專利名稱：液體、油可混類胡蘿卜素制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及液體、油可混類胡蘿卜素制劑、其制備方法，及其作為動(dòng)物飼料、食品、化妝品和藥品添加劑的用途。
類胡蘿卜素構(gòu)成具有從黃到紅色的一組彩色顏料，它廣泛存在于自然界中，并賦予許多食品特有的色彩。所涉及這類物質(zhì)中最重要的代表是β-胡蘿卜素、蝦青素、β-阿樸-8’-胡蘿卜醛、斑蝥黃質(zhì)(canthaxanthin)、蕃茄紅素和檸黃質(zhì)(citranaxanthin)。對于食品和飼料工業(yè)和對于制藥工業(yè)兩者來說，這些可合成得到的物質(zhì)是重要的著色劑，例如，作為合成染料的代用品，它們中的一些由于其維生素A原的活性而很具有意義。
所有的類胡蘿卜素不溶于水，但在脂肪或油類中卻有一些溶解性，雖然只是少量的溶解。這些有限的溶解性和對氧化的高敏感性，阻礙了在合成中得到的相對粗的產(chǎn)品在對食品和飼料染色中的直接應(yīng)用，因?yàn)榇纸Y(jié)晶形式的該物質(zhì)只被很差地吸收，且因此產(chǎn)生很差的染色效果。
對食品的直接染色的改進(jìn)只能通過系統(tǒng)制備的制劑而得到實(shí)現(xiàn)，其中活性成份以細(xì)分散形式存在，并且如果需要可通過保護(hù)性膠體進(jìn)行保護(hù)以抗氧化。而且，這些用于飼料的制劑產(chǎn)生更高的類胡蘿卜素生物利用率，從而間接地產(chǎn)生更好地染色效果，例如，對蛋黃和魚的染色。
在飼料工業(yè)中，特別是魚類養(yǎng)殖領(lǐng)域，特別是將類胡蘿卜素中的蝦青素和斑蝥黃質(zhì)用作染色，特別是對大馬哈魚、鱘魚和小蝦染色。其中，活性成份以干粉的形式使用，其中分散的類胡蘿卜素通過作為保護(hù)性膠體的例如明膠和糖進(jìn)行保護(hù)以抗氧化分解。在飼料加工方法中，在擠壓或壓丸工藝中，干粉被直接混入，在該加工條件下所獲得的應(yīng)力因素例如熱度、濕度和空氣的影響經(jīng)常對產(chǎn)品造成不合乎需要的損害，且因此造成活性成份的損失。
減少這些活性成份的損失是可能的，如WO 96/23420中所述，對于細(xì)磨碎的的蝦青素將其懸浮于油中，接著噴涂到已經(jīng)擠壓或壓丸的飼料上。在這種情況下，生物利用率和相應(yīng)的染色效果以及活性成份的化學(xué)穩(wěn)定性都是不令人滿意的。
在描述于W094/19411的其它方法中，結(jié)晶β-胡蘿卜素在含水保護(hù)性膠體溶液存在下被磨碎，且接著短暫加熱至熔點(diǎn)，被轉(zhuǎn)化成非晶形體。
這種制劑和常常被描述的水性類胡蘿卜素分散體和O/W乳液(其中的活性成份伴隨穩(wěn)定保護(hù)性膠體存在)同樣是不合適的，因?yàn)樗鼈兣c油不可混。
GB993138描述了一種用于制備特別是含維生素A小球的方法，它包括將維生素A分散進(jìn)水性的含明膠的保護(hù)性膠體溶液中，且該分散體又通過被懸浮于油中而以小球的形式被沉淀。由于超過300μm的過大粒徑和這些懸浮液和乳液附帶的物理不穩(wěn)定性，對于液體類胡蘿卜素制劑的上述應(yīng)用，這樣的系統(tǒng)是不合適的。
因此本發(fā)明的目的是開發(fā)一種類胡蘿卜素制劑使其不具有上述缺點(diǎn)。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明目的可由液體、油可混類胡蘿卜素制劑達(dá)到，作為雙分散體系統(tǒng)，該制劑包括一個(gè)具有粒徑小于100μm的水分散相，且其中通過保護(hù)性膠體穩(wěn)定的一種或多種類胡蘿卜素顆粒以分散體的形式存在于作為分散介質(zhì)的油中。
本發(fā)明也涉及一種用于制備液體、油可混類胡蘿卜素制劑的方法，其中水性的含保護(hù)性膠體的一種或多種類胡蘿卜素的分散體在油中在乳化劑存在條件下被乳化。
脂溶性活性成份的水分散方法與進(jìn)一步的油包水乳化步驟的新組合，使得所得到的產(chǎn)物具有新的、令人驚異的特性。
由此可獲得的液體類胡蘿卜素制劑特別適合于作為染料或添加劑用于食品和/或飼料和用于化妝品或藥物制劑。
其中包括通過保護(hù)性膠體穩(wěn)定的一種或多種類胡蘿卜素顆粒的水分散相的制備，是許多已公開的出版物和專利的主題，例如EP-B-0278284，EP-B-0065193，DE-A-3702030，DE-A-2534091和R.A.Morton，F(xiàn)at Soluble Vitamins，Intern.Encyclopedia ofFood and Nutrition Vol.9，Pergamon Press 1970，pp.134-139中的摘要。
如上所述的許多水分散方法中，根據(jù)EP-B-0065193的微?；椒▽Ξ?dāng)前的目的來說特別適合。該方法區(qū)別點(diǎn)在于將一種類胡蘿卜素溶于50℃至200℃之間的揮發(fā)性、水可混有機(jī)溶劑中小于10秒鐘，且該類胡蘿卜素立即從通過與水性保護(hù)性膠體溶液混合得到的溶液中以膠態(tài)分散形式沉淀。詳細(xì)說明見EP-B-0065193。
在本發(fā)明范圍內(nèi)可以使用的類胡蘿卜素是這類化合物中公知的可獲得的天然或合成的代表物，它們適合作為著色劑，例如β-胡蘿卜素、蝦青素，蕃茄紅素，胭脂樹橙、玉米黃質(zhì)、隱黃質(zhì)，檸黃質(zhì)，葉黃素、斑蝥黃質(zhì)、β-阿樸-4’-胡蘿卜醛，β-阿樸-8’-胡蘿卜醛，β-阿樸-12’-胡蘿卜醛，β-阿樸-8’-胡蘿卜酸和這組中含羥基和羧基代表物的酯，例如低級烷基酯，且優(yōu)選甲基和乙基酯。特別優(yōu)選的是至今工業(yè)上容易獲得的類胡蘿卜素例如β-胡蘿卜素、蝦青素、斑蝥黃質(zhì)、蕃茄紅素、β-阿樸-8’-胡蘿卜醛和β-阿樸-8’-胡蘿卜酸酯，可使用其本身或使用其混合物，其中活性成份以油性的、非晶形和/或結(jié)晶的形式存在，油性和非晶形體是優(yōu)選的以便于實(shí)現(xiàn)最佳生物利用率。
在執(zhí)行上述微?；椒ㄖ校瑸檫M(jìn)行作為整個(gè)方法一部分的第一分散步驟，特別是可以用水可混的，熱穩(wěn)定的只含碳、氫和氧的揮發(fā)性溶劑，例如醇、醚、酯、酮和乙縮醛。優(yōu)選使用乙醇、正丙醇、異丙醇、1-甲氧基-2-丁醇，1-正丙氧基-2-丙醇或丙酮。一般來說，有利的是這些溶劑水可混至少10％，具有低于200℃的沸點(diǎn)和/或含少于10個(gè)碳原子。
保護(hù)性膠體的例子是明膠、魚明膠、淀粉、糊精，植物蛋白、果膠、阿拉伯樹膠、酪蛋白、酪蛋白酸鹽或其混合物。同樣地，也可使用聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素，羥丙基纖維素和藻酸鹽。對于進(jìn)一步的細(xì)節(jié)見R.A.Morton，F(xiàn)at SolubleVitamins.Intern.Encyclopedia of Food and Nutrition，Vol.9，PergamonPress 1970，pp.128-131。為了增加最終產(chǎn)品的機(jī)械穩(wěn)定性，該膠體適合與增塑劑例如糖或糖醇，例如蔗糖、葡萄糖、乳糖、轉(zhuǎn)化糖、山梨醇、甘露糖醇或甘油混合。
選擇保護(hù)性膠體、增塑劑和類胡蘿卜素的量以使提供的最終產(chǎn)品含有從0.01至10wt％，優(yōu)選從0.5至5wt％的類胡蘿卜素，從2至20wt％的保護(hù)性膠體，從2至20wt％的增塑劑，所有的百分?jǐn)?shù)基于最終乳液的總量，和盡可能少量的穩(wěn)定劑。
為了增加活性成份抗氧化分解的穩(wěn)定性，加入穩(wěn)定劑例如α-生育酚、叔丁基羥基甲苯、叔丁基羥基茴香醚、抗壞血酸或乙氧喹(ethoxyquin)是有益的，它們可以加入水相或溶劑相，但優(yōu)選與染料和任何添加的乳化劑共溶于溶劑相。
可以用作初級分散體的乳化劑的例子包括抗壞血酸基(ascorbvl)棕櫚酸酯，聚甘油脂肪酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯，丙二醇脂肪酸酯或卵磷脂，基于類胡蘿卜素，以0至200wt％，優(yōu)選10至150wt％，特別優(yōu)選15至80wt％的濃度加入。
通過添加在食品和飼料工業(yè)上允許使用的防腐劑，可以防止不希望發(fā)生的水分散體的微生物降解，防腐劑例如有抗壞血酸，山梨酸鈉，苯甲酸，苯甲酸鈉或PHB酯例如4-羥基苯甲酸甲酯或4-羥基苯甲酸丙酯，基于類胡蘿卜素，以0至200wt％，優(yōu)選10至150wt％，特別優(yōu)選15至80wt％的濃度加入。
在一些情況下，不僅在第一分散步驟中溶解類胡蘿卜素或多種類胡蘿卜素的混合物，而且溶解生理上允許使用的油例如芝麻油、玉米油、棉籽油、豆油或花生油和中長鏈植物脂肪酸的酯(基于類胡蘿卜素，以從0至500wt％，優(yōu)選從10至300wt％，特別優(yōu)選從20至100wt％的濃度加入)也是有益的，當(dāng)與水相混合時(shí)，油與活性成份和所述的添加劑以非常細(xì)的分散形式共沉淀。
根據(jù)使用的保護(hù)性膠體的類型和數(shù)量，得到的水性類胡蘿卜素分散體是深色的粘性液體，在可凝膠膠體的情況下，它象凝膠一樣固化，且其中的類胡蘿卜素的平均粒徑小于0.2mm。
根據(jù)沸點(diǎn)，以已知的方法，例如通過蒸餾，可能的話在減壓下蒸餾，或通過與水不混溶的溶劑萃取，可以除去溶劑。
與上述現(xiàn)有技術(shù)相反，在現(xiàn)有技術(shù)中活性成份含水分散體轉(zhuǎn)化成顏料粉末，在新的方法中額外的油包水乳化導(dǎo)致以雙分散體形式存在的新的液體制劑。
在該方法中，伴隨著使用乳化劑，形成一種其中水相含有通過保護(hù)性膠體穩(wěn)定的類胡蘿卜素微細(xì)顆粒的油包水乳液。適合的乳化劑是具有HLB值低于10，特別是從2至6(cf.H.P.Fiedler，Lexikon der Hilfsstoffefr Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete，1996，pp.753 etseq.)的已知的W/O乳化劑。這類乳化劑典型的代表是多元醇的脂肪酸部分酯，例如甘油單硬脂酸酯或甘油一、二和三酸酯的混合物，脫水山梨醇的脂肪酸部分酯和/或優(yōu)選的聚甘油脂肪酸酯，例如聚甘油多聚蓖酸酯，基于類胡蘿卜素以從10至1000wt％，優(yōu)選從100至900wt％，特別優(yōu)選從400至800wt％的濃度使用。
該分散介質(zhì)可以是來源于礦物質(zhì)，植物和動(dòng)物的。典型的代表是食用油，特別是芝麻油、玉米油、棉籽油、豆油或花生油，中長鏈植物脂肪酸酯，和各種魚油例如鯖魚油、黍鯔油或鮭魚油。基于最終乳液總量，該分散介質(zhì)的量一般是30至95，優(yōu)選50至80wt％。
乳化可以連續(xù)進(jìn)行或間歇進(jìn)行。
該雙分散系統(tǒng)的物理穩(wěn)定性，例如沉積穩(wěn)定性是通過水相在油相中非常良好的細(xì)分散，例如通過在20至80，優(yōu)選40至70℃條件下用轉(zhuǎn)子/定子分散器，或用諸如APV Gaulin的高壓均化器，或用諸如在700至1000bar壓力范圍的微流化器(microfluidizer)的超高壓均化器進(jìn)行充分處理得以實(shí)現(xiàn)的。從而對于水分散相所實(shí)現(xiàn)的平均粒徑小于100μm，優(yōu)選小于10μm，特別是小于1μm。
此外，在分散相中，通過保護(hù)性膠體穩(wěn)定的該微細(xì)顆粒的類胡蘿卜素確保該液體制劑具有與根據(jù)EP-B-0065193中所述干粉同樣的生物利用率和化學(xué)穩(wěn)定性。
在水產(chǎn)養(yǎng)殖中為了染色，可以將如此制得的含類胡蘿卜素活性成分的新型液體制劑直接或一般在用油稀釋后噴到已擠壓的魚食品上。
在食品領(lǐng)域，該液體類胡蘿卜素制劑可以用于染色，特別是對人造奶油，焙烤產(chǎn)品，面食制品，甜食等，如果該染色方法要求制劑是油可溶的，則該新型的W/O乳液特別適合。從使用著眼，該液體制劑具有另外的好處，即與類胡蘿卜素干粉相比，可以更容易地配制。
這同樣適用于在化妝品和藥品領(lǐng)域該新型類胡蘿卜素液體制劑以染色為目的應(yīng)用。
下述實(shí)施例進(jìn)一步解釋該新方法是怎樣進(jìn)行的。
實(shí)施例1通過根據(jù)EP-B-0065193中的混合室微粒化方法制備具有蝦青素顆粒的平均粒徑是約100nm的85g蝦青素分散體，其中除6wt％的蝦青素以外含有55wt％的水，20wt％的蔗糖，15wt％的明膠，2wt％的乙氧喹，1wt％的防腐劑和1wt％的抗壞血酸基棕櫚酸酯，且接著在50℃條件下經(jīng)過5分鐘乳化進(jìn)300g豆油和30g聚甘油多聚蓖酸酯的混合物中。得到的穩(wěn)定乳液具有的活性成分含量約為1.2wt％。
當(dāng)使用齒環(huán)分散器(Ultraturax)作為均化器時(shí)能實(shí)現(xiàn)分散相的平均滴徑約為2μm。如果，再使用1000bar的高壓均化器；能成功地實(shí)現(xiàn)平均滴徑約為1μm。
實(shí)施例2通過根據(jù)EP-B-0065193中的混合室微?；椒ㄖ苽渚哂邪唑S質(zhì)顆粒的平均粒徑是約150nm的193g斑蝥黃質(zhì)分散體，其中除了4wt％的斑蝥黃質(zhì)以外含70wt％的水、14wt％的蔗糖，9wt％的明膠、1wt％的乙氧喹、1wt％的防腐劑和1wt％的抗壞血酸基棕櫚酸酯，且接著在60℃條件下經(jīng)過2分鐘，借助于11000rpm下的Ultraturax乳化進(jìn)400g豆油和40g聚甘油多聚蓖酸酯的混合物中。為了改善該細(xì)分散體，該乳液在約26℃下，用900bar的超高壓均化器(微流化器)進(jìn)行另外的兩次均化。得到的穩(wěn)定乳液具有的活性成份含量約是1.2wt％，平均滴徑是0.85μm。
權(quán)利要求
1.一種液體、油可混類胡蘿卜素制劑，它作為雙分散系統(tǒng)，包括一個(gè)具有粒徑小于100μm的水分散相，且其中通過保護(hù)性膠體穩(wěn)定的一種或多種類胡蘿卜素顆粒以分散體的形式存在于作為分散介質(zhì)的油中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的液體、油可混類胡蘿卜素制劑，其中的水分散相包括以油性的、非晶形和/或晶體形式存在的、通過保護(hù)性膠體穩(wěn)定的一種或多種類胡蘿卜素顆粒。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2的液體、油可混類胡蘿卜素制劑，它包括HLB值低于10的乳化劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3的液體、油可混類胡蘿卜素制劑，其中的水分散相還包括諸如乳化劑、抗氧化劑和/或防腐劑的添加劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4的液體、油可混類胡蘿卜素制劑，其中的水分散含類胡蘿卜素相的粒徑小于10μm。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5的液體、油可混類胡蘿卜素制劑，其具有的類胡蘿卜素含量為0.01至10wt％。
7.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1至6的液體、油可混類胡蘿卜素制劑的方法，其中一種或多種類胡蘿卜素的水性、含保護(hù)性膠體的分散體在乳化劑存在下在油中乳化。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至6的液體、油可混類胡蘿卜素制劑用作動(dòng)物飼料、食品、化妝品和/或藥品的添加劑的用途。
全文摘要
液體、油可混類胡蘿卜素制劑,它作為一個(gè)雙分散系統(tǒng),包括一個(gè)具有粒徑小于100μm的水分散相,且其中一種或多種通過保護(hù)性膠體穩(wěn)定的類胡蘿卜素顆粒以分散體的形式存在于作為分散介質(zhì)的油中。
文檔編號A61K31/07GK1185433SQ9712295
公開日1998年6月24日 申請日期1997年11月26日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月27日
發(fā)明者E·盧德克, A－M·法伊弗, J·邁耶 申請人:巴斯福股份公司