專利名稱：糊狀的骨水泥的制作方法
糊狀的骨水泥本發(fā)明涉及試劑盒以及該試劑盒生產(chǎn)糊以用于機(jī)械固定關(guān)節(jié)內(nèi)置假體、用于覆蓋頭骨缺損、用于填充骨空腔、用于股骨整復(fù)術(shù)、用于椎骨整復(fù)術(shù)、用于脊柱后突整復(fù)術(shù)(kyphoplasty)、用于制造間隔件(spacer)或用于生產(chǎn)局部抗生素治療用載體材料的用途。常規(guī)聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥(PMMA骨水泥(bone cement))數(shù)十年前已知,是建立在 Charnley 先生的突破性工作基礎(chǔ)上的(Charnley, J.: “Anchorage of the femoralhead prosthesis of the shaft of the femur” \ J.Bone Joint Surg.42 (1960)28-30)。PMMA骨水泥的基本結(jié)構(gòu)自那時(shí)以來(lái)保持不變。PMMA骨水泥由液體單體組分和粉末組分組成。單體組分一般含(i )甲基丙烯酸甲酯單體和(ii )溶解于其中的活化劑(例如，N, N- 二甲基對(duì)甲苯胺)。粉末組分包含(i ) 一或多種通過(guò)基于甲基丙烯酸甲酯和共聚單體諸如苯乙烯、丙烯酸甲酯或類似單體的聚合、優(yōu)選懸浮聚合制成的聚合物，(ii)射線遮蔽劑(radio-opaquer ),和(i i i )引發(fā)劑(例如,過(guò)氧化二苯甲酰)?；旌戏勰┙M分和單體組分時(shí)，甲基丙烯酸甲酯中粉末組分的聚合物膨脹，生成能夠塑性地加工成形的捏塑體。同時(shí)，活化劑N，N-二甲基對(duì)甲苯胺與過(guò)氧化二苯甲酰反應(yīng)，在該過(guò)程中過(guò)氧化二苯甲酰崩解并形成自由基。由此形式的自由基觸發(fā)甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合。隨著甲基丙烯酸甲酯聚合的推進(jìn)，水泥(cement)捏塑體的粘度增加，直至水泥捏塑體凝固并由此硬化。對(duì)于醫(yī)療用戶，先前PMMA骨水泥的主要缺點(diǎn)是，用戶需要在施用水泥前在混合系統(tǒng)或坩堝中將液體單體組分和粉末組分混合。在該過(guò)程中容易出現(xiàn)混合誤差，會(huì)不利地影響水泥質(zhì)量。此外，組分必須被迅速地混合。關(guān)于這點(diǎn)，重要的是，將全部水泥粉末和單體組分混合而無(wú)塊的形成，以及防止混合過(guò)程期間氣泡的引入。與手工混合不同，真空混合系統(tǒng)的應(yīng)用在很大程度上防止水泥捏塑體中氣泡的形成?；旌舷到y(tǒng)的實(shí)例公開(kāi)于專利說(shuō)明書(shū)US 4，015，945、EP-A-O 674 888和JP 2003-181270。但是，真空混合系統(tǒng)需要額外的真空泵，因此較昂貴。此外，依據(jù)涉及的水泥類型，在混合單體組分和粉末組分后需要等待一段時(shí)間，直至水泥捏塑體不粘手(tack-free)和可施用。由于在混合常規(guī)PMMA骨水泥時(shí)可出現(xiàn)多種誤差，需要針對(duì)此目的適當(dāng)受過(guò)訓(xùn)練的人員。相應(yīng)的訓(xùn)練伴生可觀的支出。此外，混合液體單體組分和粉末組分涉及到令用戶暴露于單體蒸汽和由粉末狀水泥所釋出的粒子。在未審德國(guó)專利申請(qǐng)DE-A-10 2007 052 116,DE-A-10 2007 050 762 和 DE-A-102007 050 763中描述了糊狀聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥作為常規(guī)粉末-液體聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的替代品。所述骨水泥以在儲(chǔ)存期間穩(wěn)定的預(yù)混合糊的形式提供給用戶。所述糊各自含有一種用于自由基聚合的甲基丙烯酸類(methacrylate)單體、一種可溶于所述甲基丙烯酸類聚合物(methacrylate polymer)的聚合物、和一種不溶于所述甲基丙烯酸類單體的微粒聚合物(由于兩糊均含不溶性微粒聚合物，這種系統(tǒng)被稱作是“對(duì)稱的”)。此外，所述糊之一含有自由基聚合引發(fā)劑，而另一糊包含聚合活化劑。由于所選組成，由所述糊產(chǎn)生的骨水泥具備足夠高的粘度和內(nèi)聚力以經(jīng)受滲漏所致壓力直至它完全硬化。當(dāng)混合兩糊時(shí)，聚合引發(fā)劑與促進(jìn)劑反應(yīng)形成自由基，所述自由基引發(fā)甲基丙烯酸類單體的自由基聚合。由于推進(jìn)的聚合，當(dāng)甲基丙 烯酸類單體被消耗的同時(shí)糊硬化。已發(fā)現(xiàn)，即使將高交聯(lián)聚(甲基丙烯酸類)粒子用作不溶于甲基丙烯酸類單體的微粒聚合物，它們也只占據(jù)和封裝小部分甲基丙烯酸類單體和溶解于其中的化合物。這致使一種糊的不溶性聚合物粒子含有單體液體和溶解于其中的引發(fā)劑的內(nèi)含物，而另一糊的不溶性聚合物粒子則含有單體液體和溶解于其中的促進(jìn)劑的內(nèi)含物。在兩糊混合后，由甲基丙烯酸類單體和溶解于其中的聚合物組成的相(其中不溶性聚合物粒子懸浮)硬化，同時(shí)形成即可施用的骨水泥。然后，初始封裝的單體液體從不溶性聚合物粒子中滲出并經(jīng)歷二級(jí)聚合。因二級(jí)聚合，從不溶性聚合物粒子滲出的單體液體用作了增塑劑，直至它被消耗。這導(dǎo)致初始硬化的骨水泥糊不僅滿足ISO 5833的要求，而且由于從不溶性聚合物粒子滲出的單體液體的二級(jí)聚合還顯示明顯的次級(jí)硬化。在由粉末組分和單體液體組成的常規(guī)PMMA骨水泥使用中，過(guò)氧化二苯甲酰和N，N-二甲基對(duì)甲苯胺的引發(fā)劑系統(tǒng)已證明了其通用的價(jià)值(K.-D.Kiihn: Knochenzementefiir die Endoprothetik: ein aktuelIer Vergleich der physikalischen undchemischen Eigenschaften handelsiiblicher PMMA-Zemente.Springer-Verlag BerlinHeidelberg New York, 2001)。在這方面,過(guò)氧化二苯甲酰作為固體存在于水泥粉末中，N，N- 二甲基對(duì)甲苯胺則溶于單體組分中。然而，我們利用過(guò)氧化二苯甲酰/N，N- 二甲基對(duì)甲苯胺引發(fā)劑系統(tǒng)的水泥糊試驗(yàn)表明，含有N，N-二甲基對(duì)甲苯胺的糊顯著傾向于自發(fā)聚合。此外，已通過(guò)常規(guī)粉末/液體聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥證明了其價(jià)值的促進(jìn)劑N，N-二甲基對(duì)甲苯胺，由于其毒理學(xué)特性，而成為一些批評(píng)的目標(biāo)。除這些氧化還原引發(fā)系統(tǒng)以外，也已描述了基于巴比妥酸類(barbiturates)應(yīng)用的引發(fā)劑系統(tǒng)。DE-A-1 495 520描述了乙烯系化合物和聚酯的聚合方法。在所述方法中，將巴比妥酸衍生物、鹵素離子給體和銅化合物溶于單體或單體混合物中。在這方面，巴比妥酸衍生物、鹵素離子給體和銅化合物的組合引發(fā)聚合。添加有機(jī)過(guò)氧化物或過(guò)氧化氫也是可行的。我們?cè)谶@方面的試驗(yàn)表明，無(wú)大氣氧或過(guò)氧化物情況下的引發(fā)也是可行的，這點(diǎn)與DE-A-1 495 520中所做的假設(shè)相反，根據(jù)DE-A-1 495 520，空氣或過(guò)氧化物是在銅離子和氯離子存在下經(jīng)由巴比妥酸類觸發(fā)聚合所必需的。這意味著巴比妥酸類本身顯然是用作引發(fā)劑。更復(fù)雜些的系統(tǒng) 描述于DE-A-1O 2007 050 763 和 DE-A-10 2007 050 763。在該系統(tǒng)中，一種糊中含有巴比妥酸類堿土金屬鹽和堿性銅鹽。這兩種鹽不溶于甲基丙烯酸類單體。在另一糊中存在弱有機(jī)酸諸如2-乙基己酸。此外，糊含有氯離子給體，優(yōu)選將氯化四烷基銨用作氯離子給體。混合兩糊時(shí)，弱有機(jī)酸同時(shí)將所述巴比妥酸類轉(zhuǎn)化成可溶性酸形式和將銅轉(zhuǎn)化成可溶性銅鹽。該系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)、特別是對(duì)于具有多官能單體的糊而言的優(yōu)點(diǎn)在于，較早的滲出和離子交換過(guò)程使得加工時(shí)間能得以增加，否則加工時(shí)間極短，在使用多官能單體時(shí)通常為秒數(shù)量級(jí)。氯化四烷基銨作為氯離子給體在DE-A-10 2007 050 762和DE-A-10 2007 050 763所述引發(fā)劑系統(tǒng)中的使用是不利的，因?yàn)樵谌芙獾闹亟饘冫}存在下該物質(zhì)可觸發(fā)自發(fā)聚合。本發(fā)明的目的在于，克服有關(guān)基于至少兩種糊的骨水泥系統(tǒng)的現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)。因此，本發(fā)明的目的特別在于，提供基于兩種糊的試劑盒，該試劑盒被設(shè)計(jì)用于生產(chǎn)具有高的初始穩(wěn)定性和因此具有低的后硬化(post-cure)的骨水泥。此外，在仍彼此分離時(shí)，糊應(yīng)具有對(duì)抗聚合的最高可能穩(wěn)定性(即，如果可能的話，應(yīng)不顯示發(fā)生自發(fā)聚合的傾向)。
一種包含糊和糊B的試劑盒促成了符合上述目的的解決方案，
其中
(a)糊A含有
(al)至少一種用于自由基聚合的單體；和
(a2)至少一種作為聚合引發(fā)劑的巴比妥酸衍生物；
(b)糊B含有
(bl)至少一種用于自由基聚合的單體；和
(b2)至少一種作為聚合促進(jìn)劑的重金屬化合物，其選自重金屬鹽和重金屬絡(luò)合物； 和其中
i)糊B含有相對(duì)于糊B總重量計(jì)少于0.01 wt%的過(guò)氧化物；
ii)糊A和B至少其一含有至少一種分別難溶或不溶于(al)和/或(bl)的填充劑作為組分(a3)和/或(b3);和
iii)糊A和B至少其一含有至少一種無(wú)機(jī)鹵化物鹽作為組分(a4)和/或(b4)。本發(fā)明的觀念還在于使用含有巴比妥酸類(barbiturate)的第一糊，所述巴比妥酸類可溶于用于自由基聚合的單體，諸如甲基丙烯酸甲酯。當(dāng)所述第一糊與除用于自由基聚合的單體之外還含有重金屬化合物的第二糊混合時(shí)，可溶性巴比妥酸類因其酸性而與優(yōu)選堿性的重金屬鹽反應(yīng)。已意外發(fā)現(xiàn)，這使得在優(yōu)選可溶于所述單體的無(wú)機(jī)鹵素離子給體存在下引發(fā)聚合反應(yīng)成為可能。巴比妥酸類對(duì)優(yōu)選堿性的重金屬鹽的作用顯然將重金屬離子轉(zhuǎn)化成可溶性鹽形式，該可溶性鹽形式引發(fā)甲基丙烯酸類單體經(jīng)由其對(duì)巴比妥酸的作用發(fā)生聚合。在這方面，不再需要使用芳香胺和季銨氯化物作為促進(jìn)劑。根據(jù)本發(fā)明，試劑盒應(yīng)理解為是由至少兩個(gè)組件構(gòu)成的系統(tǒng)。雖然下文提及兩個(gè)組件(即，糊A和糊B)，但是試劑盒同樣可根據(jù)需要含有不止兩個(gè)組件，例如三、四、五或多于五個(gè)組件。各個(gè)組件優(yōu)選彼此分開(kāi)包裝，以便一個(gè)試劑盒組件的成分不與另一試劑盒組件的成分接觸。因此，例如，可將各個(gè)試劑盒組件彼此分開(kāi)包裝，并將它們一起保存在一儲(chǔ)存容器中。糊A含有用于自由基聚合的單體作為組分(al)，這優(yōu)選是在25°C溫度和1，013hPa壓力下呈液態(tài)的單體。用于自由基聚合的單體(al)優(yōu)選是甲基丙烯酸類單體，特別是甲基丙烯酸酯。甲基丙烯酸酯(al)優(yōu)選是單官能甲基丙烯酸酯。所述物質(zhì)優(yōu)選是疏水性的。疏水性單官能甲基丙烯酸酯(al)的使用容許稍后骨水泥體積因水的攝取而增大，以及由此防止骨損害。根據(jù)一優(yōu)選實(shí)施方案，若單官能甲基丙烯酸酯除了酯基以外不含其它極性基團(tuán)，則它是疏水性的。單官能疏水性甲基丙烯酸酯優(yōu)選不包含羧基、羥基、酰胺基、磺酸基、硫酸酯基(sulfate group)、憐酸酯基(phosphate group)或勝酸酯基(phosphonate group)。所述酯優(yōu)選是烷基酯。根據(jù)本發(fā)明，烷基酯中還包括環(huán)烷基酯。根據(jù)一優(yōu)選實(shí)施方案，烷基酯是甲基丙烯酸與包含I 20個(gè)碳原子、更優(yōu)選I 10個(gè)碳原子、甚至更優(yōu)選I 6個(gè)碳原子和特別優(yōu)選I 4個(gè)碳原子的醇的酯。所述醇可以是取代或未取代的，優(yōu)選是未取代的。此外，所述醇可以是飽和或不飽和的，優(yōu)選是飽和的。

根據(jù)一特別優(yōu)選的實(shí)施方案，用于自由基聚合的單體(al)是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯或所述兩單體的混合物。
根據(jù)另一優(yōu)選實(shí)施方案，用于自由基聚合的單體(al)不是由雙酚A衍生的甲基丙稀Ife酷。根據(jù)本發(fā)明使用的用于自由基聚合的單體(al)優(yōu)選具有小于1，000 g/mol的摩爾質(zhì)量。這也包括作為單體混合物之組分的用于自由基聚合的單體，其中單體混合物的用于自由基聚合的單體中至少一種具有摩爾質(zhì)量小于1,000 g/mol的規(guī)定結(jié)構(gòu)。用于自由基聚合的單體(al)優(yōu)選特征在于，用于自由基聚合的單體(al)的水溶液具有5 9、優(yōu)選5.5 8.5、甚至更優(yōu)選6 8和特別優(yōu)選6.5 7.5的pH。糊A優(yōu)選含有各相對(duì)于糊A總重量計(jì)15 85 wt%、更優(yōu)選20 70 wt%、甚至更優(yōu)選25 60 wt%和特別優(yōu)選25 50 wt%的所述至少一種用于自由基聚合的單體(al)。此外，糊A含有至少一種作為聚合引發(fā)劑的巴比妥酸衍生物作為組分(a2)，其中巴比妥酸衍生物優(yōu)選選自1-單取代巴比妥酸類、5-單取代巴比妥酸類、1，5- 二取代巴比妥酸類、1，3，5-三取代巴比妥酸類和1，3，5-四取代巴比妥酸類。根據(jù)本發(fā)明試劑盒的一特別細(xì)化方案，巴比妥酸衍生物選自1，5- 二取代巴比妥酸類、1，3，5-三取代巴比妥酸類和
1,3, 5-四取代巴比妥酸類。根據(jù)一優(yōu)選實(shí)施方案，巴比妥酸衍生物(a2)可溶于用于自由基聚合的單體(al)。若在25°C溫度下至少I g/1、優(yōu)選至少3 g/1、甚至更優(yōu)選至少5 g/1和特別優(yōu)選至少10 g/I的巴比妥酸衍生物(a2)(—或多種)溶解于用于自由基聚合的單體(al)，則巴比妥酸衍生物(a2)可溶于用于自由基聚合的單體(al)。巴比妥酸上取代基的類型沒(méi)有限制。例如，取代基可以是脂族或芳族取代基。在這方面，可優(yōu)選烷基、環(huán)烷基、烯丙基或芳基取代基。取代基也可包括雜原子。特別地，取代基可以是硫羥基取代基。相應(yīng)地，可優(yōu)選1，5- 二取代的硫代巴比妥酸類或1，3，5-三取代的硫代巴比妥酸類。根據(jù)一優(yōu)選實(shí)施方案，所述取代基各自的長(zhǎng)度為I 10個(gè)碳原子、更優(yōu)選長(zhǎng)度為I 8個(gè)碳原子和特別優(yōu)選長(zhǎng)度為2 7個(gè)碳原子。根據(jù)本發(fā)明，在I位和5位各具有一個(gè)取代基的巴比妥酸類，在1、3和5位各具有一個(gè)取代基的巴比妥酸類，或者在I和3位各具有一個(gè)取代基且在5位具有兩個(gè)取代基的巴比妥酸類是優(yōu)選的。根據(jù)另一優(yōu)選實(shí)施方案，巴比妥酸衍生物是1，5_ 二取代的巴比妥酸類或1，3，5-三取代的巴比妥酸類。根據(jù)一特別優(yōu)選實(shí)施方案，巴比妥酸衍生物(a2)選自1-環(huán)己基-5-乙基-巴比妥酸、1-苯基-5-乙基-巴比妥酸和1，3，5-三甲基-巴比妥酸。優(yōu)選地，糊A含有各相對(duì)于糊A總重量計(jì)為0.1 10 wt%、更優(yōu)選0.5 8 wt%、甚至更優(yōu)選I 5 wt%的所述至少一種巴比妥酸衍生物(a2)。根據(jù)本發(fā)明試劑盒的一特別實(shí)施方案，糊A中巴比妥酸衍生物(a2)以如下形式存在，其中至少50摩爾％、特別優(yōu)選至少75摩爾％和最優(yōu)選至少95摩爾％的巴比妥酸衍生物(a2)以質(zhì)子化酸的形式存在。在這方面，特別優(yōu)選地，所述巴比妥酸衍生物(a2)不是巴比妥酸衍生物的鹽，特別不是巴比妥酸衍生物的鈣鹽。此外，本發(fā)明試劑盒的所述特別實(shí)施方案中，在這方面優(yōu)選的是，糊B含有各相對(duì)于糊B總重量計(jì)少于2 wt%、特別優(yōu)選少于0.5wt%、甚至更優(yōu)選少于0.1 %的可溶于用于自由基聚合的單體(bl)的有機(jī)酸，所述酸優(yōu)選選自2-乙基-己酸，己酸，庚 酸，辛酸，丙二酸，具有酸官能基諸如磺酸、磷酸、膦酸和羧酸基團(tuán)的單體，乙酸，丙酸，新戊酸，氯乙酸，甲磺酸，和磷酸。最優(yōu)選，糊B不含這些酸中任何一個(gè)。糊B還含有用于自由基聚合的單體作為組分(bl)，這優(yōu)選是在25°C溫度和1，013hPa壓力下呈液態(tài)的單體。試劑盒中所含用于自由基聚合的單體(bl)可與用于自由基聚合的單體(al)相同或不同，用于自由基聚合的單體(al)和用于自由基聚合的單體(bl)優(yōu)選是相同的。用于自由基聚合的單體(bl)優(yōu)選是甲基丙烯酸類單體(methacrylate monomer),特別是甲基丙烯酸酯。甲基丙烯酸酯(bl)優(yōu)選是單官能甲基丙烯酸酯。所述物質(zhì)優(yōu)選是疏水性的。疏水性單官能甲基丙烯酸酯(bl)的使用容許稍后骨水泥體積因水的攝取而增大，以及由此防止骨損害。根據(jù)一優(yōu)選實(shí)施方案，若單官能甲基丙烯酸酯除了酯基以外不含其它極性基團(tuán)，則它是疏水性的。單官能疏水性甲基丙烯酸酯優(yōu)選不包含羧基、羥基、酰胺基、橫酸基、硫酸酷基、憐酸酷基或勝酸酷基。 所述酯優(yōu)選是烷基酯。根據(jù)本發(fā)明，烷基酯中還包括環(huán)烷基酯。根據(jù)一優(yōu)選實(shí)施方案，烷基酯是甲基丙烯酸與包含I 20個(gè)碳原子、更優(yōu)選I 10個(gè)碳原子、甚至更優(yōu)選I 6個(gè)碳原子和特別優(yōu)選I 4個(gè)碳原子的醇的酯。所述醇可以是取代或未取代的，優(yōu)選是未取代的。此外，所述醇可以是飽和或不飽和的，優(yōu)選是飽和的。根據(jù)一特別優(yōu)選的實(shí)施方案，用于自由基聚合的單體(bl)是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯或所述兩單體的混合物。根據(jù)另一特別優(yōu)選實(shí)施方案，用于自由基聚合的單體(bl)不是由雙酚A衍生的甲基丙烯酸酯。根據(jù)本發(fā)明使用的用于自由基聚合的單體(bl)優(yōu)選具有小于1，000 g/mol的摩爾質(zhì)量。這也包括作為單體混合物之組分的用于自由基聚合的單體，其中單體混合物的用于自由基聚合的單體中至少一種具有摩爾質(zhì)量小于1，000 g/mol的規(guī)定結(jié)構(gòu)。

用于自由基聚合的單體(bl)特征在于，用于自由基聚合的單體(bl)的水溶液具有5 9、優(yōu)選5.5 8.5、甚至更優(yōu)選6 8和特別優(yōu)選6.5 7.5的pH。糊B優(yōu)選含有各相對(duì)于糊B總重量計(jì)15 85 wt%、更優(yōu)選20 70 wt%、甚至更優(yōu)選25 60 wt%和特別優(yōu)選25 50 wt%的所述至少一種用于自由基聚合的單體(bl)。糊B還含有至少一種作為聚合促進(jìn)劑的重金屬化合物作為組分(b2)，所述重金屬化合物選自重金屬鹽和重金屬絡(luò)合物，已證明，特別有利的是，所述至少一種重金屬化合物(b2)難溶于、優(yōu)選甚至不溶于用于自由基聚合的單體(bl)。若在25°C溫度下少于I g/1、優(yōu)選少于0.1 g/Ι、甚至更優(yōu)選少于0.01 g/Ι、還更優(yōu)選少于0.001 g/Ι、甚至還更優(yōu)選少于0.0001 g/Ι和最優(yōu)選根本無(wú)顯著量(即，重金屬化合物(b2)不溶于用于自由基聚合的單體(b I))的重金屬化合物(b2 )溶解在用于自由基聚合的單體(b I)中，則認(rèn)為重金屬化合物(b2)難溶或不溶于用于自由基聚合的單體(bl)。根據(jù)本發(fā)明，重金屬化合物應(yīng)理解為意指在20°C溫度下密度為至少3.5 g/cm3、優(yōu)選至少5 g/cm3的金屬。根據(jù)一優(yōu)選實(shí)施方案，重金屬化合物(b2)是堿性重金屬化合物。堿性重金屬化合物應(yīng)理解為意指一重金屬化合物，其在溶解或懸浮于水中時(shí)具有至少7.0、優(yōu)選至少8和更優(yōu)選至少8.5的pH。根據(jù)一特別優(yōu)選實(shí)施方案，重金屬化合物(b2)是能夠改變氧化態(tài)的金屬的化合物。根據(jù)本發(fā)明，在這方面，優(yōu)選銅(II)、鐵(II)、鐵(III)、錳(II)、錳(III)、鈷(II)和鈷
(III)化合物，特別優(yōu)選銅(II)化合物。假如它們是難溶或不溶于用于自由基聚合的單體(bl)的重金屬化合物，本發(fā)明重金屬化合物優(yōu)選能夠在巴比妥酸衍生物(a2)存在下轉(zhuǎn)化成可溶于用于自由基聚合的單體(al)和/或(bl)的形式。根據(jù)本發(fā)明，重金屬化合物(b2)是重金屬鹽或重金屬絡(luò)合物。重金屬鹽(b2)優(yōu)選是重金屬的鹵化物、氫氧化物、碳酸鹽或羧酸鹽。銅(II)、鐵
(II)、鐵(III)、錳(II)、錳(III)、鈷(II)和鈷(III)鹽是優(yōu)選的重金屬鹽。此外，鹵化物鹽可用作重金屬化合物(b2)。鹵化物鹽可優(yōu)選選自重金屬氯化物和溴化物。根據(jù)一特別的實(shí)施方案，鹵化物鹽是選自氯化銅(II)、氯化錳(II)、氯化鐵(II)、氯化鐵(III)、氯化鈷(II)和氯化鈷(III)的化合物。根據(jù)一特別優(yōu)選實(shí)施方案，重金屬鹽(b2)選自氫氧化銅(II)、堿性碳酸銅(II)、氯化銅(II)、2-乙基己酸銅(II)或者它們至少兩種的混合物，特別是氫氧化銅(II)和碳酸銅(II)的混合物。優(yōu)選地，糊B含有各相對(duì)于糊B總重量計(jì)0.0005 0.5 wt%、更優(yōu)選0.001 0.05wt%、特別優(yōu)選0.001 0.01 wt%的所述重金屬化合物(b2)。根據(jù)特點(diǎn)i)， 本發(fā)明試劑盒的特征在于，糊B含有相對(duì)于糊B總重量計(jì)少于0.01wt%、特別優(yōu)選少于0.001 wt%和最優(yōu)選少于0.0001 wt%的過(guò)氧化物。根據(jù)本發(fā)明試劑盒的一特別實(shí)施方案，糊A和糊B均含有各相對(duì)于糊A和/或糊B總重量計(jì)少于0.01 wt%、特別優(yōu)選少于0.001 wt%和最優(yōu)選少于0.0001 wt%的過(guò)氧化物。最優(yōu)選糊A和糊B均不含過(guò)氧化物。根據(jù)本發(fā)明，過(guò)氧化物應(yīng)理解為意指含有至少一個(gè)過(guò)氧基(-0-0-)的化合物。此外，根據(jù)特點(diǎn)ii )，本發(fā)明試劑盒的特征在于，糊A和B至少其一含有至少一種分別難溶或不溶于(al)和/或(bl)的填充劑作為組分(a3)或(b3)。假如所述糊之一含有難溶或不溶性填充劑，并且另一糊根本不含難溶或不溶性填充劑或含有與另一糊中所存在量相比可忽略不計(jì)量的難溶或不溶性填充劑，所述試劑盒被稱作“不對(duì)稱的”。與此相反，所謂“對(duì)稱的”試劑盒在兩糊中存在近乎可比量的難溶或不溶性填充劑。難溶或不溶性填充劑(a3)(糊A的情況)和/或(b3)(糊B的情況)在室溫下是固態(tài)物質(zhì)，并且能夠分別增大由糊A和/或糊B中所含其余成分組成的混合物的粘度。填充劑(a3)和/或(b3)應(yīng)是生物相容的。根據(jù)一優(yōu)選實(shí)施方案，難溶或不溶性填充劑(a3)和/或(b3)選自聚合物、無(wú)機(jī)鹽、無(wú)機(jī)氧化物、金屬和金屬合金。優(yōu)選地，難溶或不溶性填充劑(a3)和/或(b3)是微粒。根據(jù)一特別優(yōu)選實(shí)施方案，難溶或不溶性填充劑(a3)和/或(b3)的平均粒度為10 nm IOOii m，特別優(yōu)選為100nm lOiim。在本文中，平均粒度應(yīng)理解為意指適用至少90%粒子的尺寸范圍。在本發(fā)明的范圍中，術(shù)語(yǔ)聚合物應(yīng)包括均聚物和共聚物。用作難溶或不溶性填充劑(a3)和/或(b3)的聚合物優(yōu)選是平均(按重量計(jì))摩爾質(zhì)量為至少150,000 g/mol的聚合物。所述摩爾質(zhì)量的規(guī)格指的是通過(guò)粘度測(cè)定法確定的摩爾質(zhì)量。所述聚合物可例如是甲基丙烯酸酯的聚合物或共聚物。根據(jù)一特別優(yōu)選實(shí)施方案，至少一種聚合物選自聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚甲基丙烯酸乙酯(PMAE)、聚甲基丙烯酸丙酯(PMAP)、聚甲基丙烯酸異丙酯、聚(甲基丙烯酸甲酯-共聚-丙烯酸甲酯)和聚(苯乙烯-共聚-甲基丙烯酸甲酯)。但是，聚合物同樣可選自聚乙烯、聚丙烯或聚丁二烯。此外，聚合物可以是交聯(lián)或非交聯(lián)的，優(yōu)選交聯(lián)聚合物。在這方面，交聯(lián)經(jīng)由雙官能化合物來(lái)實(shí)現(xiàn)。例如，雙官能化合物可選自二甲基丙烯酸烷撐二醇酯。有利的交聯(lián)劑例如是二甲基丙烯酸乙二醇酯?？捎米麟y溶或不溶性填充劑(a3)和/或(b3)的無(wú)機(jī)鹽可以是可溶或不溶于用于自由基聚合的單體(al)和/或(bl)的鹽。所述無(wú)機(jī)鹽優(yōu)選是選自元素周期表第二主族的元素的鹽。根據(jù)一優(yōu)選實(shí)施方案，所述無(wú)機(jī)鹽是鈣、鍶或鋇鹽。根據(jù)一特別優(yōu)選實(shí)施方案，所述無(wú)機(jī)鹽是硫酸鈣、硫酸鋇或碳酸鈣。可用作難溶或不溶性填充劑(a3)和/或(b3)的無(wú)機(jī)氧化物可優(yōu)選是金屬氧化物。根據(jù)一優(yōu)選實(shí)施方案，所述無(wú)機(jī)氧化物是過(guò)渡金屬氧化物。根據(jù)一特別優(yōu)選實(shí)施方案，所述
無(wú)機(jī)氧化物是二氧化鈦或二氧化鋯?？捎米麟y溶或不溶性填充劑(a3)和/或(b3)的金屬可例如是過(guò)渡金屬。根據(jù)一優(yōu)選實(shí)施方案，所述金屬是鉭或鎢?？捎米麟y溶或不溶性填充劑(a3)和/或(b3)的金屬合金是至少兩種金屬的合金。所述合金優(yōu)選含有至少一種過(guò)渡金屬。根據(jù)一特別優(yōu)選實(shí)施方案，所述合金至少包含鉭或鎢。所述合金也可以是鉭和鎢的合金。填充劑(a3)和/或(b3)分別難溶或不溶于用于自由基聚合的單體(al)和/或(bl)。根據(jù)本發(fā)明，若在25°C溫 度下單體(al)和/或(bl)中填充劑(a3)和/或(b3)的溶解度分別小于50g/l、優(yōu)選小于25 g/1、更優(yōu)選小于10 g/1、甚至更優(yōu)選小于5 g/1和還更優(yōu)選小于0.5 g/1，則認(rèn)為填充劑(a3)和/或(b3)分別難溶或不溶于用于自由基聚合的單體(al)和/或(bl)，其中最優(yōu)選的是，難溶或不溶性填充劑(a3)和/或(b3)分別根本不溶解或僅以可忽略不計(jì)量溶解于用于自由基聚合的單體(al)和/或(bl)中。根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的是，所述至少一種難溶或不溶于(al)和/或(bl)的聚合物選自交聯(lián)的聚(甲基丙烯酸甲酯-共聚-丙烯酸甲酯)、交聯(lián)的聚(甲基丙烯酸甲酯)和所述兩種聚合物的混合物。此外，根據(jù)特點(diǎn)iii)，本發(fā)明試劑盒的特征在于，糊A和B至少其一、特別優(yōu)選糊B、特別是單獨(dú)糊B，含有至少一種無(wú)機(jī)鹵化物鹽作為組分(a4)和/或(b4)，其中已證明，有利的是，所述無(wú)機(jī)鹵化物鹽(a4)和/或(b4)分別至少部分可溶于用于自由基聚合的單體(al)和/或(bl)。優(yōu)選地，若無(wú)機(jī)鹵化物鹽(a4)和/或(b4)在與該鹵化物鹽出現(xiàn)于同一糊中的可聚合單體中的溶解度為至少0.001 g/1、更優(yōu)選至少0.01 g/1、甚至更優(yōu)選至少0.1g/1和還更優(yōu)選至少I g/1，則認(rèn)為無(wú)機(jī)鹵化物鹽(a4)和/或(b4)分別至少部分可溶于用于自由基聚合的單體(al)和/或(bl)。優(yōu)選地，至少一種無(wú)機(jī)鹵化物鹽(a4)和/或(b4)是由至少一種鹵化物陰離子與一種金屬陽(yáng)離子或一種金屬氧化物陽(yáng)離子所構(gòu)成的鹵化物鹽，其中F—、Cl—和Br—可用作鹵化物陰離子，特別優(yōu)選Cl—。至少一種無(wú)機(jī)鹵化物鹽(a4)和/或(b4)優(yōu)選選自堿金屬鹵化物、堿土金屬鹵化物、重金屬鹵化物、重金屬氧化物鹵化物、氯化銨和所述鹵化物鹽中至少兩種的混合物。優(yōu)選的鹵化物鹽包括氯化鋰、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂和氯化銨。鋅(Zn2+)和鋯(Zr4+)的鹵化物鹽、特別是氯化物也可用作鹵化物鹽。在這方面，例如，氧化鋯陽(yáng)離子ZrO2+可以是優(yōu)選的金屬氧化物陽(yáng)離子。例如，無(wú)機(jī)鹵化物鹽是二氯化鋅(ZnCl2)或二氯化氧化鋯(ZrOCl2)。根據(jù)本發(fā)明，氯化鋰和二氯化氧化鋯(ZrOCl2)特別優(yōu)選作為無(wú)機(jī)鹵化物鹽(a4)和/或(b4),最優(yōu)選使用氯化鋰。根據(jù)本發(fā)明試劑盒的第一特別細(xì)化方案，糊B不含有40 mg氯化鋰/每36.099 g糊B。因此，相對(duì)于糊B總重量計(jì)，該實(shí)施方案中氯化鋰分?jǐn)?shù)不是0.1108 wt%0根據(jù)本發(fā)明試劑盒的第二特別細(xì)化方案，糊B不含有2 mg氫氧化銅(II) /每36.099 g糊B。因此，相對(duì)于糊B總重量計(jì)，該實(shí)施方案中氫氧化銅(II)分?jǐn)?shù)不是0.00554wt%。特別地，在本發(fā)明試劑盒的所述第二特別細(xì)化方案中，糊B含有各相對(duì)于糊B總重量計(jì)多于0.00554 wt%、特別優(yōu)選多于0.0075 wt%和甚至更優(yōu)選多于0.01 wt%的重金屬化合物(b2)。 根據(jù)本發(fā)明試劑盒的第三特別細(xì)化方案，糊B不含有重金屬化合物(b2):無(wú)機(jī)鹵化物鹽(b4)相對(duì)質(zhì)量比為1:20的重金屬化合物(b2)和無(wú)機(jī)鹵化物鹽(b4)。特別地，在本發(fā)明試劑盒的所述第三特別細(xì)化方案中，糊B含有重金屬化合物(b2):無(wú)機(jī)鹵化物鹽(b4)相對(duì)質(zhì)量比大于1:20、優(yōu)選大于1:10的重金屬化合物(b2)和無(wú)機(jī)齒化物鹽(b4)。此外，在這方面優(yōu)選的是，糊A或B或者糊A和B含有分別各相對(duì)于糊A和/或糊B總重量計(jì)0.001 7.5 wt%、更優(yōu)選0.01 5 wt%、甚至更優(yōu)選0.1 2.5 wt%和最優(yōu)選
0.5 1.5 wt%的所述至少一種無(wú)機(jī)齒化物鹽(a4)和/或(b4)。此外，根據(jù)本發(fā)明，糊A、糊B或者糊A和B可含有分別可溶于(al)和/或(bl)中的聚合物(a5)和/或(b5)。根據(jù)本發(fā)明，若至少10 g/Ι、優(yōu)選至少25 g/Ι、更優(yōu)選至少50g/l和特別優(yōu)選至少100 g/Ι的聚合物溶解于還含可溶性聚合物的糊中所含的可聚合單體中，則所述聚合物(a5)和/或(b5)可溶于所述可聚合單體中。分別可溶于可聚合單體(al)和/或(bl)中的聚合物(a5)和/或(b5)可以是均聚物或共聚物。所述聚合物(a5)和/或(b5)優(yōu)選是平均(按重量計(jì))摩爾質(zhì)量為至少150,000 g/mol的聚合物。聚合物(a5)和/或(b5)可例如是甲基丙烯酸酯的聚合物或共聚物。根據(jù)一特別優(yōu)選實(shí)施方案，所述至少一種可溶性聚合物(a5)和/或(b5)選自聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚甲基丙烯酸乙酯(PMAE)、聚甲基丙烯酸丙酯(PMAP)、聚甲基丙烯酸異丙酯、聚(甲基丙烯酸甲酯-共聚-丙烯酸甲酯)、聚(苯乙烯-共聚-甲基丙烯酸甲酯)和所述聚合物中至少兩種的混合物。分別可溶于用于自由基聚合的單體(al)和/或(bl)的聚合物(a5)和/或(b5)在含所述聚合物的糊中的量，取決于相應(yīng)糊是否含有分別不溶于用于自由基聚合的單體(al)和/或(bl)的填充劑(a3)和/或(b3)。通常，分別可溶于用于自由基聚合的單體(al)和/或(bl)的聚合物(a5)和/或(b5)在含所述聚合物的糊中的量，是相對(duì)于含所述可溶性聚合物的糊總重量計(jì)I 85 wt%。除上述組分外，糊A和B還可含有進(jìn)一步的組分。所述進(jìn)一步組分各自可存在于糊A中，糊B中，或者糊A和B中。根據(jù)一優(yōu)選實(shí)施方案，糊A和B至少其一含有至少一種射線遮蔽劑。射線遮蔽劑可以是該領(lǐng)域中常見(jiàn)的射線遮蔽劑。適宜的射線遮蔽劑可溶解于或不溶于用于自由基聚合的單體(al)或用于自由基聚合的單體(bl)。射線遮蔽劑優(yōu)選選自金屬氧化物(諸如氧化鋯)、硫酸鋇、毒理學(xué)可接受的重金屬粒子(諸如鉭)、鐵氧體、磁鐵礦(以及超磁性磁鐵礦，若適用的話)和生物相容的鈣鹽。所述射線遮蔽劑的平均粒徑優(yōu)選為10 nm 500μπι。此夕卜，可用射線遮蔽劑還包括3，5-雙(乙酰胺基)_2，4，6-三碘苯甲酸的酯，釓化合物，諸如與1,4, 7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)酯有關(guān)的釓螯合物。根據(jù)另一優(yōu)選實(shí)施方案，糊A和B至少其一含有至少一種著色劑。著色劑可以是該領(lǐng)域中常見(jiàn)的著色劑，優(yōu)選食品著色劑。此外，著色劑可溶解于或不溶于所述至少一種用于自由基聚合的單體(al)或所述至少一種用于自由基聚合的單體(a2)。根據(jù)一特別優(yōu)選實(shí)施方案，著色劑選自E101、E104、E132、E141 (葉綠酸)、E142、核黃素和麗絲胺綠。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)著色劑還包括帶色清漆(colour varnish),例如帶色清漆綠、E104和E132混合物的鋁鹽。根據(jù)另一優(yōu)選實(shí)施方案，糊A和B至少其一含有至少一種藥劑。所述至少一種藥劑可以溶解或懸浮的形式存在于糊A和B至少其一中。藥劑可優(yōu)選選自抗生素、抗炎劑、留體、激素、生長(zhǎng)因子、二膦酸鹽、細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑和基因載體。根據(jù)一特別優(yōu)選實(shí)施方案，至少一種藥劑是抗生素。所述至少一種抗生素優(yōu)選選自氨基糖苷類抗生素、糖肽類抗生素、林可酰胺類抗生素、促旋酶抑制劑、卡巴培南類、環(huán)狀脂肽類、甘氨酰環(huán)素類、噁唑烷酮類和多肽類抗生素。

根據(jù)一特別優(yōu)選實(shí)施方案，所述至少一種抗生素選自慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、萬(wàn)古霉素、替考拉寧、達(dá)巴萬(wàn)星(dalbavancin)、林可胺(Iincosamine)、克林霉素、莫西沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、多利培南、美羅培南、替加環(huán)素、利奈唑胺、依哌唑胺、雷莫拉寧、甲硝唑、替硝唑、奧硝唑和多粘菌素E以及它們的鹽和酯。因此，所述至少一種抗生素可選自硫酸慶大霉素、鹽酸慶大霉素、硫酸阿米卡星、鹽酸阿米卡星、硫酸妥布霉素、鹽酸妥布霉素、鹽酸克林霉素、鹽酸林可胺和莫西沙星。所述至少一種抗炎劑優(yōu)選選自非留類抗炎劑和糖皮質(zhì)激素。根據(jù)一特別優(yōu)選實(shí)施方案，所述至少一種抗炎劑選自乙酰水楊酸、布洛芬、雙氯芬酸、酮洛芬、地塞米松、潑尼松、氫化可的松、醋酸氫化可的松和氟替卡松。所述至少一種激素優(yōu)選選自血清素、生長(zhǎng)激素、睪酮和雌激素。所述至少一種生長(zhǎng)因子優(yōu)選選自成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、白介素-1B、白介素8和神經(jīng)生長(zhǎng)因子。所述至少一種細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑優(yōu)選選自烷化劑、鉬類似物、插入劑、有絲分裂抑制齊U、紫杉烷類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑和抗代謝物。所述至少一種二膦酸鹽類優(yōu)選選自唑來(lái)膦酸鹽和阿侖膦酸鹽。根據(jù)另一優(yōu)選實(shí)施方案，糊A和B至少其一含有至少一種生物相容的彈性體。優(yōu)選地，生物相容的彈性體是微粒。生物相容的彈性體優(yōu)選可溶于所述至少一種用于自由基聚合的單體(al)或所述至少一種用于自由基聚合的單體(bl)。丁二烯作為生物相容彈性體的應(yīng)用已證明是特別適合的。根據(jù)另一優(yōu)選實(shí)施方案，糊A和B至少其一含有至少一種帶吸附基團(tuán)的單體。例如，酰胺基可以是吸附基團(tuán)。相應(yīng)地，帶吸附基團(tuán)的單體可例如是甲基丙烯酰胺。利用至少一種帶吸附基團(tuán)的單體，將容許以靶向方式來(lái)影響骨水泥與關(guān)節(jié)內(nèi)置假體的粘結(jié)。
根據(jù)另一優(yōu)選實(shí)施方案,糊A和B至少其一含有至少一種穩(wěn)定劑。穩(wěn)定劑應(yīng)適于防止糊A和B中存在的聚合用單體(al)和/或(bl)的自發(fā)聚合。此外，穩(wěn)定劑應(yīng)不會(huì)與糊中所含其它組分發(fā)生干擾性相互作用。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，此類穩(wěn)定劑是已知的。根據(jù)一優(yōu)選實(shí)施方案，穩(wěn)定劑是2，6- 二叔丁基-4-甲基苯酚和/或2，6- 二叔丁基-苯酚。根據(jù)本發(fā)明試劑盒的第一特別細(xì)化方案，試劑盒是“不對(duì)稱的”試劑盒。在這方面優(yōu)選的是，糊A含有各相對(duì)于糊A總重量計(jì)20 70 wt%、特別優(yōu)選25 60 wt%、甚至更優(yōu)選30 55 ￥丨％和最優(yōu)選34 47 wt%的不溶于(al)的填充劑(a3)，并且，糊B含有各相對(duì)于糊B總重量計(jì)少于5 wt%、特別優(yōu)選少于I wt%、甚至更優(yōu)選少于0.1 wt%和還更優(yōu)選少于0.01 wt%的不溶于(bl)的填充劑(b3)，最優(yōu)選糊B根本不含不溶于(bl)的填充劑(b3)。此外，在本發(fā)明試劑盒的所述第一特別細(xì)化方案范圍內(nèi)，優(yōu)選的是，糊A含有各相對(duì)于糊A總重量計(jì)I 25 wt%、特別優(yōu)選2 20 wt%、甚至更優(yōu)選2-18 wt°/c^P最優(yōu)選3 16 wt%的可溶于(al)的聚合物(a5)，并且糊B含有各相對(duì)于糊B總重量計(jì)25 85 wt%、特別優(yōu)選35 85 wt%、甚至更優(yōu)選40 80 wt%和最優(yōu)選50 75 wt%的可溶于(bl)的聚合物(b5)。此外，在本發(fā)明試劑盒的所述第一特別細(xì)化方案范圍內(nèi)，優(yōu)選的是，不溶于(bl)的填充劑(b3)與所述至少一種可溶于(bl)的聚合物(b5)的重量比是至多0.2、更優(yōu)選至多
0.15、甚至更優(yōu)選至多0.1、還更優(yōu)選至多0.05、特別優(yōu)選至多0.02和甚至更特別優(yōu)選等于O。根據(jù)本發(fā)明試劑盒的第二特別細(xì)化方案，試劑盒是“對(duì)稱的”試劑盒。在這方面，優(yōu)選的是，糊A含有各相對(duì)于糊A總重量計(jì)15 85 wt%、特別優(yōu)選15 80 wt%和甚至更優(yōu)選20 75 wt%的不溶于(al)的填充劑(a3)，并且糊B含有各相對(duì)于糊B總重量計(jì)15 85 wt%、特別優(yōu)選15 80 wt%和甚至更優(yōu)選20 75 wt%的不溶于(bl)的填充劑(b3)。

此外，在本發(fā)明試劑盒的所述第二特別細(xì)化方案范圍內(nèi)，優(yōu)選的是，糊A含有各相對(duì)于糊A總重量計(jì)5 50 wt%、特別優(yōu)選10 40 wt%和甚至更優(yōu)選20 30 wt%的可溶于(al)的聚合物(a5)，并且/或者糊B含有各相對(duì)于糊B總重量計(jì)5 50 wt%、特別優(yōu)選10 40 wt%和甚至更優(yōu)選20 30 wt%的可溶于(bl)的聚合物(b5)。根據(jù)本發(fā)明，至少含糊A和B的試劑盒的目的在于生產(chǎn)骨水泥。為此目的，將至少兩種糊A和B相互混合，由此得到另一糊-糊Co混合配比優(yōu)選是0.5 1.5重量份的糊A和0.5 1.5重量份的糊B。根據(jù)一特別優(yōu)選實(shí)施方案，分別各相對(duì)于糊A和B總重量計(jì)，糊A的分?jǐn)?shù)是30 70 wt%,糊B的分?jǐn)?shù)是 30 70 wt%0混合過(guò)程可涉及常見(jiàn)的混合設(shè)備，例如靜態(tài)混合器或動(dòng)態(tài)混合器。混合過(guò)程可在真空中進(jìn)行。然而，本發(fā)明引發(fā)劑系統(tǒng)的應(yīng)用也容許在非真空下混合糊A和B而不會(huì)對(duì)骨水泥特性產(chǎn)生不良影響。根據(jù)ISO 5833標(biāo)準(zhǔn)，試劑盒的糊混合后最終得到的糊C不粘手，并可立刻加工。試劑盒中所含糊混合后大約6 8分鐘，經(jīng)硬化從糊C生成的骨水泥達(dá)到高強(qiáng)度。根據(jù)一優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明試劑盒可用于機(jī)械固定關(guān)節(jié)內(nèi)置假體、用于覆蓋頭骨缺損、用于填充骨空腔、用于股骨整復(fù)術(shù)、用于椎骨整復(fù)術(shù)、用于脊柱后突整復(fù)術(shù)、用于制造間隔件和用于生產(chǎn)局部抗生素治療用載體材料。
在這方面，術(shù)語(yǔ)“間隔件”應(yīng)理解為意指可在膿毒性修復(fù)手術(shù)中假體兩步交換的范圍內(nèi)暫時(shí)使用的植入物。局部抗生素治療用載體材料可以球體或類球體的形式或者以豆?fàn)铙w的形式提供。此外，也可生產(chǎn)出含有由本發(fā)明試劑盒制成的骨水泥的桿狀或圓盤狀載體材料。此外，載體材料也可以串珠樣方式穿到吸收性或非吸收性縫線材料上。上述骨水泥根據(jù)本發(fā)明的用途可從文獻(xiàn)獲知，在文獻(xiàn)中已有諸多描述。根據(jù)本發(fā)明，試劑盒之所以用于上述用途的原因在于，優(yōu)選地，試劑盒中所含糊相互混合，所生產(chǎn)的糊隨后正如現(xiàn)有技術(shù)已知糊一樣應(yīng)用于上述用途。用下面所述實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明的范圍。示范性實(shí)施方案
實(shí)施例Al 12和BI 14中所用化學(xué)品是分析純的，由批發(fā)化學(xué)品渠道獲得。此外，摩爾質(zhì)量〈500,000 g/mol的聚甲基丙烯酸甲酯-共聚-丙烯酸甲酯用作可溶性聚合物(a5)和/或(b5)。此外，篩分粒級(jí)〈70 的二甲基丙烯酸乙二醇酯交聯(lián)聚甲基丙烯酸甲酯用作不溶性填充劑(a3)和/或(b3)。還使用活性系數(shù)AK = 620的硫酸慶大霉素(Fujian Fukang Ltd.)。通過(guò)在惰性塑料容器中稱取甲基丙烯酸甲酯(組分(al)和/或(bl))來(lái)制得每一糊Al A12和BI B14。在分開(kāi)的帶螺帽廣口塑料瓶中稱取所有固體組分。分別添加三個(gè)瓷珠。隨后，用轉(zhuǎn)鼓-混合器將混合物均化I小時(shí)。然后將均化的粉末組分加入早先添加的甲基丙烯酸甲酯中。然后將所得混合物充分地混合。該所得糊在室溫下儲(chǔ)存過(guò)夜，然后混合直至達(dá)到膨脹終期并形 成可涂鋪的糊。糊A
權(quán)利要求
1.一種試劑盒，其包含糊A和糊B， 其中 (a)糊A含有 (al)至少一種用于自由基聚合的單體；和 (a2)至少一種作為聚合引發(fā)劑的巴比妥酸衍生物； (b)糊B含有 (bl)至少一種用于自由基聚合的單體；和 (b2)至少一種作為聚合促進(jìn)劑的重金屬化合物，其選自重金屬鹽和重金屬絡(luò)合物； 和其中 i)糊B含有相對(duì)于糊B總重量計(jì)少于0.01 wt%的過(guò)氧化物； ii)糊A和B至少其一含有至少一種分別難溶或不溶于(al)和/或(bl)的填充劑作為組分(a3)和/或(b3);和 iii)糊A和B至少其一含有至少一種作為組分(a4)和/或(b4)的無(wú)機(jī)鹵化物鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的試劑盒，其中所述至少一種用于自由基聚合的單體(al)和/或(bl)是甲基丙烯酸類單體。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的試劑盒，其中糊A和糊B分別含有其量為各相對(duì)于糊A和/或糊B總重量計(jì)15 85 wt%的所述至少一種用于自由基聚合的單體(al)和/或(bl)。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的試劑盒，其中所述巴比妥酸衍生物(a2)選自I-單取代巴比妥酸類、5-單取代巴比妥酸類、1，5- 二取代巴比妥酸類、1，3，5-三取代巴比妥酸類和1，3，5-四取代巴比妥酸類。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的試劑盒，其中所述至少一種巴比妥酸衍生物(a2)選自I-環(huán)己基-5-乙基-巴比妥酸、I-苯基-5-乙基-巴比妥酸和1，3，5-三甲基-巴比妥酸。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的試劑盒，其中糊A含有的所述至少一種巴比妥酸衍生物(a2)量為相對(duì)于糊A總重量計(jì)0. I 10 wt%。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的試劑盒，其中所述重金屬化合物選自氫氧化銅(II)、堿性碳酸銅(II)、氯化銅(II)、2-乙基己酸銅(II)或者它們至少兩種的混合物。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的試劑盒，其中糊B含有的所述重金屬化合物(b2)量為相對(duì)于糊B總重量計(jì)0. 0005 0. 5 wt%。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的試劑盒，其中所述至少一種分別難溶或不溶于(al)和/或(bl)的填充劑(a3)和/或(b3)是微粒聚合物。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的試劑盒，其中所述至少一種分別難溶或不溶于(al)和/或(bl)的填充劑(a3)和/或(b3)選自交聯(lián)的聚(甲基丙烯酸甲酯-共聚-丙烯酸甲酯)、交聯(lián)的聚(甲基丙烯酸甲酯)和所述兩聚合物的混合物。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的試劑盒，其中所述至少一種無(wú)機(jī)鹵化物鹽(a4)和/或(b4 )選自堿金屬齒化物、堿土金屬齒化物、重金屬齒化物、重金屬氧化物齒化物、氯化銨和所述鹵化物鹽中至少兩種的混合物。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的試劑盒，其中所述至少一種無(wú)機(jī)鹵化物鹽(a4)和/或(b4)是氯化鋰。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的試劑盒，其中糊A、糊B或者糊A和糊B含有的所述至少一種無(wú)機(jī)鹵化物鹽(a4)和/或(b4)量分別為相對(duì)于糊A和/或糊B總重量計(jì)O. OOl 7.5 wt%0
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的試劑盒，其中糊A、糊B或者糊A和糊B含有分別可溶于(al)和/或(bl)的聚合物(a5)和/或(b5)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的試劑盒，其中所述分別可溶于(al)和/或(bl)的聚合物(a5)和/或(b5)選自聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丙酯)、聚(甲基丙烯酸異丙酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯-共聚-丙烯酸甲酯)、聚(苯乙烯-共聚-甲基丙烯酸甲酯)和所述聚合物中至少兩種的混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求I 15中任一項(xiàng)的試劑盒，其中糊A含有相對(duì)于糊A總重量計(jì)15 85 wt%的難溶或不溶于(al)的填充劑(a3)，并且糊B含有相對(duì)于糊B總重量計(jì)少于5 wt%的難溶或不溶于(bl)的填充劑(b3)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的試劑盒，其中糊A含有相對(duì)于糊A總重量計(jì)I 25wt%的可溶于(al)的聚合物(a5)，并且糊B含有相對(duì)于糊B總重量計(jì)25 85 wt%的可溶于(bl)的聚合物(b5)。
18.根據(jù)權(quán)利要求I 15中任一項(xiàng)的試劑盒，其中糊A含有相對(duì)于糊A總重量計(jì)15 85 wt%的難溶或不溶于(al)的填充劑(a3)，并且糊B含有相對(duì)于糊B總重量計(jì)15 85wt%的難溶或不溶于(bl)的填充劑(b3)。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的試劑盒，其中糊A含有相對(duì)于糊A總重量計(jì)5 50wt%的可溶于(al)的聚合物(a5)，并且糊B含有相對(duì)于糊B總重量計(jì)5 50 wt%的可溶于(bl)的聚合物(b5)。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的試劑盒生產(chǎn)糊以用于機(jī)械固定關(guān)節(jié)假體、用于覆蓋頭骨缺損、用于填充骨空腔、用于股骨整復(fù)術(shù)、用于椎骨整復(fù)術(shù)、用于脊柱后突整復(fù)術(shù)、用于制造間隔件或用于生產(chǎn)局部抗生素治療用載體材料的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種試劑盒，其包含糊A和糊B，其中(a)糊A含有(a1)至少一種用于自由基聚合的單體；和(a2)至少一種作為聚合引發(fā)劑的巴比妥酸衍生物；(b)糊B含有(b1)至少一種用于自由基聚合的單體；和(b2)至少一種作為聚合促進(jìn)劑的重金屬化合物，其選自重金屬鹽和重金屬絡(luò)合物；和其中i)糊B含有相對(duì)于糊B總重量計(jì)少于0.01wt%的過(guò)氧化物；ii)糊A和B至少其一含有至少一種分別難溶或不溶于(a1)和/或(b1)的填充劑作為組分(a3)和/或(b3)；和iii)糊A和B至少其一含有至少一種無(wú)機(jī)鹵化物鹽作為組分(a4)和/或(b4)。本發(fā)明還涉及所述試劑盒生產(chǎn)糊以用于機(jī)械固定關(guān)節(jié)假體、用于覆蓋頭骨缺損、用于填充骨空腔、用于股骨整復(fù)術(shù)、用于椎骨整復(fù)術(shù)、用于脊柱后突整復(fù)術(shù)、用于制造間隔件或用于生產(chǎn)局部抗生素治療用載體材料的用途。
文檔編號(hào)A61L27/26GK103251977SQ20121055772
公開(kāi)日2013年8月21日 申請(qǐng)日期2012年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月20日
發(fā)明者S.沃特 申請(qǐng)人:赫羅伊斯醫(yī)療有限責(zé)任公司