32-1.18(m，2H)，0.7(t，6H).實(shí)施例32-[(2，6-二丙基-4-羥甲基)苯氧基]-2-(4-苯氧苯基)乙酸
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ7.42(d，2H，J＝8.4Hz)，7.33(dd，2H，J＝7.4Hz，8.5)，7.09(t，1H，J＝7.4Hz)，6.97-6.95(m，4H)，6.91(d，2H，J＝8.4Hz)，4.85(s，1H)，4.47(s，2H)，2.38(t，4H，J＝8.0Hz)，1.56(sx，2H，J＝7.1Hz)，1.42(sx，2H，J＝7.1Hz)，0.85(t，6H，J＝7.3Hz).
FAB-MSm/e＝435(M＋1)實(shí)施例42-[(2，6-二丙基-4-羥甲基)苯氧基]-2-(4-苯基苯基)乙酸1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ7.62-7.60(m，4H)，7.51(br，2H)，7.44(t，2H，J＝7.5Hz)，7.34(t，1H，J＝7.4Hz)，6.99(s，2H)，4.83(s，1H)，2.40(br，4H)，1.53(br，2H)，1.42(br，2H)，0.82(t，6H，J＝6.2Hz).
FAB-MSm/e＝419(M＋1)實(shí)施例52-[(2，6-二丙基-4-羥甲基)苯氧基]-2-(3-羧苯基)乙酸1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ8.18(s，1H)8.04(d，1H，J＝7.5Hz)，7.70(d，1H，J＝7.4Hz)，7.51(d，1H，J＝7.6)Hz，6.99(s，2H)，5.15(s，1H)，4.48(s，2H)，2.37(m，4H)，1.52(m，2H)，1.44(m，2H)，0.80(t，6H，J＝7.3Hz).
FAB-MSm/e＝387(M＋1)實(shí)施例62-[(2，6-二丙基-4-羥甲基)苯氧基]-2-(3，4-亞乙二氧基苯基)乙酸1H NMR(200MHz，CD3OD，ppm)δ6.95(m，3H)，6.85(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，6.72(d，1H，J＝8.3Hz)，4.76(s，1H)，4.46(s，2H)，4.20(s，4H)，2.37(t，4H，J＝7.9Hz)，1.44(m，4H)，0.83(t，6H，J＝7.3Hz).
FAB-MSm/e＝401(M＋1)實(shí)施例72-[(2，6-二丙基-4-羥甲基)苯氧基]-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酸1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ6.97(s，2H)，6.80(s，2H)，4.88(s，1H)，4.48(s，2H)，3.81(s，6H)，3.75(s，3H)，2.39(t，3H，J＝8.1Hz)，1.55(m，2H)，1.41(m，2H)，0.82(t，6H，J＝7.3Hz).
FAB-MSm/e＝433(M＋1)實(shí)施例82-[(2，6-二丙基-4-羥甲基)苯氧基]-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酸1H NMR(200MHz，CD3OD，ppm)δ7.03(s，1H)，6.97(s，2H)，6.83(d，1H，J＝7.7Hz)，6.73(d，2H，J＝7.7Hz)，5.94(s，2H)，4.84(s，1H)，4.48(s，2H)，2.38(t，4H，J＝8.0Hz)，1.46(m，4H)，0.85(t，6H，J＝7.4Hz).
FAB-MSm/e＝387(M＋1)實(shí)施例92-[(2，6-二丙基-4-羥甲基)苯氧基]-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酸
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ7.15(d，1H)，6.95(d.2H)，6.85(dd，2H)，4.8(brs，1H)，4.46(brs，2H)，3.84(s，3H)，3.8(s，3H)，2.35(t，4H)，1.62-1.47(m，2H)，1.45-1.3(m，2H)，0.85(t，6H).實(shí)施例102-[(2，6-二丙基-4-羥甲基)苯氧基]-2-(3，5-二甲氧基苯基)乙酸1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ6.954(s，2H)，6.66(d，2H)，6.39(t，1H)，4.747(s，1H)，4.47(s，2H)，3.74(s，6H)，2.39(t，4H)，1.60-1.51(m，2H)，1.437-1.35(m，2H)，0.82(t，6H).實(shí)施例112-[(2，6-二丙基-4-四唑-5-基)苯氧基]-2-(3-溴苯基)乙酸1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ7.73(s，2H)，7.67(t，1H，J＝1.8Hz)，7.57(m，1H)，7.46(m，1H)，7.33(t，1H，J＝7.9Hz)，5.89(ddd，1H，J＝1.6，10.1，17.1Hz)，5.41(s，1H)，5.08(dd，1H，J＝10.1，1.6Hz)，5.01(dd，1H，J＝1.7，17.1Hz)，4.93(s，2H)，3.72(s，3H)，3.36-3.30(m，2H).
FAB-MSm/e＝470(M＋1)實(shí)施例122-[(2，6-二丙基-4-羥甲基)苯氧基]-2-(3-溴苯基)乙酸1H NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3，2/1，ppm)δ7.667(s，1H)，7.496(d，1H)，7.3925(d，1H)，7.252(t，1H)，6.964(s，2H)，4.995(s，1H)，4.485(s，2H)，2.342(t，4H)，1.65-1.35(m，2H)，0.803(t，6H).實(shí)施例132-[(2，6-二丙基-4-羥甲基)苯氧基]-2-(2-萘基)乙酸1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ8.56-8.52(m，1H)，7.86-7.79(m，2H)，7.47-7.43(m，2H)，7.35-7.32(m，1H)，6.91(s，2H)，5.36(s，1H)，4.44(s，1H)，1.46-1.41(m，2H)，1.2-1.16(m，2H)，0.58(t，J＝7.37，6H).實(shí)施例142-[(2，6-二丙基-4-(2-羥乙基)苯氧基]-2-(2-萘基)乙酸步驟A叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2，6-二丙基-4-甲酰苯向溶于30ml二氯甲烷的5.03g(15.4mmol)叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2，6-二丙基-4-羥甲基苯的溶液中加8.7g重鉻酸吡啶鹽(PDC)。反應(yīng)混合物被攪拌3小時(shí)后，用300ml乙醚稀釋。該溶液用1∶1的硅酸鎂載體和硅藻土的混合物填塞物過濾。濃縮濾液得到4.85g標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ9.8(s，1H)，7.51(s，2H)，2.59-2.55(m，2H)1.59-1.55(m，2H)，0.99(s，9H)，0.91(t，J＝7.28Hz，3H)，0.20(s，6H).步驟B叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2，6-二丙基-4-乙烯基苯于0℃向溶于5.0ml乙醚的1.0g(2.80mmol)溴化甲基三苯基鏻的溶液中加入1.12ml(2.5M，2.80mmol)丁基鋰。反應(yīng)混合物于0℃攪拌30分鐘，然后加入756mg(2.33mmol)實(shí)施例14(步驟A)的標(biāo)題化合物。于室溫?cái)嚢?h后。反應(yīng)混合物被傾入乙酸乙酯中，并用水洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并濃縮。用快速色譜(硅膠，己烷/乙酸乙酯97∶3)純化得到411mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.02(s，2H)，6.6(dd，J＝17.6，J＝10.7Hz，1H)，5.55(d，J＝17.6Hz，1H)，5.08(d，J＝10.7Hz，1H)，2.53-2.50(m，4H)，1.59-1.53(m，4H)，0.996(s，9H)，0.90(t，J＝7.33Hz，6H)，0.16(s，6H).步驟C叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2，6-二丙基-4-(2-羥乙基)苯于0℃，向溶于3ml THF的475mg(1.48mmol)步驟B產(chǎn)物的溶液中加入1.6ml(1.62mmol)1N甲硼烷/THF溶液。1小時(shí)后，TLC實(shí)驗(yàn)表明起始原料耗盡。反應(yīng)混合物用三滴甲醇驟冷，然后加入0.7ml(6.22mmol)30％過氧化鈉和6.2ml(6.2mmol)1N氫氧化鈉。二小時(shí)后反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。經(jīng)過快速色譜處理(硅膠，己烷/乙酸乙酯4∶1)得到265mg清亮油狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ6.79(s，2H)，3.79(m，2H)，2.75-2.72(m，2H)，2.51-2.48(m，4H)，1.58-1.51(m，6H)，0.99(s，9H)，0.90(t，J＝7.33，6H)，0.16(s，6H).步驟D2，6-二丙基-4-(2-羥乙基)苯酚向溶于3.0ml THF的1.0g(2.98mmol)步驟C產(chǎn)物的溶液中加入3.57ml(3.57mmol)1.0N的氟化四丁基銨THF溶液。15分鐘后，TLC實(shí)施表明反應(yīng)完成了。濃縮反應(yīng)混合物，然后用快速色譜(硅膠，己烷/乙酸乙酯3∶1)純化，得到1.13g標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ6.8(s，2H)，3.78(t，J＝6.5Hz，2H)，2.73(t，J＝6.5Hz，2H)，2.54-2.50(m，4H)，1.66-1.56(m，4H)，0.96(t，J＝7.3Hz，6H).步驟E2-[(2，6-二丙基-4-(2-羥乙基)苯氧基]-2-(2-萘基)乙酸甲酯在DMF中和碳酸銫或碳酸鉀存在下，用2-溴-2-(2-萘基)乙酸甲酯，將2，6-二丙基-4-(2-羥乙基)苯酚(步驟D)烷基化制備標(biāo)題化合物。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，并用二氯甲烷洗滌濾餅。濃縮濾液，殘留物用快速色譜柱純化，得到標(biāo)題酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.90-7.82(m，4H)，7.69-7.67(m，1H)，7.49-7.47(m，2H)，6.8(s，2H)，2.74(t，J＝6.2Hz，2H)，2.36-2.32(m，4H)，1.49-1.41(m，4H)，0.72(t，J＝7.3，6H).步驟F2-[(2，6-二丙基-4-(2-羥乙基)苯氧基]-2-(2-萘基)乙酸如實(shí)施例1中步驟C所述，在甲醇中，步驟E產(chǎn)物用1N KOH水溶液皂化制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ7.84-7.7(m，4H)，7.73(d，J＝6.8Hz，1H)，7.45-7.43(m，2H)，6.79(s，2H)，5.01(s，2H)，3.66(t，J＝7.2Hz，2H)，2.68(t，J＝7.2Hz，2H)，2.33-2.29(m，4H)，1.55-1.45(m，2H)，1.40-1.28(M，2H)，0.69(t，J＝7.3，6H).
FAB-MSm/e＝445(M＋K)，429(M＋Na)，407(M＋1).
以下苯氧基苯乙酸衍生物是用實(shí)施例14描述的方法制備的。實(shí)施例152-[(2，6-二丙基-4-(2-羥乙基)苯氧基]-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酸1H NMR(200MHz，CD3OD，ppm)δ7.03(s，1H)，6.83(m.3H)，6.72(d，1H，J＝7.8Hz)，5.93(s，2H)，4.80(s，1H)，3.68(t，2H，J＝7.1Hz)，2.69(t，2H，J＝7.1Hz)，2.35(t，4H，J＝7.9Hz)，1.42(m，4H)，0.83(t，6H，J＝7.3Hz).
FAB-MSm/e＝401(M＋1)實(shí)施例162-[(2，6-二丙基-4-(2-羥乙基)苯氧基]-2-(3-甲氧基苯基)乙酸1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ7.28(t，1H，J＝7.9Hz)，7.07(m，1H)，7.15(m，1H)，6.94(m，1H)，6.84(s，2H)，4.99(s，1H)，3.79(s，3H)，3.68(t，2H，J＝7.1Hz)，2.70(t，2H，J＝7.1Hz)，2.34(t，4H，J＝8.0Hz)，1.54-1.40(m，4H)，0.80(t，3H，J＝7.3Hz).
FAB-MSm/e＝387(M＋1)實(shí)施例172-[(2，6-二丙基-4-(1，2-二羥乙基)苯氧基]-2-(2-萘基)乙酸步驟A2，6-二丙基-4-乙烯基苯酚在THF中用氟化四丁基銨處理叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2，6-二丙基-4-乙烯基苯(步驟B，實(shí)施例14)數(shù)小時(shí)制備標(biāo)題化合物。將反應(yīng)混合物傾入乙醚/乙酸乙酯混合物中，并用鹽水洗滌。除去溶劑后，粗產(chǎn)物用快速色譜柱純化，用乙酸乙酯/己烷作洗脫劑。
1H NMR(400MHz，CDCL3，ppm)δ7.01(s，2H)，6.55(dd，J＝17.6，J＝11.0Hz，1H)，5.55(d，J＝17.6Hz，1H)，5.06(d，J＝11.0
Hz，1H)，2.64(t，J＝7.7Hz，4H)，1.65-1.60(m，4H)，0.96(t，J＝7.2Hz 6H).步驟B2-[(2，6-二丙基-4-乙烯基)苯氧基]-2-(2-萘基)-乙酸甲酯利用實(shí)施例1步驟B描述的烷基化方法，用2-溴-2-(2-萘基)乙酸甲酯將2，6-二丙基-4-乙烯基苯酚(步驟A)烷基化制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.9-7.8(m，4H)，7.68(d，J＝6.7Hz，1H)，7.50-7.48(m，2H)，7.02(s，2H)，6.57(dd J＝18.4，10.8Hz，1H)，5.61(d，J＝18.4，1H)，5.26(s，1H)，5.14(d，J＝10.8，1H)，3.73(s，1H)，2.38-2.34(m，4H)，1.54-1.43(m，4H)，0.74(t，J＝7.33Hz，6H).步驟C2-[(2，6-二丙基-4-(1，2-二羥乙基)苯氧基]-2-(2-萘基)乙酸甲酯在溶于3mL丙酮和兩滴水的6mg(0.024mmol)OsO4和31mg(0.263mmol)N-甲基嗎啉-N-氧化物(NMO)溶液中加入96mg(0.239mmol)步驟B產(chǎn)物。90分鐘后，反應(yīng)混合物傾入乙醚和水組成的混合物中。分離各層，并用乙醚萃取水層兩次。合并有機(jī)相用飽和氯化鈉洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。經(jīng)快速色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯1∶1)得到63mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.89-7.80(m，4H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50-7.48(m，2H)，6.9(s，2H)，5.25(s，1H)，4.75-4.68(m，1H)，3.72(s，3H)，3.75-3.61(m，2H)，2.38-2.34(m，4H)，1.53-1.46(m，4H)，0.75-0.71(m，6H).步驟D2-[(2，6-二丙基-4-(1，2-二羥乙基)苯氧基]-2-(2-萘基)乙酸如上所述，將步驟C化合物用1N KOH水溶液皂化制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ7.84-7.71(m，5H)，7.46-7.42(m，2H)，6.96(s，2H)，5.03(s，1H)，4.55(t，J＝7.2Hz，1H)，3.54(d，J＝7.2Hz，2H)，2.34(t，J＝7.9Hz，4H)，1.51-1.30(m，4H)，0.70(t，J＝7.3Hz，6H).實(shí)施例182-[2，6-二丙基-4-(1-羥戊基)苯氧基]-2-(2-萘基)乙酸步驟A2-[(2，6-二丙基-4-甲?；?苯氧基]-2-(2-萘基)乙酸甲酯向溶于2ml二氯甲烷的262mg(0.645mmol)2-[(2，6-二丙基-4-羥甲基)苯氧基]-2-(2-萘基)乙酸甲酯的溶液中加404mg(0.968mmol)PDC。4小時(shí)后，反應(yīng)混合物用20ml乙醚稀釋，并用硅酸鎂載體/硅藻土填塞物過濾，濃縮后得到235mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ9.86(s，H)，7.89-7.80(m，4H)，7.65(m，1H)，7.52-7.49(m，4H)，5.35(s，1H)，3.73(s，3H)，2.47-2.43(m，4H)，1.54-1.43(m，4H)，0.77(t，J＝7.3Hz，6H).步驟B2-[(2，6-二丙基-4-(1-羥戊基)苯氧基]-2-(2-萘基)乙酸甲酯于-78℃，向溶于1ml THF的56mg(0.143mmol)步驟A產(chǎn)物的溶液中加0.075ml(2.0M THF溶液，0.150mmol)氯化正丁基鎂。TLC分析顯示起始原料未耗盡，所以再加入0.020ml氯化正丁基鎂。1小時(shí)后，反應(yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋，然后用乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。用快速色譜柱(硅膠，己烷/乙酸乙酯6∶1)純化得到32mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.89-7.82(m，4H)，7.67(m，1H)，7.49-7.47(m，2H)，6.9(s，2H)，5.26(s，1H)，2.36(t，J＝8.0Hz，4H)，1.75-1.2(m，8H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H)，0.72(t，J＝7.3Hz，6H).步驟C2-[(2，6-二丙基-4-(1-羥戊基)苯氧基)]-2-萘基乙酸如上所述，在甲醇中用1N KOH水溶液皂化步驟B產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ7.84-7.72(m，5H)，7.45-7.43(m，2H)，6.91(s，2H).5.03(s，1H)，4.45(t，1H)，2.36-2.32(m，4H)，1.75-1.45(m，4H)，1.35-1.29(m，4H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H)，0.70(t，J＝7.2Hz，6H).
FAB-MSm/e＝487(M＋K)，469(M＋Na).實(shí)施例192-[(4-羧基-2，6-二兩基)苯氧基]-2-苯乙酸步驟A2-[(4-甲酯基-2，6-二丙基)苯氧基]-2-苯乙酸叔丁酯在丙酮中，2，6-二丙基-4-羥苯甲酸甲酯(1.5g，6.383mmol)與K2CO3(1.5當(dāng)量)和α-溴苯乙酸叔丁酯(2.4g，8.856mmol)一起回流16h。用硅藻土過濾反應(yīng)混合物，用丙酮洗滌濾餅，合并濾液，洗滌并濃縮。得到的油狀粗產(chǎn)物用色譜(快速柱)處理，硅膠作為固定相，溶于己烷的10％乙酸乙酯作流動(dòng)相，得到標(biāo)題化合物(2.7g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ7.665(s，2H)，7.443(dd，2H)，7.345(dd，3H)，5.019(s，1H)，3.851(s，3H)，2.49-2.335(m，4H)，1.63-1.4(m，4H)，1.364(s，9H)，0.803(t，6H).步驟B2-[(4-羧基-2，6-二丙基)苯氧基]-2-苯乙酸叔丁酯在甲醇中，用1N LiOH水溶液皂化上述2-[(4-甲酯基-2，6-二丙基)苯氧基]-2-苯乙酸叔丁酯，得到標(biāo)題化合物(125mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ7.66(s，2H)，7.5-7.4(dd，2H)，7.43-7.36(dd，3H)4.88(s，1H)，2.5-2.35(m，4H)，1.63-1.33(m，4H)，1.38(t，9H)，0.83(t，6H).步驟C2-[(4-甲酯基-2，6-二丙基)苯氧基]-2-苯乙酸在二氯甲烷中，2-[(4-甲酯基-2，6-二丙基)苯氧基]-2-苯乙酸叔丁酯(步驟A)(125mg，0.293mmol)用3ml三氟乙酸(TFA)處理。除去揮發(fā)性物質(zhì)，得到標(biāo)題化合物(90mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ7.67(s.2H)，7.463-7.44(m，2H)，7.387-7.362(m，3H)，5.177(s，1H)，3.856(s，3H)，2.377(t，4H)，1.6-1.366(m，4H)，0.773(t，6H).步驟D2-[(4-羧基-2，6-二丙基)苯氧基]-2-苯乙酸在甲醇中，步驟C產(chǎn)物(70mg，0.19mmol)用1N LiOH水溶液處理。反應(yīng)用TLC監(jiān)測(cè)。當(dāng)起始原料耗盡后，于0℃加入1N HCl將混合物酸化至pH5。用乙酸乙酯萃取水相，用無水硫酸鎂干燥并過濾。濃縮濾液得到標(biāo)題化合物(25mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ7.68(s，2H)，7.52-7.45(m，2H)，7.43-7.365(m，3H)，5.175(s，1H)，2.43(t，4H)，1.64-1.4(m，4H)，0.83(t，6H).實(shí)施例202-[(4-羧基-2，6-二丙基)苯氧基]-2-(3，4-二氯苯基)乙酸用實(shí)施例19描述的相似方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD，ppm)δ7.72(d，1H，J＝2.0Hz)7.69(s，2H)，7.56(d，1H，J＝8.3Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.3，1.9Hz)，5.18(s，1H)，2.45(m，4H)，1.58-1.43(m，4H)，0.84(t，6H，J＝7.3Hz).
FAB-MSm/e＝426(M＋1)實(shí)施例212-[(4-羧基-2，6-二丙基)苯氧基]-2-(3-溴苯基)乙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例19描述的相似方法制備。
1H NMR(200MHz，CD3OD，ppm)δ7.73(d，1H，J＝1.8Hz)，7.69(s，2H)，7.56(dd，1H，J＝7.8，1.9Hz)，7.46(d，1H，J＝7.9Hz)，7.32(t，1H，J＝7.8Hz)，5.19(s，1H)，2.44(t，4H，J＝7.6Hz)，1.70-1.34(m，4H)，0.84(t，6H，J＝7.3Hz).
FAB-MSm/e＝436(M＋1)實(shí)施例222-[(4-羧基-2，6-二丙基)苯氧基]-2-[3，4-亞甲二氧基苯基]乙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例19描述的相似方法制備1H NMR(200MHz，CD3OD，ppm)δ7.68(s，2H)，7.02(d，1H，J＝1.6Hz)，6.84(m，2H)，5.98(s，2H)，5.08(s，1H)，2.44(t，4H，J＝7.9Hz)，1.52(m，4H)，0.86(t，6H，J＝7.3Hz).
FAB-MSm/e＝401(M＋1)實(shí)施例232-[(4-羧基-2，6-二丙基)苯氧基]-2-(3-甲氧苯基)乙酸標(biāo)題化合物用實(shí)施例19描述的相似方法制備1H NMR(200MHz，CD3OD，ppm)δ7.68(s，2H)，7.29(t，1H，J＝7.9Hz)，7.08(d，1H，J＝2.3Hz)，7.03(d，1H，J＝7.7Hz)，6.95(dd，1H，J＝0.9，8.3Hz)，5.14(s，1H)，3.79(s，3H)，2.43(t，4H，J＝7.9Hz)，1.58-1.42(m，4H)，0.82(t，6H，J＝7.3Hz).
FAB-MSm/e＝387(M＋1)實(shí)施例24(N-苯磺?；?-2-[(4-(N-苯磺?；?羧酰氨基-2，6-二丙基苯氧基]-2-(3-溴苯基)乙酰胺用美國(guó)專利US5,177,095描述的合成N-磺?；弱０返牟襟E制備標(biāo)題化合物。在THF中，二酸2-[(4-羧基-2，6-二丙基)苯氧基]-2-(3-溴苯基)乙酸(200mg，0.46mmol；得自實(shí)施例21)與羰基二咪唑(1.5當(dāng)量)一起回流3-4小時(shí)。于室溫下，在THF中的1.5當(dāng)量苯磺酰胺與1.5當(dāng)量的DBU混合物加到上述反應(yīng)混合物中，該反應(yīng)混合物攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并用5％的檸檬酸水溶液洗滌。除去溶劑，用快速色譜柱純化粗產(chǎn)物，得到238mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ8.07(dd，2H，J＝1.4，7.2Hz)，7.91-7.88(m，2H)，7.67-7.49(m，8H)，7.46(s，2H)，7.28-7.25(m，2H)，5.01(s，1H)，2.28-2.23(m，4H)，1.49-1.29(m，4H)；0.71(t，6H，J＝7.4Hz).
FAB-MSm/e＝713(M＋1).實(shí)施例25N-(4-叔丁基苯磺?；?-2-(4-甲氧羰基-2-丙基苯氧基]-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺步驟A制備2-(4-甲酯基-2-丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酸溶于MeOH(40ml)的2-(4-甲酯基-2-丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酸乙酯(實(shí)施例56步驟A)(2.04g，5.10mmol)的溶液中加入5N NaOH(8ml)。立即用TLC監(jiān)測(cè)隨后立即進(jìn)行快速單脫酯反應(yīng)。反應(yīng)在脫去乙酯并且甲酯皂化前用9N HCl(4.5ml)驟冷。向反應(yīng)物中加入NaHCO3飽和溶液至堿性并真空除去MeOH。將殘留物在Et2O和水之間分配，用收集水相產(chǎn)物，同時(shí)用有機(jī)相除去雜質(zhì)。然后用9N HCl酸化水相(pH＝1)，并將產(chǎn)物萃取到EtOAc中。溶液用MgSO4干燥，過濾并除去溶劑。產(chǎn)量＝1.78g(4.78mmol，94％)rf＝0.16(80∶10∶1/CHCl3∶MeOH∶NH4OH)。步驟B制備磺酰胺前體將溶于二氯甲烷的磺酰氯(1當(dāng)量)溶液冷卻到0℃，加入叔丁基胺(3當(dāng)量)。3-5小時(shí)后，除去CH2Cl并用EtOAc代替。反應(yīng)溶液用1N HCl、水、1N NaOH和鹽水洗滌。得到的溶液用MgSO4干燥并過濾。除去溶劑。向得到的固體加兩滴苯甲醚，然后加TFA除去叔丁基。當(dāng)所有磺酰胺被去保護(hù)后，真空除去TFA，殘留物溶入EtOAc/Et2O。用飽和NaHCO3溶液洗滌以上溶液，除去所有殘留TFA，然后鹽水洗，MgSO4干燥，過濾并除去溶劑。
利用上述方法，可用相應(yīng)的磺酰氯制備用于制備實(shí)施例28、29、31、32、37、38和39化合物的磺酰胺前體。用于制備實(shí)施例26和33-36化合物的磺酰胺前體可商業(yè)購(gòu)得。
用于實(shí)施例27、30和32的磺酰胺前體，其對(duì)映的磺酰氯沒有市售，可用標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法制備制備用于實(shí)施例27的磺酰胺前體4-溴苯磺酰氯的叔丁基磺酰胺是接上述步驟制備。然后在100℃，叔丁基磺酰胺與苯基硼酸在NaOH、EtOH、甲苯和Pd(PPh3)4存在條件下進(jìn)行鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，生成二苯基磺酰胺。用TFA和苯甲醚將叔丁基磺酰胺去保護(hù)得到游離的磺酰胺。
制備用于實(shí)施例30的磺酰胺前體用上述步驟制備2-噻吩磺酰氯的叔丁基磺酰胺。用Buli處理叔丁基磺酰胺，然后用碘代異丁烷處理，得到5-異丁基-2-噻吩叔丁基磺酰胺，然后用TFA和苯甲醚將其去保護(hù)得到游離磺酰胺。
制備用于實(shí)施例32的磺酰胺前體對(duì)-硝基苯磺酰氯的叔丁基磺酰胺用上述步驟制備。在MeOH中，經(jīng)Pd-c作用下，用氫將硝基還原成胺。用LiBr和(MeO)3PO處理該游離胺，然后用NaOH處理得到二甲胺，并且該叔丁基磺酰胺用TFA和苯甲醚去保護(hù)得到游離磺酰胺。步驟C制備N-(4-叔丁基苯磺酰基)-2-(4-甲酯基-2-丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺溶于無水THF中的步驟A產(chǎn)物(57.2mg，0.154mmol)溶液中加CDI(76.0mg，0.469mmol)，加熱到50℃反應(yīng)2.5hr。向該溶液加入溶于無水THF(0.75ml)的對(duì)-叔丁基苯基磺酰胺(131.7mg，0.618mmol)和DBU(92.1μl，0.594mmol)的溶液。反應(yīng)在50℃繼續(xù)攪拌進(jìn)行，并用薄層色譜監(jiān)測(cè)，直到一元酸耗盡(約3hr)。反應(yīng)液真空濃縮，殘留物溶入50∶50/Et2O∶EtOAc。有機(jī)相用10％檸檬酸(2X)、水和鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥，過濾并除去溶劑。用環(huán)形色譜純化產(chǎn)物，用3∶2/Hex∶EtOAc洗脫。產(chǎn)量＝74.3mg(0.131mmol，85％)rf＝0.32(80∶10∶1/CHCl3∶MeOH∶NH4OH)FAB質(zhì)譜，m/e590.0(C30H33NSO8的M＋Na計(jì)算值590)見Drummond，J.T.；Johnson，G.Tetra heclron Lett.，1988,29,1653。
實(shí)施例26-39實(shí)施例26-39化合物按照以下實(shí)施例25描述步驟制備。
實(shí)施例29的質(zhì)子NMR數(shù)據(jù)在下面給出實(shí)施例29N-(4-甲基苯磺酰基)-2-(4-甲氧羰基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ0.89(t，3H)，1.59(m，2H)，2.34(s，3H)，2.63(m，2H)，3.85(s，3H)，5.49(s，1H)，5.97(s，2H)，6.55(d，1H)，6.79(d，1H)，6.91(d，1H)，6.96(dd，1H)，7.26(d，2H)，7.58(dd，1H)，7.70(d，2H)，7.74(d，1H).實(shí)施例40N-(4-叔丁基苯磺?；?-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺溶于MeOH(2ml)的實(shí)施例25產(chǎn)物(51.1mg，0.090mmol)溶液中加入5N NaOH(0.5ml)。用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完成后，除去MeOH，殘留物在水和Et2O∶EtOAc之間分配。水層用HCl溶液酸化，產(chǎn)物被萃取到有機(jī)相。有機(jī)相用鹽水洗滌并用MgSO4干燥，過濾并除去溶劑。用Et2O/Hex研制得到白色固體。產(chǎn)量＝25.8mg(0.047mmol，52％)FAB質(zhì)譜，m/e554.2(C29H31NSO8的m＋1計(jì)算值554)。
實(shí)施例41-54實(shí)施例41-54化合物按照以上實(shí)施例40描述步驟制備。

一些實(shí)施例的質(zhì)子NMR數(shù)據(jù)在下面給出實(shí)施例47N-(4-二甲基氨基苯磺?；?-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ0.89(t，3H)，1.59(m，2H)，2.62(m，2H)，3.03(s，6H)，5.48(s，1H)，5.96(s，2H)，6.43(d，1H)，6.64(dd，2H)，6.79(d，1H)，6.91(m，2H)，7.55(dd，1H)，7.64(dd，2H)，7.74(d，1H).實(shí)施例49N-(2-羧基苯磺?；?-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ0.92(t，3H)，1.62(m，2H)，2.67(m，2H)，5.66(s，1H)，5.95(s，2H)，6.74(d，1H)，6.77(d，1H)，6.93(d，1H)，6.98(dd，1H)，7.60(m.2H)，7.69(m，1IH)，7.75(m，2H)，8.09(d，1H).實(shí)施例53N-(1-二甲胺基萘-5-磺?；酋；?-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ0.83(t，3H)，1.51(m，2H)，2.57(m，2H)，2.88(s，6H)，5.40(s，1H)，5.95(dd，2H)，6.26(d，1H)，6.65(d，1H)，6.79(d，1H)，6.85(dd，1H)，7.19(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.48(t，1H)，7.54(t，1H)，7.66(d，1H)，8.13(d，1H)，8.30(dd，1H)，8.53(d，1H).實(shí)施例54N-(8-喹啉磺?；?-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ0.85(t，3H)，1.54(m，2H)，2.59(m，2H)，5.57(s，1H)，5.94(s，2H)，6.47(d，1H)，6.66(d，1H)，6.71(d，1H)，6.87(dd，1H)，7.34(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.68(m，2H)，8.20(dd，1H)，8.39(dd，1H)，8.47(dd，1H)，8.83(dd，1H).實(shí)施例55N-(8-喹啉磺?；?-2-(4-羧酰氨基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺溶于無水DMF(0.5ml)的N-(8-喹啉磺?；?-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺(實(shí)施例54，25.8mg，0.047mmol)的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(也用EDC表示)(18.4mg，0.096mmol)、NH4Cl(6.7mg，0.125mmol)和TEA(17.5ml，0.125mmol)。反應(yīng)用薄層色譜監(jiān)測(cè)(100∶15∶1.5/CH2Cl2∶MeOH∶HOAc)。反應(yīng)完成后，真空除去DMF，殘留物用Et2O/EtOAc溶解。溶液用10％檸檬酸、水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥、過濾，除去溶劑。產(chǎn)物用色譜法純化，用200∶5∶1.5/CH2Cl2∶MeOH∶HOAc洗脫。rf＝0.35(100∶5∶1.5/CH2Cl2∶MeOH∶HOAc)FAB質(zhì)譜，m/e548.0(C28H25N3SO7的M＋1計(jì)算值548)。實(shí)施例56α-(4-甲酯基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酸步驟A制備α-(4-甲酯基-2-正丙基苯氧基)-3，～4-亞甲二氧基苯乙酸乙酯一個(gè)2L三頸24/40園底燒瓶上裝有攪拌器、氮?dú)鈱?dǎo)入管和滴液漏斗，首先加入溶于700mL無水DMF的36.0g(0.185mol)4-羥基-3-正丙基苯甲酸甲酯溶液，然后加入66.4g(0.204mol)碳酸銫。用氮?dú)獯迪礋?，反?yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。溶于100mlDMF的58.5g(0.204mol)α-溴-3，4-亞甲二氧基苯基乙酸乙酯溶液通過滴液漏斗經(jīng)15分鐘加入。反應(yīng)混合物再在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后倒入5L 5％檸檬酸水溶液中使反應(yīng)驟冷。將有機(jī)產(chǎn)物萃取到乙醚(2×4L)中，分離有機(jī)層，用飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和蒸發(fā)。殘留物加到用10％CH2Cl2-己烷平衡的硅膠(2Kg；70-230目)柱上，該柱子用12L 10％CH2Cl2-己烷、12L 5％EtOAc-己烷、4L 7.5％EtOAc-己烷、12L10％EtOAc/己烷和8L 20％EtOAc-己烷連續(xù)洗脫。合并被純化的餾份并真空蒸發(fā)，得到76.3g(理論值74.2)標(biāo)題化合物，為淺黃色油，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化，直接用于下步反應(yīng)。步驟B制備α-(4-甲酯基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酸一個(gè)1L 3頸24/40園底燒瓶裝有攪拌器、滴液漏斗和氮?dú)鈱?dǎo)入管。向園底燒瓶中加入溶于500ml甲醇的76.3g(0.185mol)步驟A半純化產(chǎn)物的溶液。用氮?dú)獯迪礋浚_動(dòng)攪拌，通過滴液漏斗在30分鐘內(nèi)加入37ml 5.0N氫氧化鈉水溶液。反應(yīng)混合物再在室溫?cái)嚢?0分鐘，以TLC分析(CH2Cl2-MeOH-NH4OH 90∶10∶1)表明起始原料已耗盡。反應(yīng)混合物用6N HCl調(diào)至pH＝4，真空除去有機(jī)溶劑。沉淀的有機(jī)產(chǎn)物和水相再在CH2Cl2(1L)和水(1L)之間分配，形成均勻的乳化液。該反應(yīng)混合物在冰箱中陳化過夜，形成有機(jī)產(chǎn)物沉淀。過濾，使沉淀固體從兩相混合物中分離，并用CH2Cl2洗滌。得到的固體在乙醚中拌漿，過濾，己烷洗滌，真空干燥，得到65g(94％)標(biāo)題化合物，為白色晶體狀固體。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ0.93(t，J＝7.20Hz，3H)，1.62-1.75(m，2H)，2.63-2.70(m，1H)，2.77-2.81(m，1H)，3.84(s，3H)，5.54(s，1H)，5.94(s，2H)，6.81(d，J＝7.60Hz，1H)，6.89(d，J＝9.20Hz，1H)，7.08(d，J＝1.60Hz，1H)，7.1 1(brs，1H)，7.78-7.81(m，2H).實(shí)施例57N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(4-甲酯基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酰胺步驟A制備N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(4-甲酯基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酰胺一個(gè)經(jīng)烘箱烘干的24/40 1L三頸園底燒瓶，裝配攪拌器、氮?dú)鈱?dǎo)入管和隔片。用氮?dú)鉀_洗燒瓶，裝入20.06g(53.9mmol)實(shí)施例56產(chǎn)物，400ml無水THF和9.76ml(70.0mmol)三乙胺。開動(dòng)攪拌器，用外部的干冰-丙酮浴將燒瓶及內(nèi)容物冷卻到-78℃，然后用注射器慢慢加入7.30ml(59.3mmol)三甲基乙酰氯。加完后，用冰-水浴替換干冰-丙酮浴，反應(yīng)在0℃攪拌1小時(shí)。另一個(gè)經(jīng)烘箱干燥的24/40 2L三頸園底燒瓶裝上攪拌器、隔片和氮?dú)鈱?dǎo)入管。首先用氮?dú)鉀_洗燒瓶，然后裝入16.102g(80.8mmol)4-異丙基苯磺酰胺和300ml無水二甲亞砜。開動(dòng)攪拌器，通過隔片，用注射器將162ml 1.0M雙(三甲基甲硅烷酰胺)化鋰的THF溶液慢慢(中等放熱)加入。加完后，反應(yīng)混合物再在室溫?cái)嚢?0分鐘。第一個(gè)反應(yīng)混合物中形成細(xì)的白色沉淀，這些沉淀懸浮于反應(yīng)混合物中，用一個(gè)大直徑套管將第一反應(yīng)混合物慢慢轉(zhuǎn)移到被攪拌著的第二個(gè)燒瓶中的去質(zhì)子磺酰胺溶液中。合并的反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障略贁嚢?4小時(shí)。用1.0N HCl使反應(yīng)驟冷并真空除去大部分的揮發(fā)性溶劑。殘留物在EtOAc和1.0N HCl之間分配，分離有機(jī)層，用飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)、過濾和真空蒸發(fā)。殘留物用硅膠(3Kg；70-230目)色譜柱(15cm×150cm)純化，用90∶10∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH洗脫。合并被純化餾份，真空蒸發(fā)，得到18.367g(62％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)∶δ0.88(t，J＝7.60Hz，3H)，1.24(d，J＝7.00Hz，3H)，1.25(t，J＝7.00Hz，3H)，1.55-1.60(m，2H)，2.59-2.66(m，2H)，2.97(sept，J＝7.00Hz，1H)，3.83(s，3H)，5.52(s，1H)，5.97(s，2H)，6.50(d，J＝8.80Hz，1H)，6.80(d，J＝8.00Hz，1H)，6.89(d，J＝1.60Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.00，8.00Hz，1H)，7.14(d，J＝8.80Hz，2H)，7.59(dd，J＝2.20，8.80Hz，1H)，7.75(d，J＝2.20，1H)，7.79(d，J＝8.80Hz，2H).實(shí)施例58N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(4-羧基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酰胺二鉀鹽步驟A制備N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(4-羧基-2-正丙基苯氫基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酰胺二鉀鹽溶于100mL甲醇的18.367g(33.2mmol)實(shí)施例57產(chǎn)物的溶液中加入溶于25ml水的6.56g(116.9mmol)氫氧化鉀的溶液，反應(yīng)混合物在氮?dú)夥罩杏?0℃攪拌。6小時(shí)后TLC分析(80∶15∶1CHCl3-MeOH-NH4OH)表明酯水解是完全。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用100ml水稀釋，用0.45微米濾器過濾，然后分成體積相等的兩部分。兩部分分別用Waters Millipore Delta Prep 3000液相色譜脫鹽和純化，該液相色譜裝有M1000 Prep-Pak，其上裝有47×300mmDelta-Pak C18 15μm 100A柱部件。使用兩個(gè)溶劑罐溶劑A(95-5水-乙腈)和溶劑B(5-95水-乙腈)，流動(dòng)相同時(shí)用Waters model 490UV-可見光檢測(cè)器在210和280nm監(jiān)測(cè)。每部分樣品用泵送到柱內(nèi)，并用數(shù)倍于柱體積的溶劑A洗脫(50ml/min)脫鹽。開始梯度洗脫，最初為100％溶劑A-0％溶劑B，30分鐘后達(dá)到50％溶劑A-50％溶劑B，用ISCO Foxy 200餾份收集器收集餾份。將純化的/餾份合并到園底燒瓶中，在-78℃干冰-丙酮浴中冷凍干燥。合并這些被純化的產(chǎn)品得到18.719g(92％)標(biāo)題化合物，為白色冷凍干燥粉末。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ0.88(t，J＝7.20Hz，3H)，1.21(d，J＝7.00Hz，3H)，1.22(d，J＝7.00Hz，3H)，1.56-1.63(m，2H)，2.52-2.59(m，1H)，2.67-2.74(m，1H)，2.91(sept，J＝7.00Hz，1H)，5.33(s，1H)，
5.92(d，J＝1.20Hz，1H)，5.93(d，J＝1.20Hz，1H)，6.72(d，J＝8.50Hz，1H)，6.76(d，J＝8.50Hz，1H)，7.04(d，J＝7.50Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.21(d，J＝8.50Hz，2H)，7.64(dd，J＝2.00，8.50Hz，1H)，7.67(d，J＝8.50Hz，2H)，7.73(d，J＝2.00Hz，1H).
對(duì)C28H27NSO8K2·H2O進(jìn)行元素分析計(jì)算值C＝53.06；H＝4.61；N＝2.21；K＝12.34.
測(cè)定值C＝52.81；H＝4.56；N＝2.17；K＝12.02.實(shí)施例59α-(2-異丁基-4-甲酯基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酸步驟A制備α-(2-異丁基-4-甲酯基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酸乙酯溶于10ml丙酮的1.008g(4.84mmol)3-異丁基-4-羥基苯甲酸甲酯和1.737g(6.05mmol)α-溴-3，4-亞甲二氧基苯乙酸乙酯的溶液中加入1.338g(10mmol)仔細(xì)研碎的碳酸鉀。反應(yīng)混合物強(qiáng)烈攪拌并回流4小時(shí)，然后冷卻到室溫，過濾、蒸發(fā)。殘留物用快速硅膠色譜柱純化，用10％EtOAc-己烷洗脫，合并被純化的餾份，真空干燥得1.518g(76％)標(biāo)題化合物，為無定形粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ0.90(d，J＝6.60Hz，3H)，0.94(d，J＝6.60Hz，3H)，1.17(t，J＝7.20Hz，3H)，2.02-2.08(m，1H)，2.55(dd，J＝7.20，13.20Hz，1H)，2.64(dd，J＝7.20，13.20Hz，1H)，3.85(s，3H)，4.11-4.19(m，2H)，5.56(s，1H)，5.96(s，2H)，6.70(d，J＝9.20Hz，1H)，6.68(d，J＝7.60Hz，1H)，7.02(dd，J＝1.60，8.00Hz，1H)，7.05(d，J＝2.00Hz，1H)，7.78-7.81(m，2H).步驟B制備α-(2-異丁基-4-甲酯基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酸溶于8.0ml甲醇的1.518g(3.66mmol)步驟A產(chǎn)物溶液中加入1.0mL 5.0M氫氧化鈉水溶液。反應(yīng)液在室溫?cái)嚢璨⒂肨LC(80∶15∶1 CHCl3-MeOH-NH4OH)監(jiān)測(cè)。1.5小時(shí)后反應(yīng)完全，反應(yīng)混合物用1.0N HCl調(diào)至pH＝5。然后反應(yīng)混合物在EtOAc和水之間分配，分離，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)。殘留物用快速硅膠色譜柱純化，用CHCl3-MeOH-NH4OH(80∶15∶1)洗脫，蒸發(fā)被純化餾份并真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為無定形泡沫。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ0.86(d，J＝6.80Hz，3H)，0.89(d，J＝6.80Hz，3H)，1.96-2.04(m，1H)，2.49(dd，J＝7.20，12.80Hz，1H)，2.69(dd，J＝7.20，12.80Hz，1H)，3.84(s，3H)，5.49(s，1H)，5.92(d，J＝1.20Hz，1H)，5.93(d，J＝1.20Hz，1H)，6.79(d，J＝8.00Hz，1H)，6.89(d，J＝8.80Hz，1H)，7.08(dd，J＝1.60，8.00Hz，1H)，7.11(d，J＝1.60Hz，1H)，7.74(d，J＝2.40Hz，1H)，7.78(dd，J＝2.40，8.80Hz，1H).
CI-MSm/e＝386.2(M+).實(shí)施例60N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(2-異丁基-4-甲酯基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酰胺步驟A制備N-(4-異丙基苯磺酰基)-α-(2-異丁基-4-甲酯基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酰胺在溶于4mL無水THF的0.727g(1.88mmol)實(shí)施例58步驟B產(chǎn)物的溶液中加0.458g(2.82mmol)1，1′-羰基二咪唑，將該混合物強(qiáng)烈攪拌并回流2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加入0.562g(2.82mmol)4-異丙基苯磺酰胺和0.42ml(2.82mmol)1，3-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。反應(yīng)混合物再在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后真空蒸發(fā)。殘留物在EtOAc和1.0N HCl之間分配和萃取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)，殘留物用快速硅膠色譜柱純化用CHCl3-MeOH-NH4OH(80∶15∶1)洗脫。蒸發(fā)被純化餾份并真空干燥，得到0.666g(63％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ0.81(d，J＝6.80Hz，3H)，0.84(d，J＝6.80Hz，3H)，1.23(d，J＝6.80Hz，3H)，1.24(d，J＝6.80Hz，3H)，1.88-1.94(m，1H)，2.45(dd，J＝7.00，13.00Hz，1H)，2.58(dd，J＝7.00，13.00Hz，1H)，2.95(sept，J＝6.80Hz，1H)，3.84(s，3H)，5.46(s，1H)，5.95(d，J＝1.20Hz，1H)，5.96(d，J＝1.20Hz，1H)，6.59(d，J＝8.60Hz，1H)，6.79(d，J＝8.00Hz，1H)，6.98(brs，1H)，6.99(dd，J＝1.60，8.00Hz，1H)，7.30(d，J＝8.40Hz，2H)，7.60(dd，J＝2.00，8.60Hz，1H)，7.70(d，J＝2.00Hz，1H)，7.72(d，J＝8.40Hz，2H).實(shí)施例61N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(2-異丁基-4-羧基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酰胺步驟A制備N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(2-異丁基-4-羧基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酰胺溶于3.0ml甲醇的0.294g(0.52mmol)實(shí)施例60產(chǎn)物的溶液中加入1.0ml 5.0N氫氧化鈉水溶液。于60℃強(qiáng)烈攪拌反應(yīng)混合物。3小時(shí)后TLC分析(CHCl3-MeOH-NH4OH(80∶15∶1)表明酯水解完全。反應(yīng)液冷卻到室溫，滴加1.0N HCl調(diào)pH至5，然后在EtOAc和水之間分配。分離有機(jī)層，用飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)。殘留物真空干燥得到0.238g(83％)標(biāo)題化合物，為無定形粉末。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ0.82(d，J＝6.80Hz，3H)，0.85(d，J＝6.80Hz，3H)，1.24(d，J＝7.20Hz，3H)，1.25(d，J＝7.20Hz，3H)，1.91(sept，J＝6.80Hz，1H)，2.48(dd，J＝7.20，13.20Hz，1H)，2.56(dd，J＝7.20，13.20Hz，1H)，2.97(sept，J＝7.20Hz，1H)，5.51(s，1H)，5.97(s，
1H)，6.50(d，J＝8.40Hz，1H)，6.81(d，J＝8.00Hz，1H)，6.91(d，J＝1.60Hz，1H)，6.95(dd，J＝1.60，8.00Hz，1H)，7.36(d，J＝8.40Hz，2H)，7.62(dd，J＝2.20，8.40Hz，1H)，7.72(d，J＝2.20Hz，1H)，7.79(d，J＝8.40Hz，2H).
FAB-MSm/e＝554(M＋1).實(shí)施例62N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(2-正丙基-4-甲氧羰基苯氧基)-α-甲基-3，4-亞甲二氧基苯乙酰胺步驟A制備N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(2-正丙基-4-甲氧羰基苯氧基)-α-甲基-3，4-亞甲二氧基苯乙酰胺在氮?dú)夥障?，?78℃，向溶于1.0mL無水THF的0.516g(0.93mmol)實(shí)施例57產(chǎn)物的溶液中加入2.80ml(2.80mmol)溶于THF的1.0M雙(三甲基甲硅烷基酰胺)化鋰。反應(yīng)混合物于-78℃強(qiáng)烈攪拌1小時(shí)，然后注射加入174μl(2.80mmol)碘甲烷。讓反應(yīng)液升到室溫，再攪拌14小時(shí)。然后用過量10％NaHSO4水溶液使反應(yīng)驟停，并使反應(yīng)液在EtOAc和水之間分配。用NaCl飽和水溶液洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾和蒸發(fā)。殘留物用快速硅膠色譜柱純化，用CHCl3-MeOH-NH4OH(90∶10∶1)洗脫。蒸發(fā)被純化的餾份并真空干燥得到0.293g(55％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ0.99(t，J＝7.20Hz，3H)，1.31(d，J＝6.80Hz，6H)，1.64-1.72(m，2H)，1.66(s，3H)，2.64-2.73(m，1H)，2.81-2.88(m，1H)，3.02(sept，J＝6.80Hz，1H)，3.85(s，3H)，5.96(s，2H)，6.36(d，J＝8.40，1H)，6.77(d，J＝8.40Hz，2H)，6.99(m，1H)，7.05(brs，1H)，7.37(d，J＝7.60Hz，1H)，7.43(dd，J＝2.40，8.60Hz，1H)，7.76(d，J＝8.40Hz，2H)，7.81(brs，1H).
FAB-MSm/e＝568(M＋1).實(shí)施例63N-(4-異丙基苯磺酰基)-α-(2-正丙基-4-羧基苯氧基)-α-甲基-3，4-亞甲二氧基苯乙酰胺二鉀鹽步驟A制備N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(2-正丙基-4-羧基苯氧基)-α-甲基-3，4-亞甲二氧基苯乙酰胺二鉀鹽溶于2.0ml甲醇的0.293g(0.52mmol)實(shí)施例62產(chǎn)物的溶液加入溶于1.0ml水的0.143g(2.54mmol)氫氧化鉀溶液。反應(yīng)混合物于6O℃強(qiáng)烈攪拌4小時(shí)，直至TLC分析(CHCl3-MeOH-NH4OH 80∶15∶1)表明起始原料水解完全。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用5.0ml水稀釋，用0.45微米濾器過濾。濾液用Waters MilliporeDelta Prep 3000液相色譜純化，該液相色譜裝有兩根相互串聯(lián)的DuPort Zorbax_21.2mmx 25Cm ODS反相HPLC柱。使用兩個(gè)溶劑罐溶劑A(95-5水-乙腈)和溶劑B(5-95水-乙腈)，流動(dòng)相用Waters model 490UV-可見光檢測(cè)器同時(shí)在210和280nm監(jiān)測(cè)。反應(yīng)混合物被注入柱中，用約1L溶劑A洗脫(50 ml/min)脫鹽。然后進(jìn)行梯度洗脫，開始為100％溶劑A-0％溶劑B，30分鐘后達(dá)到50％溶劑A和50％溶劑B，餾份用ISCO Foxy 200收集器收集。被純化的餾份合并到園底燒瓶中，在干冰丙酮浴中于-78℃冷凍干燥。合并被純化了的產(chǎn)物，得到0.272g(84％)標(biāo)題化合物，為白色冷凍干燥粉末。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ0.96(t，J＝7.20Hz，3H)，1.25(d，J＝7.20Hz，3H)，1.26(d，J＝7.20Hz，3H)，1.64-1.71(m，2H)，1.67(s，3H)，2.58-2.65(m，1H)，2.74-2.82(m，1H)，2.96(sept，J＝7.20Hz，1H)，5.91(d，J＝1.20Hz，1H)，5.92(d，J＝1.20Hz，1H)，6.52(d，J＝8.40Hz，1H)，6.72(d，J＝8.00Hz，1H)，7.12(dd，J＝1.80，8.00Hz，1H)，7.17(d，
J＝2.00Hz，1H)，7.28(d，J＝8.80Hz，2H)，7.50(dd，J＝2.20，8.40Hz，1H)，7.72(d，J＝8.80Hz，2H)，7.74(d，J＝2.00Hz，1H).
FAB-MSm/e＝591.6(M＋K+).實(shí)施例64N-(4-異丙基苯磺酰基)-α-(2-正丙基-4-羧酰氨基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酰胺步驟A制備N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(2-正丙基-4-羧酰氨基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酰胺溶于1.5ml無水THF的0.162g(0.30mmol)N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(4-羧基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酰胺(實(shí)施例58產(chǎn)物的游離酸形式)的溶液中加入0.073g(0.45mmol)1，1′-羰基二咪唑，對(duì)得到的混合物進(jìn)行強(qiáng)烈攪拌并回流50分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后于0℃加預(yù)先用無水氣體氨飽和了的過量THF。將反應(yīng)混合物封閉，并于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾入水中(70ml)，用EtOAc(150ml)萃取。分離有機(jī)層，用飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)過濾，真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為無定形固體。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ0.88(t，J＝7.60Hz，3H)，1.21(d，J＝6.80Hz，6H)，1.55-1.66(m，2H)，2.54-2.62(m，1H)，2.70-2.77(m，1H)，2.89(sept，J＝6.80Hz，1H)，5.36(s，1H)，5.93(d，J＝1.20Hz，1H)，5.94(d，J＝1.20Hz，1H)，6.75(d，J＝8.40Hz，1H)，6.78(d，J＝8.80Hz，1H)，7.02-7.04(m，2H)，7.06(brs，2H)，7.20(d，J＝8.40Hz，2H)，7.55(dd，J＝2.20，8.60Hz，1H)，7.62-7.66(m，2H)，7.71(s，1H).
FAB-MSm/e＝539(M＋1).實(shí)施例65N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(2-正丙基-4-羥甲基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酰胺步驟A制備α-(4-羥甲基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酸甲酯溶于70ml無水DMF的3.84g(23.13mmol)4-羥基-3-正丙基芐醇的溶液中加入9.04g(27.7mmol)碳酸銫，反應(yīng)混合物在室溫下強(qiáng)烈攪拌15分鐘。加入α-溴-3，4-亞甲二氧基苯乙酸甲酯(7.58g，27.7mmol)，然后在氮?dú)夥障拢谑覝貙⒎磻?yīng)混合物再攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物在5％檸檬酸水溶液(700ml)和EtOAc(100ml)之間分配并萃取。分離有機(jī)層，用飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。殘留物用快速硅膠色譜柱純化。用40％EtOAc-己烷洗脫。合并純化了的餾份，蒸發(fā)，真空干燥得到6.74g(81％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，ppm)δ0.97(t，J＝7.60Hz，3H)，2.55-2.75(m，2H)，2.71(t，J＝7.20Hz，2H)，3.71(s，3H)，4.59(s，2H)，5.55(s，1H)，5.97(s，2H)，6.69(d，J＝8.20Hz，1H)，6.82(d，J＝7.80Hz，1H)，7.02-7.28(m，4H).
FAB-MSm/e＝359(M＋1).步驟B制備α-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酸甲酯溶于20ml二氯甲烷的2.50g(6.98mmol)步驟A產(chǎn)物的溶液中加入1.95ml(14.0mmol)三乙胺、1.26g(8.38mmol)叔丁基二甲基氯硅烷、85mg(0.1當(dāng)量)4-二甲基氨基吡啶，在氮?dú)夥障?，反?yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。然后用100ml EtOAc稀釋、用水、1.0N HCl、飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和真空蒸發(fā)，得到3.20g(99％)標(biāo)題化合物。EI-MSm/e＝472(M+)步驟C制備α-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酸溶于10mL甲醇和3ml二氯甲烷的3.20g(6.78mmol)步驟B產(chǎn)物的溶液中加入1.42ml(7.12mmol)5.0N氫氧化鈉水溶液，反應(yīng)混合物于室溫強(qiáng)烈攪拌，4小時(shí)后TLC分析(CHCl3-MeOH-NH4OH 80∶15∶1)表明水解完全，反應(yīng)混合物用1.0N HCl調(diào)至pH至4。對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行徹底蒸發(fā)和真空干燥，得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物直接用于下步。FAB-MSm/e＝481(M＋Na+)步驟DN-(4-異丙基苯磺?；?-α-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酰胺溶于40ml無水THF的3.30g(7.21mmol)步驟C粗產(chǎn)物的溶液中加入1.75g(10.8mmol)1，1′-羰基二咪唑，反應(yīng)混合物強(qiáng)烈攪拌并加熱回流10分鐘。然后冷卻到室溫，加入1.61ml(10.8mmol)1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯和2.15g(10.8mmol)4-異丙基苯磺酰胺，反應(yīng)混合物再在室溫?cái)嚢?0分鐘。用EtOAc(80ml)稀釋反應(yīng)混合物，用10％檸檬酸水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌、干燥(MgSO4)、過濾和蒸發(fā)。殘留物用快速硅膠色譜柱部分純化，用CHCl3-MeOH-NH4OH(92∶8∶0.5)洗脫。將這些半純化的物質(zhì)合并后再次在第二個(gè)快速硅膠色譜柱上純化，開始用35％EtOAc-己烷洗脫，接著用50％EtOAc-己烷洗脫，最后用70％EtOAc-己烷洗脫。合并被純化的餾份并蒸發(fā)，得到3.20g(69％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。FAB-MSm/e＝678(M＋K+)步驟E制備N-(4-異丙基苯磺酰基)-α-(4-羥甲基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酰胺溶于5.0ml無水THF的3.20g(5.01mmol)步驟D產(chǎn)物溶液中加入5.06ml(5.06mmol)1.0M氟化四丁基銨THF溶液，反應(yīng)混合物在氮?dú)夥罩杏谑覝財(cái)嚢琛?.5小時(shí)后，再加入1.0ml溶于THF的氟化四丁基銨，反應(yīng)混合物再攪拌14小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物真空濃縮，加至快速硅膠色譜柱中，洗脫劑為60％EtOAc-己烷。合并被純化了的餾份并真空干燥，得到0.691g(26％)標(biāo)題化合物，為無定形粉末。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ0.87(t，J＝7.60Hz，3H)，1.26(d，J＝6.80Hz，3H)，1.27(d，J＝6.80Hz，3H)，1.51-1.63(m，2H)，2.54-2.68(m，2H)，2.98(sept，J＝6.80Hz，1H)，4.46(s，2H)，5.37(s，1H)，5.95(s，1H)，6.51(d，J＝8.40Hz，1H)，6.77(d，J＝8.00Hz，1H)，6.88-6.95(m，3H)，7.10(d，J＝2.00Hz，1H)，7.36(d，J＝8.40Hz，2H)，7.77(d，J＝8.40Hz，2H).
FAB-MSm/e＝548(M＋Na+).實(shí)施例66N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(4-甲?；?2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酰胺步驟A制備N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(4-甲?；?2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酰胺溶于5.0ml二氯甲烷的0.573g(1.09mmol)實(shí)施例65產(chǎn)物的溶液中加入2.86g(32.9mmol)二氧化錳和1.15仔細(xì)研細(xì)的3A分子篩，反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)混合物通過硅藻土和MgSO4床過濾，濾液真空蒸發(fā)。殘留物溶于二氯甲烷，加至快速硅膠色譜柱上，用3％MeOH-CH2Cl2洗脫。蒸發(fā)純化了的餾份并真空干燥，得到0.149g(26％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ0.89(t，J＝7.60Hz，3H)，1.24(d，J＝7.20Hz，3H)，1.25(d，J＝7.20Hz，3H)，1.57-1.68(m，2H)，2.63-2.74(m，2H)，2.96(sept，J＝7.20Hz，1H)，5.56(s，1H)，5.97(s，2H)，6.70(d，J＝8.40Hz，1H)，6.80(d，J＝8.00Hz，1H)，6.91(d，J＝1.60Hz，1H)，6.96(dd，J＝1.60，8.00Hz，1H)，7.34(d，J＝8.40Hz，2H)，7.53(dd，J＝2.00，8.40Hz，1H)，7.66(d，J＝2.00Hz，1H)，7.76(d，J＝8.40Hz，2H)，9.77(s，1H).
FAB-MSm/e＝546(M＋Na+).實(shí)施例67α-(4-乙?；?2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酸步驟A制備4-羥基-2-正丙基乙酰苯在一個(gè)Parr氫化裝置中的燒瓶中，加入溶于10ml乙醇的2.00g(11.36mmol)3-烯丙基-4-羥基乙酰苯的溶液和200mg10％負(fù)載于碳上的鈀催化劑。將燒瓶裝在Parr裝置上，在46磅平方英寸氫氣氛中振搖15分鐘。此過程結(jié)束后，TLC分析(15％EtOAc-己烷)表明起始原料耗費(fèi)完全。過濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)。殘留物用快速硅膠色譜柱純化，用25％EtOAc-己烷洗脫。蒸發(fā)被純化了的餾份并真空干燥，得到1.83g(91％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，ppm)δ0.98(t，J＝7.40Hz，3H)，1.56-1.78(m，2H)，2.57(s，3H)，2.63(t，J＝7.20Hz，2H)，6.08(brs，1H)，
6.84(d，J＝8.20Hz，1H)，7.74(dd，J＝2.20，8.20Hz，1H)，7.79(d，J＝2.20Hz，1H).
FAB-MSm/e＝178(M+).步驟B制備α-(4-乙酰基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酸甲酯溶于3.0ml DMF的0.250g(1.40mmol)步驟A產(chǎn)物的溶液中加入0.504g(1.54mmol)碳酸銫，在氮?dú)夥障掠谑覝貜?qiáng)烈攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。然后加入α-溴-3，4-亞甲二氧基苯乙酸甲酯(0.422g，1.54mmol)，形成的混合物再在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。然后在10％檸檬酸水溶液和EtOAc之間分配。有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ0.96(t，J＝7.50Hz，3H)，1.62-1.74(m，2H)，2.52(s，3H)，2.68-2.75(m，2H)，3.71(s，3H)，5.61(s，1H)，5.98(s，2H)，6.71(d，J＝8.60Hz，1H)，6.81(d，J＝8.20Hz，1H)，7.02(dd，J＝1.80，8.20Hz，1H)，7.04(d，J＝1.80Hz，1H)，7.73(dd，J＝2.20，8.60Hz，1H)，7.79(d，J＝2.20Hz，1H).
FAB-MSm/e＝371(M＋1).步驟C制備α-(4-乙?；?2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酸溶于4.0ml甲醇的0.556g(1.5mmol)步驟B產(chǎn)物的溶液中加入0.45ml(2.25mmol)5.0N氫氧化鈉水溶液。反應(yīng)混合物于室溫下被攪拌并用TLC(CHCl3-MeOH-NH4OH 80∶15∶1)監(jiān)測(cè)。4小時(shí)后判斷反應(yīng)完全，用6.0N HCl將反應(yīng)混合物調(diào)至pH＝7。真空揮發(fā)該混合物，殘留物用快速硅膠色譜柱純化，用CHCl3-MeOH-NH4OH(80∶15∶1)洗脫。蒸發(fā)被純化的餾份，真空干燥得到0.416g(78％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ0.94(t，J＝7.60Hz，3H)，1.62-1.70(m，2H)，2.53(s，3H)，2.61-2.69(m，1H)，2.80-2.889m，1H)，5.39(s，1H)，5.93(d，J＝1.20Hz，1H)，5.94(d，J＝1.20Hz，1H)，6.79(d，J＝8.00Hz，1H)，6.91(d，J＝8.80Hz，1H)，7.10(dd，J＝1.60，8.00Hz，1H)，7.15(d，J＝1.60Hz，1H)，7.78(d，J＝2.40Hz，1H)，7.81(dd，J＝2.40，8.80Hz，1H).實(shí)施例68N-[4-異丙基苯磺?；?-α-(4-乙?；?2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酰胺步驟A制備N-[4-異丙基苯磺?；?-α-(4-乙酰基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酰胺溶于2.5ml無水DMF的0.181g(0.51mmol)實(shí)施例67產(chǎn)物的溶液中加入0.248g(1.53mmol)1，1′-羰基二咪唑，在氮?dú)夥障拢糜驮⒎磻?yīng)加熱至80℃并攪拌。20分鐘后反應(yīng)混合物被冷卻到室溫，加入0.152g(0.77mmol)4-異丙基苯磺酰胺和381μl(2.55mmol)。反應(yīng)再次被加熱到80℃10分鐘，然后冷卻到室溫，在EtOAc和10％檸檬酸水溶液之間分配，分離有機(jī)層，用飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)。殘留物用快速硅膠色譜柱純化，用CHCl3-MeOH-NH4OH(80∶15∶1)洗脫。蒸發(fā)被純化了的餾份，真空干燥得到0.128g(47％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ0.88(t，J＝7.60Hz，3H)，1.21(d，J＝6.80Hz，3H)，1.22(d，J＝6.80Hz，3H)，1.55-1.65(m，2H)，2.51(s，
3H)，2.54-2.64(m，1H)，2.6 7-2.75(m，1H)，2.92(sept，J＝6.80Hz，1H)，5.43(s，1H)，5.94(s，2H)，6.75(d，J＝8.80Hz，1H)，6.77(d，J＝8.40Hz，1H)，7.01-7.03(m，2H)，7.23(d，J＝8.40Hz，2H)，7.66(dd，J＝2.40，8.80Hz，1H)，7.67(d，J＝8.40Hz，2H)，7.73(d，J＝2.40Hz，1H).
FAB-MSm/e＝538(M＋1).實(shí)施例69α-(2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酸FAB-MS測(cè)定C18H18O5m/e＝337(M＋Na+)。實(shí)施例70N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酰胺FAB-MS測(cè)定C27H29NSO6m/e＝534(M＋K+)實(shí)施例71α-(3-甲氧基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酸EI-MS測(cè)定C16H14O6m/e＝302(M+)實(shí)施例72α-(2-(2-羥乙基)苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酸FAB-MS測(cè)定C17H16O6m/e＝317(M＋1)實(shí)施例73α-(2-(2-甲酯基乙基)苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酸CI-MS測(cè)定C19H18O7m/e＝359(M＋1)實(shí)施例74α-(4-羥甲基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酸CI-MS測(cè)定C19H20O6m/e＝326(M+＋H2O)實(shí)施例75α-(4-(2-羥乙基)-2-正丙基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酸CI-MS測(cè)定C20H22O6m/e＝359(M＋1)實(shí)施例76N-(4-異丙基苯磺酰基)-α-(2-(2-甲酯基乙基)苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酰胺ESI-MS測(cè)定C28H29NSO8m/e＝540(M＋1)實(shí)施例77N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(2-(2-羧乙基)苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酰胺CI-MS測(cè)定C27H27NSO8m/e＝526(M＋1)實(shí)施例78α-(2-(2-羧乙基)苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酸CI-MS測(cè)定C18H16O7m/e＝345(M＋1)實(shí)施例79N-(4-異丙基苯磺酰基)-2-(4-甲酯基-2-正丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺步驟A2-(4-甲酯基-2-正丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酸乙酯由干燥的二甲基甲酰胺(50ml)、4-羥基-3-正丙基苯甲酸甲酯(3.0g，15.46mmol)和Cs2CO3(5.1g，16mmol)組成的混合物中加入2-溴-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)苯乙酸乙酯(4.3g，15.56mmol)，形成的混合物于室溫?cái)嚢?h。此后，反應(yīng)混合物用冰水(300ml)稀釋，并用乙酸乙酯(3×60ml)萃取。合并有機(jī)相，用水和鹽水洗滌，無水MgSO4干燥，過濾，除去溶劑得到粗產(chǎn)物。用快速硅膠色譜柱純化粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為油狀物(5.1g)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，ppm)δ7.82(m，2H)；6.75(m，3H)；6.61(d，1H，J＝1.5Hz)；5.93(s，2H)；5.54(s，1H)；4.15(m，2H)；3.84(s，3H)；3.83(s，3H)；2.68(m，2H)；1.69(m，2H)；1.20(t，3H，J＝7.4Hz)；0.90(t，3H，J＝7.4Hz).步驟B2-(4-甲酯基-2-正丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酸溶于甲醇(25ml)的步驟A產(chǎn)物(4.3g，12mmol)溶液中加入2N NaOH(10ml)水溶液，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢琛Ｓ肨LC分析(CHCl3-MeOH-NH4OH 80∶15∶1)監(jiān)測(cè)快速脫單酯過程。15分鐘后，反應(yīng)混合物冷卻到0℃并用2N HCl中和。真空除去甲醇，形成的混合物用2N HCl水溶液酸化。沉積出的油狀產(chǎn)物被萃取到二氯甲烷(3×40ml)中，合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。真空除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。用快速硅膠色譜柱純化粗產(chǎn)物，用CHCl3-MeOH-NH4OH(80∶15∶1)洗脫，得到想要的銨鹽形式的產(chǎn)物。該銨鹽用1N HCl(20ml)處理，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(3.4g)。
1H NMR(200MHz，CD3OD，ppm)δ7.78(m，2H)，6.77(m，3H)，6.61(d，1H，J＝1.5Hz)，5.93(s，2H)，5.54(s，1H)，3.84(s，3H)，3.83(s，3H)，2.68(m，2H)，1.69(m，2H)，0.90(t，3H，J＝7.4Hz).步驟CN-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-甲酯基-2-正丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺在干燥THF(1.5ml)中，向步驟B產(chǎn)物(0.12g，0.30mmol)加1，1′-羰基二咪唑(0.1g，0.61mmol)，該反應(yīng)在50℃攪拌3小時(shí)。向上述反應(yīng)液中溶于無水THF(1.5ml)的4-異丙基苯磺酰胺(0.17g，0.9mmol)和DBU(0.14ml，0.94mmol)的溶液，反應(yīng)再在50℃保持4h。用冰水稀釋反應(yīng)液并用1N HCl水溶液酸化。沉淀物質(zhì)用EtOAc溶解，用水和鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥，過濾，除去溶劑。產(chǎn)物用快速硅膠色譜柱純化，用CHCl3-MeOH-NH4OH(80∶15∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物銨鹽。酸化該銨鹽得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.14g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ7.78(d，2H，J＝8.4Hz)，7.76(d，1H，J＝2.3Hz)，7.62(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，7.37(d，2H，J＝8.4Hz)，6.70(d，1H，J＝1.4Hz)，6.61(d，1H，J＝1.5Hz)，5.97(s，2H)，5.49(s，1H)，3.84(s，3H)，3.83(s，3H)，2.98(sept，1H，J＝6.9Hz)，2.65(m，2H)，1.59(m，2H)，1.25(dd，6H，J＝7.0，2.5Hz)，0.90(t，3H，J＝7.4Hz).
C30H32NO9N計(jì)算值C59.50 H5.33 N2.31.測(cè)定值C59.60 H5.34 N2.59實(shí)施例80N-(4-異丙基苯磺酰基)-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺在MeOH(15ml)中，向?qū)嵤├?9產(chǎn)物(0.6g，1.02mmol)加2N NaOH水溶液(5ml)，反應(yīng)在60℃攪拌3小時(shí)。反應(yīng)完全后，真空除去MeOH，水相用2N HCl酸化。沉淀產(chǎn)物用二氯甲烷(3×50ml)萃取，合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，MgSO4于燥，過濾，除去溶劑。殘留物用乙醚研制，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.45g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ12.67(br，1H)，12.63(br，1H)，7.70(d，2H，J＝8.4Hz)，7.66(d，1H，J＝2.1Hz)，7.58(dd，1H，J＝8.5，2.2Hz)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，6.78(d，1H，J＝1.2Hz)，6.66(d，1H，J＝1.2Hz)，6.51(d，1H，J＝8.5Hz)，6.02(d，2H，J＝3.1Hz)，5.69(s，1H)，3.79(s，3H)，2.93(sept，1H，J＝6.9Hz)，2.56(m，2H)，1.53(m，2H)，1.17(d，6H，J＝6.9Hz)，0.83(t，3H，J＝7.4Hz).
FAB質(zhì)譜m/e 570(M＋1).
C29H31NO9S計(jì)算值C61.15 H5.49 N2.46測(cè)定值C60.86 H5.64 N2.71.實(shí)施例81N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-(N-(4-異丙基苯磺酰基)羧酰氨基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺標(biāo)題化合物以N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺(實(shí)施例80)為原料，用實(shí)施例79步驟C的相似方法制備。
FAB質(zhì)譜m/e 751(M＋1).
C38H42N2O10S2·0.5H2O計(jì)算值.C60.06；H5.70；N3.69.
測(cè)定值C60.15；H5.73；N3.58.實(shí)施例82N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4羧酰氨基-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺在無水THF(1.5ml)中，向N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺(實(shí)施例80)(0.12g，0.21mmol)中加1，1′-羰基二咪唑(0.1g，0.61mmol)該混合物于50℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)冷卻到室溫，用干燥NH3飽和。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后酸化。離析出的粗產(chǎn)物用快速硅膠色譜柱純化，用CHCl3-MeOH-NH4OH(40∶10∶1)洗脫，得到銨鹽產(chǎn)物。酸化得到想要的標(biāo)題化合物，為白色固體(0.06g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ7.76(br，1H)，7.68(d，2H，J＝8.4Hz)，7.64(d，1H，J＝2.1Hz)，7.55(dd，1H，J＝8.6，2.3Hz)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，7.16(br，1H)，6.76(s，1H)，6.65(d，1H，J＝1.2Hz)，6.53(d，1H，J＝8.7Hz)，6.01(d，2H，J＝2.9Hz)，5.67(s，1H)，3.78(s，3H)，2.93(sept，1H，J＝6.8Hz)，2.55(m，2H)，1.54(m，2H)，1.17(d，6H，J＝6.9Hz)，0.84(t，3H，J＝7.3Hz).
FAB質(zhì)譜m/e569(M＋1).實(shí)施例83N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-(N-甲基)羧酰氨基-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺標(biāo)題化合物用與實(shí)施例82相似的方法制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.21(q，1H，J＝4.7Hz)，7.68(d，2H，J＝8.4Hz)，7.59(d，1H，J＝1.9Hz)，7.49(dd，1H，J＝8.6，2.1Hz)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，6.77(s，1H)，6.65(s，1H)，6.53(d，1H，J＝8.7Hz)，6.01(d，2H，J＝2.9Hz)，5.67(s，1H)，3.78(s，3H)，2.93(sept，1H，J＝6.8Hz)，2.73(d，3H，J＝4.4Hz)，2.56(m，2H)，1.54(m，2H)，1.16(d，6H，J＝6.9Hz)，0.84(t，3H，7.3Hz).
C30H34N2O8S計(jì)算值C61.84；H5.88；N4.81.
測(cè)定值C61.84；H6.03；N4.59.實(shí)施例84N-(4-異丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-2-羥乙基羧酰氨基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺用與實(shí)施例82相似的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ7.77(d，2H，J＝8.4Hz)，7.64(d，1H，J＝2.3Hz)，7.51(dd，1H，J＝8.5，2.4Hz)，7.36(d，2H，J＝8.5Hz)，6.68(d，1H，J＝1.4Hz)，6.60(m，2H)，5.96(s，2H)，5.48(s，1H)，3.82(s，3H)，3.68(t，2H，J＝5.9Hz)，3.46(t，2H，J＝5.9Hz)，2.97(sept，1H，J＝6.9Hz)，2.66(m，2H)，1.62(m，2H)，1.25(dd，6H，J＝6.9，1.2Hz)，0.90(t，3H，J＝7.4Hz).
C31H36N2O9S計(jì)算值C60.77；H5.92；N4.57.
測(cè)定值C60.49；H6.04；N4.45實(shí)施例85N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-(N-嗎啉基羧酰氨基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺用與實(shí)施例82相似的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ7.77(d，2H，J＝8.5Hz)，7.37(d，2H，J＝8.4Hz)，7.22(d，1H，J＝2.1Hz)，7.09(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，6.66(d，1H，J＝1.5Hz)，6.62(d，1H，J＝8.5Hz)，6.57(d，1H，J＝1.5Hz)，5.95(s，2H)，5.46(s，1H)，3.81(s，3H)，3.65(m，8H)，2.98(m，1H)，2.66(m，2H)，1.60(m，2H)，1.26(d，6H，J＝7.1Hz)，0.90(t，3H，J＝7.4Hz).
C33H38N2O9S計(jì)算值C62.05；H6.00；N4.39.
測(cè)定值C61.96；H5.98；N4.55.實(shí)施例86N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-(N-3-甲基丁基羧酰氨基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺用與實(shí)施例82相似的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ7.77(d，2H，J＝8.5Hz)，7.60(d，1H，J＝2.3Hz)，7.47(dd，1H，J＝2.3，8.5Hz)，7.36(d，2H，J＝8.5Hz)，6.68(d，1H，J＝1.5Hz)，6.59(d，1H，J＝1.4Hz)，6.58(d，1H，J＝8.6Hz)，5.96(s，2H)，5.48(s，1H)，3.82(s，3H)，3.36(t，2H，J＝7.5Hz)，2.97(m，1H)，2.66(m，2H)，1.62(m，3H)，1.49(q，2H，J＝7.2Hz)，1.25(dd，2H，J＝1.2，6.9Hz)，0.95(d，6H，J＝6.6Hz)，0.90(t，3H，J＝7.4Hz).
C34H42N2O8S計(jì)算值C63.93；H6.63；N4.39.
測(cè)定值C63.81；H6.73；N4.44.實(shí)施例87N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-(N-羧基甲基羧酰氨基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺步驟AN-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-(N-叔丁氧基羰基甲基羧酰氨基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺用與實(shí)施例82相似的方法制備標(biāo)題化合物，其中用甘氨酸叔丁酯作為胺起始原料。
1H NMR(300MHz，CDCl3ppm)δ7.70(d，2H，J＝8.2Hz)，7.66(d，1H，J＝1.3Hz)，7.56(m，1H)，7.41(d，2H，J＝8.2Hz)，6.79(s，1H)，6.67(s，1H)，6.59(d，1H，J＝8.5Hz)，6.03(s，2H)，5.71(s，1H)，3.88(d，2H，J＝5.5Hz)，3.80(s，3H)，2.95(sept，1H，J＝6.9Hz)，2.78(m，2H)，1.56(m，2H)，1.32(s，9H)，1.17(d，6H，J＝6.8Hz)，0.86(t，3H，J＝7.3Hz).步驟BN-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-(N-羧甲基羧酰氨基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺溶于無水三氟乙酸(1.5ml)的步驟A產(chǎn)物(0.069g，0.1mmol)的溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。過量的試劑真空蒸發(fā)除去，形成的殘留物用干燥乙醚研制，得到標(biāo)題化合物，為白色固化(0.6g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ7.70(d，2H，J＝8.2Hz)，7.66(d，1H，J＝1.3Hz)，7.56(m，1H)，7.41(d，2H，J＝8.2Hz)，6.79(s，1H)，6.67(s，1H)，6.59(d，1H，J＝8.5Hz)，6.03(s，2H)，5.71(s，1H)，3.88(d，2H，J＝5.5Hz)，3.80(s，3H)，2.95(sept，1H，J＝6.9Hz)，2.58(m，2H)，1.56(m，2H)，1.17(d，6H，J＝6.8Hz)，0.86(t，3H，J＝7.3Hz).
C31H34N2O10S.O.4 H2O計(jì)算值C58.74；H5.53；N4.42測(cè)定值C58.79；H5.83；N4.37.實(shí)施例88N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-(N-(L-Ala-OEt)羧酰氨基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺用實(shí)施例82的相似方法制備標(biāo)題化合物，其中用L-丙氨酸乙酯作為胺起始原料。
lH NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.55(d，1H，J＝6.1Hz)，7.69(m，3H)，7.57(q，1H，J＝9.2Hz)，7.40(m，2H)，6.78(d，1H，J＝3.8Hz)，6.63(s，1H)，6.55(m，1H)，6.02(s，2H)，5.70(s，1H)，4.39(m，1H)，4.08(q，2H，J＝6.8Hz)，3.79(d，3H，J＝2.9Hz)，2.93(sept，1H，J＝6.9Hz)，2.57(m，2H)，1.55(m，2H)，1.37(d，3H，J＝5.5Hz)，1.16(m，9H)，0.85(t，3H，J＝7.5Hz).實(shí)施例89N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-(N-2-乙氧基羰基乙基羧酰氨基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺用實(shí)施例82的相似方法制備標(biāo)題化合物，其中用β-丙氨酸乙酯作為胺起始原料。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.34(t，1H，J＝5.4Hz)，7.68(d，2H，J＝8.3Hz)，7.58(d，1H，J＝2.2Hz)，7.49(dd，1H，J＝8.6，2.3Hz)，7.39(d，2H，J＝8.4Hz)，6.77(d，1H，J＝1.4Hz)，6.65(d，1H，J＝1.3Hz)，6.53(d，1H，J＝8.8Hz)，6.01(s，2H)，5.67(s，1H)，4.05(q，2H，J＝7.1Hz)，3.78(s，3H)，3.44(m，2H)，2.92(sept，1H，J＝6.9Hz)，2.53(m，2H)，1.54(m，2H)，1.16(m，9H)，O.84(t，3H，J＝7.4Hz).實(shí)施例90N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-(N-(L-Ala)羧酰氨基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺實(shí)施例88產(chǎn)物經(jīng)皂化得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ12.64(br，1H)，12.51(br，1H)，8.44(dd，1H，J＝7.1，2.7Hz)，7.69(m，3H)，7.56(m，1H)，7.40(m，2H)，6.77(d，1H，J＝1.6Hz)，6.66(d，1H，J＝1.7Hz)，6.55(m，1H)，6.01(d，2H，J＝2.6Hz)，5.69(s，1H)，4.37(pn，1H，J＝7.4Hz)，3.79(d，3H，J＝1.9Hz)，2.93(sept，1H，J＝6.9Hz)，2.57(m，2H)，1.54(m，2H)，1.36(dd，3H，J＝7.3，2.7Hz)，1.16(d，6H，J＝6.8Hz)，0.85(t，3H，J＝7.2Hz).實(shí)施例91N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-(N-2-羧乙基羧酰氨基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺實(shí)施例89產(chǎn)物經(jīng)皂化得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ12.64(br，1H)，12.21(br，1H)，8.32(t，1H，J＝5.5Hz)，7.68(d，2H，J＝8.4Hz)，7.59(d，1H，J＝1.9Hz)，7.49(dd，1H，J＝8.5，2.1Hz)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，6.77(s，1H)，6.65(d，1H，J＝1.2Hz)，6.01(d，2H，J＝2.9Hz)，5.68(s，1H)，3.79(s，3H)，3.39(m，2H)，2.93(sept，1H，J＝6.8Hz)，2.55(m，2H)，1.54(m，2H)，1.16(d，6H，J＝6.9Hz)，0.84(t，3H，J＝7.3Hz).
C32H36N2O10S計(jì)算值C59.99；H5.66；N4.37.
測(cè)定值C59.72；H5.77；N4.49.實(shí)施例92N-(4-異丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-3-羥丙基羧酰氨基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺用實(shí)施例82的相似方法制備標(biāo)題化合物，其中用3-氨基丙醇作為胺起始原料。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ8.33(m，1H)，7.77(d，2H，J＝8.5Hz)，7.60(d，1H，J＝2.3Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz)，6.68(d，1H，J＝1.5Hz)，6.60(d，1H，J＝1.4Hz)，6.59(d，1H，J＝8.6Hz)，5.96(s，2H)，5.48(s，1H)，3.82(s，3H)，3.63(t，2H，J＝6.3Hz)，3.43(t，2H，J＝5.8Hz)，2.97(sept，1H，J＝7.0Hz)，2.66(m，2H)，1.80(pn，2H，J＝6.7Hz)，1.61(m，2H)，1.25(dd，6H，J＝6.9，1.3Hz)，0.90(t，3H，J＝7.4Hz).
C32H38N2O9S計(jì)算值C61.33；H6.11；N4.47.
測(cè)定值C61.07；H6.09；N4.48.實(shí)施例93N-(4-異丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-四唑-5-基羧酰氨基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺用實(shí)施例82的相似方法制備標(biāo)題化合物，其中用5-氨基四唑作為胺起始原料。FAB-MSm/e＝640(M＋1)實(shí)施例94N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-(N-3-(嗎啉-4-基)丙基羧酰氨基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺用實(shí)施例82的相似方法制備標(biāo)題化合物，其中3-(N-嗎啉基)氨基丙烷作為胺起始原料。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ7.65(d，2H，J＝8.3Hz)，7.65(s，1H)，7.58(dd，1H，J＝2.4，8.6Hz)，7.24(d，2H，J＝8.4Hz)，6.81(d，1H，J＝8.6Hz)，6.78(d，1H，J＝1.4Hz)，6.69(d，1H，J＝1.4Hz)，5.94(s，2H)，5.40(s，1H)，3.82(s，7H)，3.54(m，2H)，3.12(m，6H)，2.92(sept，1H，J＝6.9Hz)，2.66(m，2H)，1.62(m，2H)，1.22(d，6H，J＝6.9Hz)，0.90(t，3H，J＝7.4Hz).
C35H43N3O9S.0.75 H2O計(jì)算值C60.46；H6.45；N6.04.
測(cè)定值C60.39；H6.43；N5.93.實(shí)施例95N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-(N-(D-Ala-OMe)羧酰氨基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺用實(shí)施例82的相似方法制備標(biāo)題化合物，其中用D-丙氨酸甲酯作為胺起始原料。
1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ8.54(d，1H，J＝6.8Hz)；7.77(d，2H，J＝8.3Hz)，7.66(s，1H)，7.53(m，1H)，7.36(d，2H，J＝8.3Hz)，6.68(s，1H)，6.60(m，2H)，5.96(s，2H)，5.49(s，1H)，4.57(m，1H)，
3.82(s，3H)，3.73(s，3H)，2.97(sept，1H，J＝6.8Hz)，2.67(m，2H)，1.62(m，2H)，1.47(d，3H，J＝7.4Hz)，1.24(d，6H，J＝7.0Hz)，0.91(t，3H，J＝7.4Hz).實(shí)施例96N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-(N-(D-Ala)羧酰氨基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺將實(shí)施例95產(chǎn)物皂化得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ12.64(br，1H)，12.48(br，1H)，8.44(dd，1H，J＝7.3，2.6Hz)，7.68(m，3H)，7.56(m，1H)，7.40(dd，2H，J＝4.0，8.4Hz)，6.77(d，1H，J＝2.3Hz)，6.66(m，1H)，6.55(dd，1H，J＝21.0，8.8Hz)，6.01(d，2H，J＝3.6Hz)，5.70(d，1H，J＝3.8Hz)，4.37(pn，1H，J＝7.3Hz)，3.78(d，3H，J＝1.8Hz)，2.93(sept，1H，J＝7.0Hz)，2.57(m，2H)，1.55(m，2H)，1.36(dd，3H，J＝7.3，2.7Hz)，1.16(d，6H，J＝6.9Hz)，0.85(t，3H，J＝7.3Hz).實(shí)施例97N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-(N-(3-羧甲基丙基)羧酰氨基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺用實(shí)施例82的相似方法制備標(biāo)題化合物，其中用γ-氨基丁酸甲酯作為胺起始原料。
1H NMR(400 MHz，CD3OD，ppm)δ7.77(d，2H，J＝8.5Hz)，7.61(d，1H，J＝2.2Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.36(d，2H，J＝8.5Hz)，6.68(s，1H)，6.59(s，1H)，6.59(d，1H，J＝8.3Hz)，5.95(s，2H)，5.48(s，1H)，4.09(q，2H，J＝7.1Hz)，3.82(s，3H)，3.37(m，2H)，2.97(sept，1H，J＝6.9Hz)，2.66(m，2H)，2.38(t，2H，J＝7.4Hz)，1.89(pn，2H，J＝7.1Hz)，1.61(m，2H)，1.23(d，6H，J＝6.9Hz)，0.90(t，3H，J＝7.3Hz).實(shí)施例98N-(4-異丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-(3-羧基丙基)羧酰氨基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺將實(shí)施例97產(chǎn)物皂化得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ12.63(br，1H)，12.06(br，1H)，8.27(t，1H，J＝5.5Hz)，7.68(d，2H，J＝8.4Hz)，7.60(d，1H，J＝2.2Hz)，7.50(dd，1H，J＝8.5，2.2Hz)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，6.77(d，1H，J＝1.2Hz)，6.66(d，1H，J＝1.3Hz)，6.52(d，1H，J＝8.8Hz)，6.01(d，2H，J＝2.9Hz)，5.68(s，1H)，3.79(s，3H)，3.22(q，2H，J＝6.5Hz)，2.92(sept，6.8Hz)，2.54(m，2H)，2.25(t，2H，J＝7.4Hz)，1.71(pn，7.1Hz)，1.54(m，2H)，1.16(d，6H，J＝6.8Hz)，0.84(t，3H，J＝7.3Hz).
C33H38N2O10S計(jì)算值C60.54；H5.85；N4.28.
測(cè)定值C60.26；H6.17；N4.02.實(shí)施例99N-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-(N-異丙基氨基甲酰基)氨基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺步驟A4-硝基-2-(丙烯-3-基)苯酚4-硝基苯氧基烯丙基醚(4.0g，22.35mmol)和1，2-二氯苯(15ml)的混合物加熱回流6h。將反應(yīng)混合物冷卻，用快速硅膠色譜柱純化，分別用己烷和EtOAc-己烷(1∶6)作洗脫劑。得到純產(chǎn)物，為黃色油狀物(2.6g)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，ppm)δ8.05(d，2H)，6.92(d，1H)，6.01(m，1H)，5.18(m，2H)，3.42(d，2H，J＝7.3Hz).步驟B2-(4-硝基-2-(丙烯-3-基)苯氧基-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酸甲酯用實(shí)施例79步驟A的相似方法制備標(biāo)題化合物。2-溴-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酸甲酯用作烷基化試劑。用快速硅膠色譜柱純化粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯-己烷(1∶5)洗脫。
1H NMR(200MHz，CDCl3，ppm)δ8.05(m，2H)，7.02(m，2H)，6.78(m，2H)，5.96(s，2H)，5.6(s，1H)，5.15(m，2H)，4.15(m，2H)，3.75(s，3H)，3.47(m，2H).步驟C2-(4-(N-異丙基氨基甲?；?氨基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酸溶于甲醇(6ml)的步驟B產(chǎn)物(0.5g)溶液中加入Pd-C(10％)(0.05g)，反應(yīng)混合物在氫氣氛下于室溫?cái)嚢?h。過濾出催化劑，濾液真空濃縮，得到想要的α-(4-氨基-2-正丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酸甲酯(0.5g)固體。該產(chǎn)物不作進(jìn)-步純化，將其溶于無水THF(5ml)，于室溫與N-異丙基異氰酸酯(0.1ml)反應(yīng)12h。用快速硅膠色譜柱純化粗產(chǎn)物，用EtOAc-己烷(1∶2)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固化(0.36g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ7.1-6.77(m，6H)，6.61(d，1H，J＝1.5Hz)，5.93(s，2H)，5.54(s，1H)，3.98(m，1H)，3.78(s，3H)，3.63(m，1H)2.68(m，2H)，1.69(m，2H)，1.15(dd，6H，J＝7.0，2.5Hz)，0.90(t，3H，J＝7.4Hz).步驟DN-(4-異丙基苯磺?；?-2-(4-(N-異丙基氨基甲?；?氨基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺以步驟C產(chǎn)物為原料，用實(shí)施例79步驟B和C的相似方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)δ7.78(d，2H，J＝8.4Hz)，7.76(m，1H)，7.52(m，1H)，7.32(d，2H，J＝8.4Hz)，7.07(d，1H，J＝1.4Hz)，6.75-6.90(m，2H)，6.75(d，1H，J＝8.2Hz)，6.42(d，1H，J＝8.2Hz)，5.97(s，2H)，5.21(s，1H)，3.88(m，1H)，2.82(m，1H)，2.54(m，2H)，1.69(m，2H)，1.26(dd，6H，J＝7.0，2.5Hz)，1.15(dd，6H，J＝7.0，2.5Hz)，0.90(t，3H，J＝7.4Hz).
FAB-MSm/e596(M＋1).實(shí)施例100α-(2-正丙基-4-甲基氨基磺?；窖趸?-3，4-亞甲二氧基苯乙酸步驟A制備3-烯丙基-4-羥基苯磺酰胺溶于30ml無水DMF的5.00g(28.9mmol)4-羥基苯磺酰胺的溶液中加入10.36g(31.8mmol)碳酸銫，在氮?dú)夥障?，反?yīng)于室溫強(qiáng)烈攪拌10分鐘。加入烯丙基溴(2.75ml，31.8mmol)，反應(yīng)混合物再攪拌14小時(shí)。讓反應(yīng)混合物在EtOAc(60ml)和10％檸檬酸水溶液(200ml)之間分配和萃取。分離有機(jī)層，用飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)和真空干燥，得到5.40g(88％)黃色固體。在50ml園底燒瓶中，將該粗O-烯丙基醚(5.36g，25.2mmol)溶于10ml 1，2-二氯苯中，在氮?dú)夥罩袕?qiáng)烈攪拌并回流15小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用甲醇稀釋。通過用己烷萃取甲醇層將1，2-二氯苯除去，分離甲醇層，蒸發(fā)。殘留物用快速硅膠色譜柱純化，用5％MeOH-CH2Cl2洗脫。合并純化餾份，蒸發(fā)并真空干燥得到3.04g(57％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ3.38(d，J＝6.40Hz，2H)，5.02-5.10(m，2H)，5.94-6.04(m，1H)，6.84(d，J＝8.40Hz，1H)，7.58(dd，J＝2.40，8.40Hz，1H)，7.61(d，J＝2.40Hz，1H).
CI-MSm/e＝213(M+).步驟B制備4-羥基-3-正丙基苯磺酰胺在一個(gè)Parr氫化燒瓶中裝入溶于25ml乙醇的3.04g(14.30mmol)步驟A產(chǎn)物的溶液，加入0.300g10％負(fù)載于碳上的鈀催化劑。將燒瓶裝到氫化裝置上，除去空氣，用氫氣加壓(40psig)并振搖15分鐘。此后，TLC分析(3％MeOH-CH2Cl2，二次展開)表明反應(yīng)完全，過濾和蒸發(fā)反應(yīng)混合物。產(chǎn)物真空干燥得3.06g(99％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ0.94(t，J＝7.20Hz，3H)，1.58-1.68(m，2H)，2.01-2.62(m，2H)，6.82(d，J＝8.40Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.40，8.40Hz，1H)，7.60(d，J＝2.40Hz，1H).
FAB-MSm/e＝216(M＋1).步驟C制備α-(2-正丙基-4-氨基磺?；窖趸?-3，4-亞甲二氧基苯乙酸甲酯溶于25ml無水DMF的3.06g(14.23mmol)步驟B產(chǎn)物的溶液中加入4.87g(15.0mmol)碳酸銫，在氮?dú)夥罩?，反?yīng)于室溫強(qiáng)烈攪拌15分鐘。然后加入α-溴-3，4-亞甲二氧基苯乙酸甲酯(4.08g，15.0mmol)，反應(yīng)混合物再攪拌3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在EtOAc(80ml)和10％檸檬酸水溶液(300ml)之間分配。分離有機(jī)層，用飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌、干燥(MgSO4)，過濾和蒸發(fā)。殘留物真空干燥，得到5.90g(理論值為5.79)標(biāo)題化合物，不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ0.97(t，J＝7.20Hz，3H)，1.64-1.76(m，2H)，2.74(t，J＝7.20Hz，2H)，3.70(s，3H)，5.87(s，1H)，5.97(s，2H)，6.85(d，J＝8.00Hz，1H)，6.93(d，J＝8.40Hz，1H)，7.03(d，J＝1.60Hz，1H)，7.06(dd，J＝1.60，8.00Hz，1H)，7.65(dd，J＝2.40，8.40Hz，1H)，7.69(d，J＝2.40Hz，1H).
FAB-MSm/e＝408(M＋1).步驟D制備α-(2-正丙基-4-甲基氨基磺?；窖趸?-3，4-亞甲二氧基苯乙酸甲酯溶于20ml無水THF的2.19g(5.38mmol)步驟C產(chǎn)物的溶液中加入2.41ml(16.1mmol)1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，在氮?dú)夥罩?，反?yīng)混合物于室溫強(qiáng)烈攪拌25分鐘。加入碘甲烷(1.00ml，16.1mmol)，反應(yīng)混合物于室溫再攪拌15小時(shí)。用EtOAc稀釋并形成沉淀，加入甲醇使沉淀再溶解。該混合物再用溫?zé)酔tOAc(共150ml)稀釋，冷卻過夜，過濾分出固體。濾液真空蒸發(fā)，殘留物用快速硅膠色譜柱純化，用5％EtOAc-CHCl3洗脫。合并純化餾份并真空蒸發(fā)，得到0.164g標(biāo)題化合物，收集不純餾份再純化。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ0.97(t，J＝7.20Hz，3H)，1.65-1.77(m，2H)，2.48(s，3H)，2.74(t，J＝7.20Hz，2H)，3.71(s，3H)，5.87(s，1H)，5.98(s，2H)，6.85(d，J＝8.00Hz，1H)，6.96(d，J＝8.80Hz，1H)，7.04(d，J＝1.60Hz，1H)，7.07(dd，J＝1.60，8.00Hz，1H)，7.58-7.61(m，2H).
ESI-MSm/e＝421(M+).步驟E制備α-(2-正丙基-4-甲基氨基磺?；窖趸?-3，4-亞甲二氧基苯乙酸溶于3.0ml甲醇的(0.884mmol)步驟D產(chǎn)物的溶液中加入212μl(1.06mmol)5.0N氫氧化鈉水溶液，加入后形成云霧狀懸浮液。加熱反應(yīng)物促進(jìn)溶解，加入甲醇(1ml)和二氯甲烷(0.5ml)，然而仍不形成清亮溶液。再加入5N氫氧化鈉水溶液(212μl)和0.5mlTHF，形成清亮溶液。于室溫?cái)嚢?5小時(shí)后，TLC分析(CHCl3-MeOH-NH4OH80∶15∶1)表明起始原料水解完全，用6NHCl將反應(yīng)液調(diào)到pH＝7。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘留物用快速硅膠色譜柱純化，用CHCl3-MeOH-HOAc(92∶7∶1)洗脫。合并純餾份并真空干燥，得到0.335g(93％)標(biāo)題化合物，為無定形固體。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ0.96(t，J＝7.20Hz，3H)，1.66-1.78(m，2H)，2.48(s，3H)，2.73-2.77(m，2H)，5.74(s，1H)，5.97(s，2H)，6.85(d，J＝7.60Hz，1H)，6.98(d，J＝9.20Hz，1H).7.07-7.10(m，2H)，7.59-7.62(m，2H).
ESI-MSm/e＝407(M+).實(shí)施例101N-(4-異丙基苯磺?；?-α-(2-正丙基-4-甲基氨基磺酰基苯氧基)-3，4-亞甲二氧基苯乙酰胺鉀鹽溶于4.0ml無水THF的0.298g(0.73mmol)實(shí)施例100產(chǎn)物溶液中加入0.237g(1.46mmol)1，1′-羰基二咪唑，在氮?dú)夥罩?，反?yīng)物強(qiáng)烈攪拌回流2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入0.219g(1.10mmol)4-異丙基苯磺酰胺和164μl(1.10mmol)18-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，攪拌反應(yīng)液，并加熱回流10分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在10％檸檬酸水溶液和EtOAc之間分配并萃取。分離有機(jī)層并用飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和蒸發(fā)。殘留物再溶于1.0ml甲醇并用2.20ml(3eq)1.1M氫氧化鉀水溶液處理。然后該混合物用5ml水稀釋并用0.45微米濾器過濾。濾液用Waters Millipore Delta Prep 3000液相色譜儀脫鹽和純化。該液相色譜儀上裝有包括47×300mm Delta-Pak C18 15μm100A柱體M1000 Prep-Pak裝置。使用兩個(gè)溶劑罐溶劑A(95-5水-乙腈)和溶劑B(5-95水-乙腈)，柱流用Waters490型UV-可見光檢測(cè)器于210和280nm同時(shí)監(jiān)測(cè)。先用溶液A將柱體平衡，然后注入上述濾液。用0.5L溶劑A(50ml/min)將產(chǎn)物脫鹽，然后開始梯度洗脫，開始的條件為100％溶劑A-0％溶劑B，15分鐘后達(dá)到60％溶劑A-40％溶劑B，用ISCO Foxy 200收集器收集餾份。將純餾份合并到園底燒瓶中，于-78℃干冰-丙酮浴中冷凍干燥。合并純產(chǎn)物得到0.284g(62％)標(biāo)題化合物，為白色凍干粉末。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ0.89(t，J＝7.60Hz，3H)，1.21(d，J＝6.80Hz，3H)，1.22(d，J＝6.80Hz，3H)1.57-1.64(m，2H)，2.45(s，3H)，2.56-2.63(m，1H)，2.70-2.76(m，1H)，5.37(s，1H)，5.93(d，J＝1.20Hz，1H)，5.94(d，J＝1.20Hz，1H)，6.76(d，J＝8.40Hz，1H)6.85(d，J＝8.80Hz，1H)，7.02-7.04(m，2H)，7.21(d，J＝8.40Hz，2H)，7.47(dd，J＝2.40，8.80Hz，1H)，7.52(d，J＝2.40Hz，1H)，7.65(d，J＝8.40Hz，2H).
ESI-MSm/e＝627(M＋1).
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式I的化合物或其可藥用的鹽 式中R1、R2、R3a和R3b分別是(a)H，(b)F，Cl，Br，或I，(c)-NO2，(d)-NH2，(e)-NH(C1-C4)-烷基，(f)-N[(C1-C4)-烷基]2，(g)-SO2NHR7，(h)-CF3，(i)(C1-C6)-烷基，(j)-OR7，(k)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，(l)-NHCO-(C1-C4)-烷基，(m)-NHCO-O(C1-C4)-烷基，(n)-CH2O-(C1-C4)-烷基，(o)-O-(CH2)m-OR7，(p)-CONR7R11，或(q)-COOR7；在相鄰碳原子上的R1和R2可以結(jié)合在一起形成環(huán)結(jié)構(gòu) A表示a)-Y-C(R4)＝C(R5)-，b)-Y-C(R4)＝N-，c)-Y-N＝C(R4)-，d)-Y-[C(R6)(R6)]s-Y-，e)-Y-C(R6)(R6)-C(R6)(R6)-，f)-C(R4)＝C(R5)-Y-，g)-N＝C(R4)-Y-，h)-C(R6)(R6)-C(R6)(R6)-Y-，或i)-C(R4)＝C(R5)-C(R4)＝C(R5)-；n是0，1或2；m是2，3或4；s是1或2；Y是-O-，-S(O)n-和NR7；R4和R5分別是(a)H，(b)(C1-C5)-烷基或(C2-C5)-烯基，其中每個(gè)基未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)-OH，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，iv)-NR7-(C1-C4)-烷基，v)-NHR7，vi)-COOR7，vii)-CONHR7，viii)-OCOR11，或ix)-CONR7R11，(c)(C3-C7)-環(huán)烷基，(d)F，Cl，Br，I，(e)CF3，(f) -COOR7，(g)-CONR7R11，(h)-NR7R11，(i)-NR7CONR7R11，(j)-NR7COOR11，(k)-SO2NR7R11，(l)-O-(C1-C4)-烷基，(m)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，或(n)-NHSO2R11；R6是(a)H，(b)(C1-C4)-烷基，其未取代或用下列取代基中的一個(gè)取代基取代i)-OH，ii)-NR7R11，iii)-COOR7，iv)-CONHR7，或v)-CONR7R11；R7是(a)H，(b)(C1-C5)-烷基，(c)苯基，(d)(C1-C5)-烷基苯基，或(e)(C3-C7)-環(huán)烷基；R8是(a)H，(b)(C1-C5)-烷基，其未取代或用一個(gè)選自下列的取代基取代(i)-苯基(ii)-(C3-C7)-環(huán)烷基，(iii)-NR7R11，(iv)-嗎啉-4-基，(v)-OH，(vi)-CO2R7，或(vii)-CON(R7)2，(c)苯基，其為未取代或用一個(gè)取自下列的取代基取代(i)(C1-C4)-烷基(ii)-O-(C1-C4)-烷基，(iii)-CONR7R11，(iv)F，Cl，Br或I，或(v)-COOR7；R9和R10分別是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，其未取代或用(C3-C7)-環(huán)烷基或-CO2R7取代，(c)(C2-C5)-烯基，(d)(C2-C5)-炔基，(e)Cl，Br，F(xiàn)，I，(f)(C1-C5)-烷氧基(g)全氟-(C1-C6)-烷基，(h)(C3-C7)-環(huán)烷基，其未取代或用(C1-C5)-烷基取代，(i)苯基，(j)(C1-C5)-烷基-S(O)n-(CH2)n-，(k)羥基-(C1-C5)-烷基，(l)-CF3，(m)-CO2R7，(n)-OH，(o)-NR7R11，(p)-[(C1-C5)-烷基]NR7R11，(q)-NO2，(r)-(CH2)n-SO2-N(R7)2，(s)-NR7CO-(C1-C4)-烷基，或(t)-CON(R7)2；在相鄰碳原子上的R9和R10可以結(jié)合在一起，形成稠合苯環(huán)，其未取代或用一個(gè)選自下列的取代基取代(C1-C6)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、(C3-C7)-環(huán)烷基和(C1-C6)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基，R11是(a)(C1-C6)-烷基，其未取代或用一個(gè)選自下列的取代基取代i)-OR7，ii)-N[R7]2，iii)-NH2，iv)-COOR7，或v)-N[CH2CH2]2Q；(b)芳基，其定義為苯基或萘基，其未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CO[NR7]2，iv)F，Cl，Br或I，v)-COOR7，vi)-NH2，vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，或ix)-CON[CH2CH2]2Q；(c)-(C1-C4)-烷芳基，其中芳基如同上述定義，(d)(C3-C7)-環(huán)烷基 (e)在同一氮原子上的R7和R11可以結(jié)合在一起形成環(huán)，其選自嗎啉基、哌嗪基或吡咯基的環(huán)，或Q是O，S或-NR7；R12是(a)H，(b)(C1-C5)-烷基，其未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)-OH，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-O-(C1-C4)-環(huán)烷基，iv)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，v)-NR7R11，vi)-COOR7，vii)-CONHR7，viii)-OCOR11，ix)-CONR7R11，x)-NR7CONR7R11，xi)-NR7COOR11，xii)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，或xiii)-SO2NR7R11，(c)(C3-C7)-環(huán)烷基，(d)-OR7，(e)-COOR7，(f)-CONH2，(g)-CONR7R11，(h)-CONR7CO2R7，(i)-NH2，(j)-NR7R11，(k)-NR7CONR7R11，(l)-NR7COOR11，(m)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，(n)-SO2NR7R11，(o)-S(O)2NR7COR11，(p)-S(O)2NR7CO2R11，(q)-S(O)2NR7CONR7R11，(r)-NHSO2R11，(s)-NR7SO2NR7R11，(t)-CONHSO2R11，(u)-CO-氨基酸，其中氨基酸定義為L(zhǎng)-或D-氨基酸，其選自Ala、Ile、Phe、Asp、Pro和Val，并可以進(jìn)一步取代成為(C1-C6)烷基酯或酰胺，或 (v)X是(a)-O-，(b)-S(O)n-，(c)-NR7-，(d)-CH2O-，(e)-CH2S(O)n-，(f)-CH2NR7-，(g)-OCH2-，(h)-N(R7)CH2-，(i)-S(O)nCH2-，或(j)-單鍵；Z是(a)-CO2H，(b)-CO2R13，(c)-CONH-(四唑-5-基)，(d)-CONHSO2OR11，(e)-CONHSO2-芳基，其中芳基定義為苯基或萘基，其未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CONR7R11，iv)F，Cl，Br或I，v)-COOR7，vi)-NH2，vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，ix)-苯基，x)-OH，xi)-OCH2CH2OH，xii)-CF3；(f)-CONHSO2-(C1-C8)-烷基，其中烷基未取代或用如同在R4(b)中定義的取代基取代(g)-CONHSO2-(C1-C4)-全氟烷基，(h)四唑-5-基，(i)-CONHSO2-雜芳基，其中雜芳基定義為咔唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、異噻唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、吡嗪基，吡啶基、嘧啶基、嘌呤基或喹啉基，其未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CONR7R11，iv)F，Cl，Br或I，v)-COOR7，vi)-NR7CONR7R11，和vii)-NR7COOR11；(j)-SO2NHCO-芳基，其中芳基如上述Z(d)中的定義，(k)-SO2NHCO-(C1-C8)-烷基，其中烷基未取代的或用如同在R4(b)中定義的取代基取代，(l)-SO2NHCO-(C1-C4)-全氟烷基，(m)-SO2NHCO-雜芳基，其中雜芳基如同上述Z(g)中的定義，(n)-SO2NHCON(R11)2，其中R11基相同或不同，(o)-PO(OR7)2，其中R7相同或不同，或(P)-PO(R11)OR7；R13是(a)(C1-C4)-烷基，(b)CHR14-O-COR15，(c)CH2CH2-N[(C1-C2)-烷基]2，(d)CH2CH2-N[CH2CH2]2O，(e)(CH2CH2O)y-O-[(C1-C4)-烷基]，其中y是1或2，(f)苯基、萘基、CH2-苯基或CH2-萘基，其中苯基或萘基未取代或用CO2-(C1-C4)-烷基取代， R14和R15分別是(C1-C5)-烷基或苯基。
2.結(jié)構(gòu)式II的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽 式中R1、R2、R3a和R3b分別是(a)H，(b)F，Cl，Br，或I，(c)-NO2，(d)-NH2，(e)-NH(C1-C4)-烷基，(f)-N[(C1-C4)-烷基]2，(g)-SO2NHR7，(h)-CF3，(i)(C1-C6)-烷基，(j)-OR7，(k)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，(l)-NHCO-(C1-C4)-烷基，(m)-NHCO-O(C1-C4)-烷基，(n)-CH2O-(C1-C4)-烷基，(o)-O-(CH2)m-OR7，(p)-CONR7R11，或(q)-COOR7；在相鄰碳原子上的R1和R2可以結(jié)合在一起形成環(huán)結(jié)構(gòu) A表示a)-Y-C(R4)＝C(R5)-，b)-Y-C(R4)＝N-，c)-Y-N＝C(R4)-，d)-Y-[C(R6)(R6)]s-Y-，e)-Y-C(R6)(R6)-C(R6)(R6)-，f)-C(R4)＝C(R5)-Y-，g)-N＝C(R4)-Y-，h)-C(R6)(R6)-C(R6)(R6)-Y-，或i)-C(R4)＝C(R5)-C(R4)＝C(R5)-；m是2，3或4；n是0，1或2；s是1或2；Y是-O-，-S(O)n-和NR7；R4和R5分別是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基或(C2-C5)-烯基，其中每個(gè)基未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)-OH，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，iv)-NR7-(C1-C4)-烷基，v)-NHR7，vi)-COOR7，vii)-CONHR7，viii)-OCOR11，或ix)-CONR7R11，(c)(C3-C7)-環(huán)烷基，(d)F，Cl，Br，I，(e)CF3，(f)-COOR7，(g)-CONR7R11，(h)-NR7R11，(i)-NR7CONR7R11，(j)-NR7COOR11，(k)-SO2NR7R11，(l)-O-(C1-C4)-烷基，(m)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，或(n)-NHSO2R11；R6是(a)H，(b)(C1-C4)-烷基，其未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)-OH，ii)-NR7R11，iii)-COOR7，iv)-CONHR7，或v)-CONR7R11；R7是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，(c)苯基，(d)(C1-C6)-烷基苯基，或(e)(C3-C7)-環(huán)烷基；R8是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，其為未取代的或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代(i)-苯基(ii)-(C3-C7)-環(huán)烷基，(iii)-NR7R11，(iv)-嗎啉-4-基，(v)-OH，(vi)-CO2R7，或(vii)-CON(R7)2，或(c)苯基，R9和R10分別是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，其未取代或用(C3-C7)-環(huán)烷基或-CO2R7取代，(c)(C2-C5)-烯基，(d)(C2-C6)-炔基，(e)Cl，Br，F(xiàn)，I，(f)(C1-C6)-烷氧基(g)全氟-(C1-C6)-烷基，(h)(C3-C7)-環(huán)烷基，其未取代或用(C1-C6)-烷基取代，(i)苯基，(j)(C1-C6)-烷基-S(O)n-(CH2)n-，(k)羥基-(C1-C6)-烷基，(l)-CF3，(m)-CO2R7，(n)-OH，(o)-NR7R11，(p)-[(C1-C6)-烷基]NR7R11，(q)-NO2，(r)-(CH2)n-SO2-N(R7)2，(s)-NR7CO-(C1-C4)-烷基，或(t)-CON(R7)2；在相鄰碳原子上的R9和R10可以結(jié)合在一起形成稠合苯環(huán)，其未取代或用選自下列的取代基取代(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C7)-環(huán)烷基和(C1-C6)-烷基-(C3-C7)-環(huán)烷基，R11是(a)(C1-C6)-烷基，其未取代或用一個(gè)選自下列的取代基取代i)-OR7，ii)-N[R7]2，iii)-NH2，iv)-COOR7，或v)-N[CH2CH2]2Q；(b)芳基，其定義為苯基或萘基，其未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CO[NR7]2，iv)F，Cl，Br or I，v)-COOR7，vi)-NH2，vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，或ix)-CON[CH2CH2]2Q；(c)-(C1-C4)-烷芳基，其中芳基如同上述定義，(d)(C3-C7)-環(huán)烷基 (e)在同一氮原子上的R7和R11可以結(jié)合在一起形成環(huán)，其選自嗎啉基、哌嗪基或吡咯基，或Q是O，S或-NR7；R12是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，其為未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)-OH，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-O-(C1-C4)-環(huán)烷基，iv)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，v)-NR7R11，vi)-COOR7，vii)-CONHR7，viii)-OCOR11，ix)-CONR7R11，x)-NR7CONR7R11，xi)-NR7COOR11，xii)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，或xiii)-SO2NR7R11，(c)(C3-C7)-環(huán)烷基，(d)-OR7，(e)-COOR7，(f)-CONH2，(g)-CONR7R11，(h)-CONR7CO2R7，(i)-NH2，(j)-NR7R11，(k)-NR7CONR7R11，(l)-NR7COOR11，(m)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，(n)-SO2NR7R11，(o)-S(O)2NR7COR11，(p)-S(O)2NR7CO2R11，(q)-S(O)2NR7CONR7R11，(r)-NHSO2R11，(s)-NR7SO2NR7R11，(t)-CONHSO2R11，(u)-CO-氨基酸，其中氨基酸定義為L(zhǎng)-或D-氨基酸，其選自Ala、Ale、Phe、Asp、Pro和Val，并可以進(jìn)一步取代成為(C1-C6)-烷基酯或酰胺，或 (v)X是(a)-O-，(b)-S(O)n-，(c)-NR7-，(d)-CH2O-，(e)-CH2S(O)n-，(f)-CH2NR7-，(g)-OCH2-，(h)-N(R7)CH2-，(i)-S(O)nCH2-，或(j)-單鍵；Z是(a)-CO2H，(b)-CO2R13，(c)-CONH-(四唑-5-基)，(d)-CONHSO2OR11，(e)-CONHSO2-芳基，其中芳基定義為苯基或萘基，其為未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CONR7R11，iv)F，Cl，Br或I，v)-COOR7，vi)-NH2，vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，ix)-苯基，x)-OH，xi)OCH2CH2OH，xii)CF3；(f)-CONHSO2-(C1-C8)-烷基，其中烷基為未取代或用如同在R4(b)中定義的取代基取代，(g)-CONHSO2-(C1-C4)-全氟烷基，(h)-四唑-5-基，(i)-CONHSO2-雜芳基，其中雜芳基定義為咔唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、異噻唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、吡嗪基，吡啶基、嘧啶基、嘌呤基或喹啉基，其未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CONR7R11，iv)F，Cl，Br或I，v)-COOR7，vi)-NR7CONR7R11，和vii)-NR7COOR11；(j)-SO2NHCO-芳基，其中芳基如同上述Z(d)中的定義，(k)-SO2NHCO-(C1-C8)-烷基，其中烷基為未取代或用如同R4(b)中定義的取代基取代，(l)-SO2NHCO-(C1-C4)-全氟烷基，(m)-SO2NHCO-雜芳基，其中雜芳基如同在上述Z(g)中的定義，(n)-SO2NHCON(R11)2，其中R11基團(tuán)可相同或不同，(o)-PO(OR7)2，其中R7基團(tuán)可以相同或不同，或(p)-PO(R11)OR7R13是(a)(C1-C4)-烷基，(b)CHR14-O-COR15，(c)CH2CH2-N[(C1-C2)-烷基]2，(d)CH2CH2-N[CH2CH2]2O，(e)(CH2CH2O)y-O-[(C1-C4)-烷基]，其中y是1或2，(f)苯基、萘基、CH2-苯基、CH2-萘基，其中苯基或萘基未取代或用CO2-(C1-C4)-烷基取代， R14和R15分別是(C1-C6)-烷基或苯基。
3.結(jié)構(gòu)式III的權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽 式中R1、R2、R3a和R3b分別是(a)H，(b)F，Cl，Br，或I，(c)-NO2，(d)(C1-C6)-烷基，(e)-OR7，(f)-NHCO-(C1-C4)-烷基，(g)-NHCO-O(C1-C4)-烷基，(h)-O-(CH2)m-OR7，(i)-CONR7R11，或(j)-COOR7；在相鄰碳原子上的R1和R2可以結(jié)合在一起形成環(huán)結(jié)構(gòu) A表示a)-Y-C(R4)＝C(R5)-，b)-Y-C(R4)＝N-，c)-Y-N＝C(R4)-，d)-Y-[C(R6)(R6)]s-Y-，e)-Y-C(R6)(R6)-C(R6)(R6)-，f)-C(R4)＝C(R5)-Y-，g)-N＝C(R4)-Y-，h)-C(R6)(R6)-C(R6)(R6)-Y-，或i)-C(R4)＝C(R5)-C(R4)＝C(R5)-；m是2，3或4；n是0，1或2；s是1或2；Y是-O-，-S-和NR7R4和R5分別是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，(c)(C3-C7)-環(huán)烷基，(d)F，Cl，Br，I，(e)-NR7COOR11，(f)-SO2NR7R11，(g)-O-(C1-C4)-烷基，(h)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，or(i)-NHSO2R11；R6是(a)H，或(b)(C1-C4)-烷基，R7是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，(c)苯基，或(d)芐基，R8是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，或(c)苯基，R9和R10分別是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，其為未取代或用(C3-C7)-環(huán)烷基取代，(c)Cl，Br，F(xiàn)，I，(d)(C1-C6)-烷氧基，或(e)羥基-(C1-C6)-烷基，R11是(a)(C1-C6)-烷基，其為未取代或用一個(gè)選自下列的取代基取代i)-OR7，ii)-N[R7]2，iii)-NH2，iv)-COOR7，或v)-N[CH2CH2]2Q；(b)芳基，其定義為苯基或萘基，其為未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CO[NR7]2，iv)F，Cl，Br或I，v)-COOR7，vi)-NH2，vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，或ix)-CON[CH2CH2]2Q；(c)-(C1-C4)-烷芳基，其中芳基如同上述定義，(d)(C3-C7)-環(huán)烷基 (e)在同一氮原子上的R7和R11可以結(jié)合在一起形成環(huán)，其選自嗎啉基、哌嗪基、吡咯基，或Q是O，S或-NR7；R12是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，其中烷基未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)-OH，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-O-(C1-C4)-環(huán)烷基，iv)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，iv)-NR7-(C1-C4)-烷基，v)-NR7R11，vi)-COOR7，vii)-CONHR7，viii)-OCOR11，ix)-CONR7R11，x)-NR7CONR7R11，xi)-NR7COOR11，xii)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，或xiii)-SO2NR7R11，(c)-COOR7，(d)-CONH2，(e)-CONR7R11，(f)-CONR7CO2R7，(g)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，或(h)-CONHSO2R11，(i)-SO2NR7R11，(j)-NR7SO2NR7R11，(k)-CO-氨基酸，其中氨基酸定義為L(zhǎng)-或D-氨基酸，其選自Ala、Ile、Phe、Asp、Pro和Val，其可以進(jìn)一步取代成為(C1-C6)-烷基酯或酰胺，或 (l)X是(a)-O-，(b)-NR7-，或(c)-單鍵；Z是(a)-CO2H，(b)-CO2R13，(c)-CONH-四唑-5-基，(d)-CONHSO2-芳基，其中芳基定義為苯基或萘基，其未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CONR7R11，iv)F，Cl，Br或I，v)-COOR7，vi)-NH2，vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，或ix)-苯基；(e)-CONHSO2-(C1-C8)-烷基，其中烷基未取代或用如同在R4(b)中定義的取代基取代，其為未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代(f)-CONHSO2-雜芳基，其中雜芳基定義為咔唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、異噻唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基或喹啉基，其為未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CONR7R11，iv)F，Cl，Br或I，v)-COOR7，vi)-NR7CONR7R11，和vii)-NR7COOR11；(g)-四唑-5-基，和R13是(C1-C4)-烷基。
4.結(jié)構(gòu)式IV的權(quán)利要求3的化合物或其可藥用的鹽 式中R1和R2連在一起形成環(huán)結(jié)構(gòu) A表示a)-Y-[C(R6)(R6)]s-Y-，或b)-C(R4)＝C(R5)-C(R4)＝C(R5)；s是1或2；Y是-O-；R3a是(a)H，(b)F，Cl，Br，或I，(c)(C1-C6)-烷基，(d)-OR7，(e)-O-(CH2)m-OR7，(f)-CONR7R11，或(g)-COOR7；m是2，3或4；R4和R5分別是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，(c)(C3-C7)-環(huán)烷基，(d)F，Cl，Br，I，(e)-NR7COOR11，(f)-SO2NR7R11，(g)-O-(C1-C4)-烷基，(h)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，或(i)-NHSO2R11；n是0，1或2，R6是(a)H，或(b)(C1-C4)-烷基，R7是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，(c)苯基，或(d)芐基，R8是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，或(c)苯基，R9是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，其未取代或用(C3-C7)-環(huán)烷基取代，(c)Cl，Br，F(xiàn)，I，(d)(C1-C6)-烷氧基，或(e)羥基-(C1-C6)-烷基，R11是(a)(C1-C6)-烷基，其為未取代或用一個(gè)選自下列的取代基取代i)-OR7，ii)-N[R7]2，iii)-NH2，iv)-COOR7，或v)-N[CH2CH2]2Q；(b)芳基，其定義為苯基或萘基，其未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CO[NR7]2，iv)F，Cl，Br或I，v)-COOR7，vi)-NH2，vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，或ix)-CON[CH2CH2]2Q；(c)-(C1-C4)-烷芳基，其中芳基如同上述定義，(d)(C3-C7)-環(huán)烷基 (e)在同一氮原子上的R7和R11可以結(jié)合在一起形成環(huán)，其選自嗎啉基、哌嗪基或吡咯基，或Q是O，S或-NR7；R12是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，其中烷基未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)-OH，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-O-(C1-C4)-環(huán)烷基，iv)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，iv)-NR7-(C1-C4)-烷基，v)-NR7R11，vi)-COOR7，vii)-CONHR7，viii)-OCOR11，ix)-CONR7R11，x)-NR7CONR7R11，xi)-NR7COOR11，xii)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，或xiii)-SO2NR7R11，(c)-COOR7，(d)-CONH2，(e)-CONR7R11，(f)-CONR7CO2R7，(g)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，或(h)-CONHSO2R11，(i)-SO2NR7R11，(j)-NR7SO2NR7R11，(k)-CO-氨基酸，其中氨基酸定義為L(zhǎng)-或D-氨基酸，其選自Ala、Ile、Phe、Asp、Pro和Val，其可以進(jìn)一步取代成為(C1-C6)-烷基酯或酰胺，或 (l)X是(a)-O-，(b)-NR7-，或(c)-單鍵；Z是(a)-CO2H，(b)-CO2R13，(c)-CONH-四唑-5-基，(d)-CONHSO2-芳基，其中芳基定義為苯基或萘基，其未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CONR7R11，iv)F，Cl，Br or I，v)-COOR7，vi)-NH2，vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，或ix)-苯基；(e)-CONHSO2-(C1-C8)-烷基，其中烷基未取代或用如同在R4(b)中定義的取代基取代，(f)-CONHSO2-雜芳基，其中雜芳基定義為咔唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、異噻唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基或喹啉基，其未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CONR7R11，iv)F，Cl，Br或I，v)-COOR7，vi)-NR7CONR7R11，和vii)-NR7COOR11，或(g)-四唑-5-基，和R13是(C1-C4)-烷基。
5.結(jié)構(gòu)式V的權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽 式中R1、R2、R3a和R3b分別是(a)H，(b)F，Cl，Br，或I，(c)-NO2，(d)(C1-C6)-烷基，(e)-OR7，(f)-NHCO-(C1-C4)-烷基，(g)-NHCO-O(C1-C4)-烷基，(h)-O-(CH2)m-OR7，(i)-CONR7R11，或(j)-COOR7；m是2，3或4，R4和R5分別是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，(c)(C3-C7)-環(huán)烷基，(d)F，Cl，Br，I，(e)-NR7COOR11，(f)-SO2NR7R11，(g)-O-(C1-C4)-烷基，(h)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，或(i)-NHSO2R11；n是0，1或2，R6是(a)H，(b)(C1-C4)-烷基，R7是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，(c)苯基，或(d)芐基，R8是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，或(c)苯基，R9和R10分別是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，其未取代或用(C3-C7)-環(huán)烷基取代，(c)Cl，Br，F(xiàn)，I，(d)(C1-C6)-烷氧基，或(e)羥基-(C1-C6)-烷基，R11是(a)(C1-C6)-烷基，其未取代或用一個(gè)選自下列的取代基取代i)-OR7，ii)-N[R7]2，iii)-NH2，iv)-COOR7，或v)-N[CH2CH2]2Q；(b)芳基，其定義為苯基或萘基，其未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CO[NR7]2，iv)F，Cl，Br或I，v)-COOR7，vi)-NH2，vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，或ix)-CON[CH2CH2]2Q；(c)-(C1-C4)-烷芳基，其中芳基如同上述定義，(d)(C3-C7)-環(huán)烷基 (e)在同一氮原子上的R7和R11可以結(jié)合在一起形成環(huán)，其選自嗎啉基、哌嗪基、或吡咯基，或Q是O，S或-NR7；R12是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，其未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)-OH，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-O-(C1-C4)-環(huán)烷基，iv)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，iv)-NR7-(C1-C4)-烷基，v)-NR7R11，vi)-COOR7，vii)-CONHR7，viii)-OCOR11，ix)-CONR7R11，x)-NR7CONR7R11，xi)-NR7COOR11，xii)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，或xiii)-SO2NR7R11，(c)-COOR7，(d)-CONH2，(e)-CONR7R11，(f)-CONR7CO2R7，(g)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，或(h)-CONHSO2R11，(i)-SO2NR7R11，(j)-NR7SO2NR7R11，(k)-CO-氨基酸，其中氨基酸定義為L(zhǎng)-或D-氨基酸，其選自Ala、Ile、Phe、Asp、Pro和Val，并可以進(jìn)一步取代成為(C1-C6)-烷基酯或酰胺，或 (l)X是(a)-O-，(b)-NR7-，或(c)-單鍵；Z是(a)-CO2H，(b)-CO2R13，(c)-CONH-四唑-5-基，(d)-CONHSO2-芳基，其中芳基定義為苯基或萘基，其未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CONR7R11，iv)F，Cl，Br或I，v)-COOR7，vi)-NH2，vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，或ix)-苯基；(e)-CONHSO2-烷基，其中烷基未取代或用如同在R4(b)中定義的取代基取代，(f)-CONHSO2-雜芳基，其中雜芳基定義為咔唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、異噻唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基或喹啉基，其未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CONR7R11，iv)F，Cl，Br或I，v)-COOR7，vi)-NR7CONR7R11，和vii)-NR7COOR11，或(g)-四唑-5-基，R13是(C1-C4)-烷基。
6.結(jié)構(gòu)式VI的權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽 式中R1和R2用下列環(huán)結(jié)構(gòu)表示 A表示a)-Y-[C(R6)(R6)]s-Y-，或b)-C(R4)＝C(R5)-C(R4)＝C(R5)-；s是1或2；Y是-O-、-S-和NR7；R3a和R3b分別是(a)H，(b)F，Cl，Br，或I，(c)-NO2，(d)(C1-C6)-烷基，(e)-OR7，(f)-NHCO-(C1-C4)-烷基，(g)-NHCO-O(C1-C4)-烷基，(h)-O-(CH2)m-OR7，(i)-CONR7R11，或(j)-COOR7；m是2，3或4；R4和R5分別是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，(c)(C3-C7)-環(huán)烷基，(d)F，Cl，Br，I，(e)-NR7COOR11，(f)-SO2NR7R11，(g)-O-(C1-C4)-烷基，(h)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，或(i)-NHSO2R11；n是0，1或2，R6是(a)H，或(b)(C1-C4)-烷基，R7是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，(c)苯基，或(d)芐基，R8是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，或(c)苯基，R9和R10分別是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，其未取代或用(C3-C7)-環(huán)烷基取代，(c)Cl，Br，F(xiàn)，I，(d)(C1-C6)-烷氧基，或(e)羥基-(C1-C6)-烷基，R11是(a)(C1-C6)-烷基，其未取代或用一個(gè)選自下列的取代基取代i)-OR7，ii)-N[R7]2，iii)-NH2，iv)-COOR7，或v)-N[CH2CH2]2Q；(b)芳基，其定義為苯基或萘基，其未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CO[NR7]2，iv)F，Cl，Br或I，v)-COOR7，vi)-NH2，vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，或xi)-CON[CH2CH2]2Q；(c)-(C1-C4)-烷芳基，其中芳基如同上述定義，(d)(C3-C7)-環(huán)烷基 (e)在同一氮原子上的R7和R11可以結(jié)合在一起形成環(huán)，其選自嗎啉基、哌嗪基或吡咯基，或Q是O，S或-NR7R12是(a)H，(b)(C1-C6)-烷基，其未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)-OH，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-O-(C1-C4)-環(huán)烷基，iv)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，iv)-NR7-(C1-C4)-烷基，v)-NR7R11，vi)-COOR7，vii)-CONHR7，viii)-OCOR11，ix)-CONR7R11，x)-NR7CONR7R11，xi)-NR7COOR11，xii)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，或xiii)-SO2NR7R11，(c)-COOR7，(d)-CONH2，(e)-CONR7R11，(f)-CONR7CO2R7，(g)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，或(h)-CONHSO2R11，(i)-SO2NR7R11，(j)-NR7SO2NR7R11，(k)-CO-氨基酸，其中氨基酸定義為L(zhǎng)-或D-氨基酸，其選自Ala、Ile、Phe、Asp、Pro和Val，并可進(jìn)一步取代成為(C1-C6)-烷基酯或酰胺，或 (l)X是(a)-O-，(b)-NR7-，或(c)-單鍵Z是(a)-CO2H，(b)-CO2R13，(c)-CONH-四唑-5-基，(d)-CONHSO2-芳基，其中芳基定義為苯基或萘基，其未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CONR7R11，vi)F，Cl，Br或I，v)-COOR7，vi)-NH2，vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，或ix)-苯基；(e)-CONHSO2-(C1-C8)-烷基，其中烷基未取代或用如同在R4(b)中定義的取代基取代，(f)-CONHSO2-雜芳基，其中雜芳基定義為咔唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、異噻唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基或喹啉基，其未取代或用一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基取代i)(C1-C4)-烷基，ii)-O-(C1-C4)-烷基，iii)-CONR7R11，iv)F，Cl，Br或I，v)-COOR7，vi)-NR7CONR7R11，和vii)-NR7COOR11，或(g)-四唑-5-基，和R13是(C1-C4)-烷基。
7.治療下列疾病的方法高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、雷諾氏病、心肌梗塞、心絞痛、充血性心力衰竭、急性腎衰竭、腦梗塞、腦血管痙攣、動(dòng)脈硬化、血管狹窄、哮喘、良性前列腺增生、腸炎、內(nèi)毒素性休克、內(nèi)毒素引發(fā)的多數(shù)器官衰竭或擴(kuò)散性血管內(nèi)凝血、環(huán)胞霉素引發(fā)的哺乳動(dòng)物腎衰竭或高血壓，這些疾病的治療通過降低內(nèi)皮間接作用來進(jìn)行或促進(jìn)，包括給藥對(duì)拮抗內(nèi)皮作用有效量的權(quán)利要求1所述的式I化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，包括治療有效量的式I化合物和可藥用載體的藥物組合物。
9.用于治療高血壓的藥物組合物，包括可藥用的載體和藥物有效量的權(quán)利要求1的化合物。
10.權(quán)利要求9的組合物，包括另一種抗高血壓劑，其選自A2-安特諾新受體顯效藥、α-腎上腺素能拮抗藥、血管緊張素II拮抗藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β-腎上腺素能拮抗藥、心房肽激素酶抑制劑(單獨(dú)或與ANP一起)、鈣通路阻斷劑、利尿藥、鉀通路顯效藥、腎素抑制劑、血清素拮抗藥、交感神精阻滯劑，和其他抗高血壓劑，其選自A-69729、FK906、FK744、UK-73900、CSG22492C、氨氯吡咪、氨酰心安、心房肽激素、芐氟噻嗪、chlorothalidone、氯噻嗪、可樂定、cromakalin、藜安乙酸鹽和藜安單寧酸鹽、地舍平、二氮嗪、喹噁哌嗪、胍那芐、胍乙啶、胍乙啶硫酸鹽、肼酞嗪鹽酸鹽、氫氯噻嗪、isradipine、ketanserin、losartan、美托拉宗、美托樂爾、美托樂而酒石酸鹽、甲氯噻嗪、甲基多巴、甲基多巴鹽酸鹽、米諾地爾、納多洛爾、帕吉林鹽酸鹽、pinacidil、吲哚洛爾、泊利噻嗪、哌唑嗪、心得安、蛇根木(rauwolfia serpentina)、利西那明、利血平、硝普鈉、螺內(nèi)酯、特拉噻嗪、噻嗎洛爾馬來酸鹽、三氯噻嗪、咪噻吩、維拉帕米、芐噻嗪、喹乙宗、替尼酸、氨苯蝶啶、乙酰唑胺、氨茶堿、環(huán)噻嗪、依他尼酸、呋喃苯胺酸、尿乙氧茶堿普魯卡因、依他尼酸鈉、卡托普利、delapril hydrochloride、埃納拉普利爾、enaprilat、fosinoprilsodium、lisinopril、pentopril、quinapril、quinaprilhydrochloride、ramapril、壬肽抗壓素、zofenopril、zofenoprilcalcjum、雙氟尼酸、地爾硫_、菲洛地平、尼卡地平、硝苯定、尼魯?shù)仄健⒛崮仄?、尼索地平、尼群地平?br> 全文摘要
結(jié)構(gòu)通式(I)的苯氧基苯基乙酸和其衍生物具有內(nèi)皮素拮抗活性，可用于治療心血管疾病，如高血壓、局部缺血后腎衰竭、血管痙攣、大腦和心臟局部缺血、心肌梗塞、內(nèi)毒素休克、良性前列腺增生，包括雷諾病和哮喘的炎癥。
文檔編號(hào)A61K31/47GK1119434SQ94191512
公開日1996年3月27日 申請(qǐng)日期1994年3月17日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月19日
發(fā)明者S·W·貝利, T·P·布羅滕, P·K·查拉瓦蒂, D·S·丹諾亞, K·J·菲奇, W·J·格林李, N·J·凱文, D·J·佩蒂本, R·A·里維羅, J·R·他塔, T·F·沃什, 小·D·L·威廉斯 申請(qǐng)人:麥克公司