專利名稱：用于降低眼內(nèi)壓的腺苷A₁激動(dòng)劑與非選擇性β-腎上腺素能受體阻斷劑的組合型組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
在此提供了一種藥物組合物或一種試劑盒，包括非選擇性β -腎上腺素能受體阻斷劑與腺苷A1受體激動(dòng)劑的組合。在此還提供了一種在受試者中使用這種組合或試劑盒來降低眼內(nèi)壓(Ι0Ρ)的方法。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，在此提供了馬來酸噻嗎洛爾與化合物A的組合，該馬來酸噻嗎洛爾是以商標(biāo)Timoptic 銷售的。
背景技術(shù)：
青光眼是指一組視神經(jīng)病變，其特征在于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損失和視神經(jīng)萎縮，其結(jié)果是視野損失。該疾病是世界范圍內(nèi)不可逆失明的主要原因，并且是繼白內(nèi)障之后第二大導(dǎo)致失明的主要原因。臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明了升高的眼內(nèi)壓(IOP)是青光眼的一個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)因素，并且已經(jīng)驗(yàn)證了降低IOP在青光眼治療中的作用。根據(jù)以下三個(gè)參數(shù)對(duì)青光眼進(jìn)行分類1)根本原因，即原發(fā)性(特發(fā)性)或繼發(fā)性(與一些其他的眼或全身性病況相關(guān))；2)前房角的狀態(tài)，即開角(流出的水狀液到小梁網(wǎng)的通道暢通)或閉角(窄角；小梁網(wǎng)因周邊虹膜與角膜并置而阻塞)；以及3)長(zhǎng)期性，即急性或慢性。雖然具有清楚的病因?qū)W的繼發(fā)性形式的青光眼確實(shí)存在(例如假鱗片樣剝脫和色素性播散)，但最常見的青光眼形式是原發(fā)性開角型青光眼(P0AG)。高眼壓癥(OHT)是一種IOP升高但尚未觀察到青光眼性結(jié)果的病況(貝爾(Bell), 2005)。高眼壓癥研究證明了，患有OHT的患者具有10%的在5年內(nèi)發(fā)展成青光眼的總風(fēng)險(xiǎn)，并且這一風(fēng)險(xiǎn)可以通過降低IOP的醫(yī)學(xué)治療機(jī)構(gòu)而減半。因此，對(duì)于對(duì)這類病癥有效的治療仍然存在需要。發(fā)明概述在第一個(gè)方面，在此提供了眼用組合，包括i)腺苷A1受體激動(dòng)劑和ii)非選擇性β -腎上腺素能受體阻斷劑，該眼用組合用于降低受試者的眼睛中的眼內(nèi)壓。在一個(gè)實(shí)施方案中，該非選擇性β-腎上腺素能受體阻斷劑選自噻嗎洛爾、左布諾洛爾或倍他洛爾。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該非選擇性β-腎上腺素能受體阻斷劑類似物是噻嗎洛爾。在一個(gè)實(shí)施方案中，該腺苷A1受體激動(dòng)劑選自式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.眼用組合，包括i)腺苷A1受體激動(dòng)劑和ii)非選擇性β-腎上腺素能受體阻斷劑，該眼用組合用于降低受試者的眼睛中的眼內(nèi)壓。
2.如權(quán)利要求I所述的組合，其中該非選擇性腎上腺素能受體阻斷劑選自噻嗎洛爾、左布諾洛爾、或倍他洛爾。
3.如權(quán)利要求I所述的組合，其中該非選擇性腎上腺素能受體阻斷劑是噻嗎洛爾。
4.如權(quán)利要求I所述的組合，其中該腺苷A1受體激動(dòng)劑選自式(I)的化合物
5.如權(quán)利要求4所述的組合， 其中A 是-(CH2)nONO2 ； R1是-3到7元單環(huán)雜環(huán)、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、或-C8-C12雙環(huán)環(huán)烷基； R2是-H或鹵基；并且 C和D相對(duì)于彼此是反式的。
6.如權(quán)利要求5所述的組合， 其中 R1是-C3-C8單環(huán)環(huán)燒基；并且 R2 是-H。
7.如權(quán)利要求5所述的組合， 其中 η是I ο
8.如權(quán)利要求4所述的組合，其中該式I的化合物選自 化合物A
9.如權(quán)利要求I所述的組合，其中該腺苷A1激動(dòng)劑是化合物A，即硝酸((2R, 3S, 4R, 5R) -5- (6-(環(huán)戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4- 二羥基四氫呋喃_2_基)甲酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.如權(quán)利要求I到9中任何一項(xiàng)所述的組合，其中將該A1激動(dòng)劑施用到該受試者的眼睛中，與將該非選擇性β_腎上腺素能受體阻斷劑施用到該受試者的該眼睛中同時(shí)地、分開地或相繼地進(jìn)行。
11.如權(quán)利要求I所述的組合，該組合是通過每日向該受試者的眼睛施用從I到4次約O. 05mg/ml到約7. Omg/ml的A1激動(dòng)劑以及約I到2滴的2. 5mg/ml的非選擇性β _腎上腺素能受體阻斷劑來實(shí)現(xiàn)的。
12.如權(quán)利要求11所述的組合，該組 合是通過每日向該受試者的眼睛施用從I到2次約20-700 μ g的A1激動(dòng)劑來實(shí)現(xiàn)的。
13.如權(quán)利要求11所述的組合，該組合是通過每日向該受試者的眼睛施用從I到2次約20-350 μ g的A1激動(dòng)劑來實(shí)現(xiàn)的。
14.如權(quán)利要求I到13中任何一項(xiàng)所述的組合，其中該A1激動(dòng)劑和該非選擇性β-腎上腺素能受體阻斷劑是以一滴或多滴的滴眼劑形式局部地給予到該受試者的該眼睛中的。
15.權(quán)利要求I到14中任何一項(xiàng)所述的組合用于在受試者中降低IOP以及由升高的 IOP引起的相關(guān)疾病和病況的用途。
16.如權(quán)利要求15所述的用途，其中人類中的由升高的IOP引起的疾病和病況選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成正常眼壓性青光眼、0ΗΤ、以及P0AG。
17.試劑盒，包括i)腺苷A1受體激動(dòng)劑和ii)非選擇性β_腎上腺素能受體阻斷劑，該試劑盒用于降低受試者的眼睛中的眼內(nèi)壓。
18.如權(quán)利要求17所述的試劑盒，其中該非選擇性β-腎上腺素能受體阻斷劑選自噻嗎洛爾、左布諾洛爾、或倍他洛爾。
19.如權(quán)利要求17所述的試劑盒，其中該非選擇性β-腎上腺素能受體阻斷劑是噻嗎洛爾。
20.如權(quán)利要求17所述的試劑盒，其中該腺苷A1受體激動(dòng)劑選 自式⑴的化合物
21.如權(quán)利要求20所述的試劑盒，其中該式I的化合物選自 化合物A
22.如權(quán)利要求17所述的試劑盒，其中該腺苷A1激動(dòng)劑是化合物A，即硝酸((2R, 3S, 4R, 5R) -5- (6-(環(huán)戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4- 二羥基四氫呋喃_2_基)甲酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23.眼用組合，包括硝酸((2R，3S，4R，5R)-5-(6-(環(huán)戊基氨基)_9H_嘌呤-9-基)-3，4- 二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯以及噻嗎洛爾或其藥學(xué)上可接受的鹽，該眼用組合用于降低受試者的眼睛中的眼內(nèi)壓。
24.權(quán)利要求I到14中任何一項(xiàng)所述的組合用于治療受試者的眼睛病癥的用途。
25.權(quán)利要求23所述的眼用組合用于治療受試者的眼睛病癥的用途。
26.如權(quán)利要求25所述的用途，其中該眼睛病癥選自青光眼、升高的眼內(nèi)壓、以及高眼壓癥。
27.權(quán)利要求I到14中任何一項(xiàng)所述的組合用于制造供治療受試者的眼睛病癥用的藥物的用途。
28.如權(quán)利要求27所述的用途，其中該眼睛病癥選自青光眼、升高的眼內(nèi)壓、以及高眼壓癥。
29.眼用藥物組合物，包括噻嗎洛爾、權(quán)利要求I和4到9中任何一項(xiàng)所定義的腺苷A1受體激動(dòng)劑、以及藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑。
30.如權(quán)利要求29所述的藥物組合物，其中該藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成眼科學(xué)上可接受的防腐劑、表面活性劑、粘度增強(qiáng)劑、滲透促進(jìn)劑、膠凝劑、疏水性基質(zhì)、載劑、緩沖劑、氯化鈉、以及水。
全文摘要
本發(fā)明在此提供了一種藥物組合物或一種試劑盒，包括非選擇性β-腎上腺素能受體阻斷劑與腺苷A1受體激動(dòng)劑的組合。在此還提供了一種使用這種組合或試劑盒在受試者中降低眼內(nèi)壓(IOP)的方法。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，在此提供了噻嗎洛爾與化合物A的組合，該噻嗎洛爾是以商標(biāo)TimopticTM銷售的。
文檔編號(hào)A61K31/7076GK102958526SQ201180014718
公開日2013年3月6日 申請(qǐng)日期2011年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月19日
發(fā)明者諾曼·N·基姆, 威廉·K·麥克維卡, 托馬斯·G·麥考利 申請(qǐng)人:伊諾泰克制藥公司