專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療過(guò)度增生性疾病、自身免疫性疾病和心臟病的包含3-奎寧環(huán)酮衍生物的水溶液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種奎寧環(huán)酮(quinuclidinone)衍生物的制劑和制備該制劑的方法，以及該制劑的應(yīng)用。
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背景技術(shù)：
W005/090341中描述了用于治療不同病癥例如過(guò)度增生性疾病(hyperproliferativedisease),自身免疫性疾病和心臟病的3_奎寧環(huán)酮衍生物。類(lèi)似地，W004/084893、W002/024692和W003/070250中披露了特別用于治療腫瘤疾病的3-奎寧環(huán)酮衍生物。在W005/090341中提到了其中所披露的奎寧環(huán)酮的組合物可以被制備用于任何 給藥途徑，例如口服、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮或皮下、經(jīng)鼻、肌肉內(nèi)或腹膜內(nèi)，且載體或其它物質(zhì)的確切性質(zhì)依賴于給藥途徑。亦提到，對(duì)于胃腸外給藥，采用胃腸外可接受的水溶液，該水溶液不含致熱源且具有需要的pH、等滲性和穩(wěn)定性。然而，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在液體水溶液中，例如用于胃腸外給藥的液體水溶液(即通常pH為6. 5-7. 5)或相應(yīng)的用于制備可胃腸外給藥溶液的貯備液中，本發(fā)明化合物具有不可接受的低穩(wěn)定性，在溶解后僅數(shù)小時(shí)內(nèi)就產(chǎn)生降解產(chǎn)物。這種在液體溶液中缺乏化學(xué)穩(wěn)定性對(duì)于上面提到的現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中所描述的化合物來(lái)說(shuō)是完全未預(yù)料到的。發(fā)明概沭
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種如本文所定義的3-奎寧環(huán)酮衍生物的制劑，該制劑具有改進(jìn)的保存期，特別是與現(xiàn)有技術(shù)的制劑相比。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種含有如本文所定義的3-奎寧環(huán)酮衍生物的、保存期得以改進(jìn)的制劑，該制劑可用于治療，例如用于治療選自過(guò)度增生性疾病(例如癌癥)、自身免疫性疾病和心臟病的病癥，所述制劑具有改進(jìn)的保存期，特別是與現(xiàn)有技術(shù)的制劑相比。又一個(gè)目的是提供一種含有如本文所定義的3-奎寧環(huán)酮衍生物的液體制劑，其中所述3-奎寧環(huán)酮衍生物具有降低的降解速率。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供一種用于治療過(guò)度增生性疾病、自身免疫性疾病和心臟病的藥物制劑，所述制劑含有如本文下文所定義的3-奎寧環(huán)酮衍生物并且具有改進(jìn)的保存期，特別是與現(xiàn)有技術(shù)的制劑相比。本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供一種允許延長(zhǎng)保存如本文所定義的3-奎寧環(huán)酮衍生物的制劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種用于制備本發(fā)明制劑的方法。在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種制劑，其為下式(I)的3-奎寧環(huán)酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種PH調(diào)節(jié)劑的水溶液
權(quán)利要求
1.一種液體組合物，其為下式(I)化合物和其藥學(xué)上可接收的鹽以及PH調(diào)節(jié)劑的水溶液
2.如權(quán)利要求I所述的液體組合物，其中R1選自H和-CH2-O-R3;且R2為-CH2_0-R3。
3.如權(quán)利要求I或2所述的液體組合物，其中每一個(gè)R3獨(dú)立地選自H和取代或非取代的、無(wú)支鏈或有支鏈的、飽和或不飽和的1-6個(gè)碳的烷基。
4.如權(quán)利要求3所述的液體組合物，其中每一個(gè)R3獨(dú)立地選自H和甲基。
5.如權(quán)利要求4所述的液體組合物，其中所述化合物選自2-(羥甲基)-2-(甲氧基甲基)奎寧環(huán)-3-酮和2，2-雙(羥甲基)_奎寧環(huán)-3-酮。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的液體組合物，其含有至少一種其它治療活性劑。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的液體組合物，其具有在3.5和4. 5之間的pH。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的液體組合物，其中在水溶液中存在的式(I)化合物的濃度為 10 mg/mL 至 250 mg/mL。
9.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的液體組合物，其中所述水溶液含有濃度為O至3%重量/體積的NaCl。
10.用于治療的如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的液體組合物。
11.用于治療選自過(guò)度增生性疾病、自身免疫性疾病和心臟病的病癥的如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的液體組合物。
12.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的液體組合物在制備用于治療選自過(guò)度增生性疾病、自身免疫性疾病和心臟病的病癥的藥物中的用途。
13.一種用于制備如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的液體組合物的方法，所述方法通過(guò)向含水相中加入式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、任選至少一種其它治療活性劑以及使得提供3. 0-5. O的組合物pH的量的pH調(diào)節(jié)劑來(lái)進(jìn)行。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中以使得提供3.5至4. 5的組合物pH的量加入所述pH調(diào)節(jié)劑。
15.如權(quán)利要求13或14所述的方法，其中以使得提供O至3%重量/體積的在液體組合物中的NaCl濃度的量向含水相中加入NaCl。
16.如權(quán)利要求13-15中任一項(xiàng)所述的方法,其中以使得提供10mg/mL至250 mg/mL的在液體組合物中的式(I)化合物濃度的量向含水相中加入式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.一種治療選自過(guò)度增生性疾病、自身免疫性疾病和心臟病的病癥的方法，該方法通過(guò)向需要這類(lèi)治療的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的液體組合物來(lái)進(jìn)行。
全文摘要
一種液體組合物，其是下式(I)化合物的水溶液I,其中所述水溶液的pH為約3.0至約5.0。所述液體組合物可用于治療選自過(guò)度增生性疾病、自身免疫性疾病和心臟病的病癥。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102781447SQ201180006745
公開(kāi)日2012年11月14日 申請(qǐng)日期2011年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月21日
發(fā)明者C.利杰布里斯, N.卡蘭-萊哈姆, S.拜斯特倫 申請(qǐng)人:阿普里有限公司