專利名稱：具有鎮(zhèn)痛作用的新化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的7-元氮環(huán)、其制備方法、用途及含有這些新化合物的藥物組合物。該新化合物可用于治療，特別是用于治療疼痛。
背景及已知技術(shù)δ受體已被證實在循環(huán)和疼痛系統(tǒng)等多種機體功能中起作用。因而δ受體的配體具有潛在的鎮(zhèn)痛用途，和/或用作抗高血壓劑。δ受體的配體也顯示出具有免疫調(diào)節(jié)劑活性。
至少三種不同的阿片受體(μ，δ和κ)的鑒別已被確立，這三種受體顯然在包括人在內(nèi)的許多物種的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中均存在。當(dāng)一種或多種這些受體被激活時，可在各種動物模型中觀察到痛覺的消失。
幾乎無例外，目前可得到的選擇性的δ阿片配體為天然肽，不適于全身途徑給藥。一些非肽類δ拮抗劑也已得到(見Takemori andPortoghese，1992，Ann.Rev.Pharmacol.Tox.，32239-269.)。這些化合物，如naltrindole，對δ受體的選擇性結(jié)合比μ受體要差得多(即＜10倍)，顯示出無鎮(zhèn)痛活性，故需開發(fā)具有高度選擇性的非肽類δ配體。
最近，Chang等人在J.Pharmacol.Exp.Ther.，267852-857，1993中描述了一種非肽類δ激動劑BW373U86，作為第一個具鎮(zhèn)痛活性的非肽類δ選擇性激動劑，但它表現(xiàn)出對μ受體的很好的親和性。
因此，本發(fā)明的問題是發(fā)現(xiàn)具有非常好的鎮(zhèn)痛作用、比μ激動劑的副作用小、有可能口服的新的鎮(zhèn)痛藥。
已知技術(shù)中已確定的鎮(zhèn)痛藥有許多缺點，它們的藥代動力學(xué)差，在全身給藥時無鎮(zhèn)痛作用。文獻也記載，已知技術(shù)中所描述的優(yōu)選化合物在全身給藥時顯示出較強的驚厥作用。
WO 93/15062和WO 95/045051公開了一些二芳基甲基哌嗪和二芳基甲基哌啶化合物，包括BW373U86，但這些已知化合物的結(jié)構(gòu)不同于本發(fā)明的化合物。
上述問題通過開發(fā)下述的本發(fā)明的新的7元氮環(huán)化合物而得以解決。
發(fā)明概要本發(fā)明的新化合物可用通式(I)定義
其中A為取代或未取代的芳烴；任選取代的C5-C10氫化芳烴；具有5-10個選自C、S、N和O的原子的雜環(huán)芳烴或氫化雜環(huán)芳烴，各自任選地和獨立地被1或2個分別選自下列的取代基取代氫，CH3，(CH2)oCF3，鹵素，CONR5R6，CO2R5，COR5，(CH2)oNR5R6，(CH2)oCH3(CH2)oSOR5R6，(CH2)oSO2R5，(CH2)oSO2NR5，(CH2)oNR5COR6和-NR5(CH2)oCOR1；其中o為0、1或2，且R1、R5和R6分別定義如下R1選自氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C8(烷基-環(huán)烷基)，其中烷基為C1-C2烷基且環(huán)烷基為C3-C6環(huán)烷基；C6-C10芳基和具有5-10個選自C、S、N和O的原子的雜環(huán)芳基；R5和R6各自獨立地定義同上R1；R2選自氫、CH3、OR1、CO2R1和CH2CO2R1，其中R1的定義同上；B是取代或未取代的芳烴；任選取代的C5-C10芳烴；具有5-10個選自C、S、N和O的原子的雜環(huán)芳烴或氫化雜環(huán)芳烴，各自獨立地被1-2個選自以下的取代基任選地取代H、CH3，、CF3、鹵素、(CH2)pCONR5R6、(CH2)pNR5R6、(CH2)pCOR5、(CH2)pCO2R5、OR5、(CH2)pSOR5、(CH2)PSO2R5和(CH2)pSO2NR5R6；其中p為0、1、2或3，R5和R6的定義同上；R3和R4分別獨立地選自R5、(CH2)pCONR5R6、(CH2)pNR5R6、(CH2)pCONR5R6、(CH2)pCO2R5、(CH2)pPh、(CH2)P(p-OHPh)、(CH2)p-3-吲哚基、(CH2)pSR5或(CH2)pOR5；其中p為0、1、2、3或4，R5和R6的定義同上。
式(I)化合物的可藥用的鹽、異構(gòu)體、水合物、異構(gòu)重整產(chǎn)物和前藥也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明優(yōu)選化合物是下列式(I)化合物其中A選自苯基、萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、2，3-二氫化茚基、茚基、四氫萘基、tetrahydroquinyl、四氫異喹啉基、四氫呋喃基和吡咯烷基；其中各A基團任選地被1或2個分別獨立地選自下列的取代基取代H、CH3、(CH2)oCF3、F、Cl、CONR5R6、CO2R5、COR5、(CH2)oSOR5、(CH2)oSO2R5、(CH2)oSO2NR5、(CH2)oNR5COR6和NR5(CH2)oCOR6；其中R5和R6的定義如下，o為0或1；R1、R5和R6各自獨立地選自氫、C1-C4直鏈或支鏈烷基、C3-C5環(huán)烷基、C4-C8(烷基-環(huán)烷基)和苯基，其中的烷基為C1-C2烷基，環(huán)烷基為C3-C6環(huán)烷基；R2為氫、甲基、或OR1，其中R1的定義同上；B選自苯基、萘基、吲哚基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、吲唑啉基、2，3-二氫化茚基、茚基、四氫萘基、tetrahydroquinyl、四氫異喹啉基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吲唑啉基，和
各B基團任選地被1-2個獨立地選自以下的取代基取代氫、CH3、CF3、鹵素、(CH2)pCONR5R6、(CH2)pNR5R6、(CH2)pCOR5、(CH2)pCO2R5和OR5；其中p為0或1，R5和R6的定義同上；
R3和R4各自獨立地選自氫、CH3、CH(Me)2、CH2CH(Me)2、CH(Me)CH2CH3(CH2)pCONR5R6、(CH2)pNR5R6、(CH2)pCONR5R6、(CH2)pCO2R5、(CH2)pPh、(CH2)p(p-OHPh)、(CH2)p-3-吲哚基、(CH2)pSR5和(CH2)pOR5，其中p為0、1、2或3，R5和R6的定義同上。
特別優(yōu)選的本發(fā)明的式(I)化合物是其中A選自
其中各取代基A中的苯環(huán)任選地和獨立地被1或2個選自下列的取代基取代H、CH3、(CH2)oCF3、F、Cl、CONR5R6、CO2R5、(CH2)oSOR5、(CH2)oSO2R5、(CH2)oSO2NR5R6、(CH2)oNR5COR6和NR5(CH2)oCOR6；其中R5和R6的定義如下，o為0、1或2；R1選自氫、甲基、乙基、CH2CH＝CH2或CH2-環(huán)丙基；R5和R6各自和獨立地選自苯基、甲基和乙基；或R5和R6一起為-(CH2)r-，其中r為4或5；R2為H、甲基或OR1；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16各自和獨立地定義同上R1；B選自苯基、萘基、吲哚基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、2，3-二氫化茚基、茚基、四氫萘基、tetrahydroquinyl、四氫異喹啉基、四氫呋喃基、吲唑啉基和
各B基團可任選地被1-2個分別選自下列的取代基取代氫、甲基、CF3、鹵素、(CH2)pCONR5R6、(CH2)pNR5R6、(CH2)pCOR5、(CH2)pCO2R5和OR5，其中p為0、1或2，R5和R6的定義同上；R3和R4各自和獨立地選自H、CH3、CH(Me)2、CH2CH(Me)2、CH(Me)CH2CH3(CH2)pCONR5R6、(CH2)pNR5R6、(CH2)pCONR5R6、(CH2)pCO2R5、(CH2)pPh、(CH2)p(p-OHPh)、(CH2)p-3-吲哚基、(CH2)pSR5和(CH2)pOR5；其中p為0、1、2或3，R5和R6的定義同上。
所用的更為優(yōu)選的化合物是取代基A為
其中R9、R10、R11和R12的定義同上。
取代基A和B分別地在環(huán)的任何位置上均可被任選地取代。
“鹵素”是指氯、氟、溴和碘。
“芳基”是指6-10個碳原子的芳環(huán)，如苯基和萘基。
“雜環(huán)芳基”是指5-10個原子的芳環(huán)，其中環(huán)中有一個或多個元素不是碳，而是如N、S和O。
“氫化芳烴”是指環(huán)中有5-10個碳的部分或全部飽和的芳環(huán)結(jié)構(gòu)。
“氫化雜環(huán)芳烴”是部分或全部飽和的芳環(huán)結(jié)構(gòu)，其中5-10個原子的環(huán)中有一個或多個元素不是碳，而是如N、S和O。
“異構(gòu)體”是指功能基的位置和/或方位不同的式(I)化合物?！胺轿弧笔侵噶Ⅲw異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，區(qū)域異構(gòu)體和對映異構(gòu)體。
“異構(gòu)重整產(chǎn)物”是指晶格不同的式(I)化合物，如結(jié)晶化合物和無定形化合物。
“前藥”是指可藥用的衍生物，如酯和酰胺，該衍生物的生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物為活性藥物。通常包括Goodman和Gilmans在“thePharmacological basis of Therapeutics，8th ed.，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“Biotransformation of Drugs，p.13-15”中所述的前藥。該文獻在此作為參考引入。
本發(fā)明的新化合物用于治療，特別是治療疼痛。
本發(fā)明的另一方面是式(I)化合物用于制造用于以下疾病的藥物的用途。
該化合物通過作用于μ阿片受體亞型來調(diào)節(jié)鎮(zhèn)痛作用，包括調(diào)節(jié)作用于μ阿片受體亞型的藥物如嗎啡產(chǎn)生的副作用、特別是呼吸抑制、腸能動性和濫用藥物。
本發(fā)明的化合物也用作免疫調(diào)節(jié)劑，特別是自身免疫疾病，如關(guān)節(jié)炎、用于皮膚移植、器官移植及類似的外科用途，用于膠原病，各種過敏反應(yīng)，用作抗腫瘤劑和抗病毒劑。
本發(fā)明的化合物也用于存在阿片受體變性或機能失調(diào)或其參考的疾病。這可能包括同位素標(biāo)記的本發(fā)明的化合物在診斷技術(shù)和影象應(yīng)用如正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)中的用途。
本發(fā)明的化合物可用于治療腹瀉、抑郁、尿失禁、各種精神疾病、咳嗽、肺積水、各種胃腸功能紊亂、脊柱損傷和毒癮，包括酗酒、尼古丁、阿片和其他毒品濫用的治療，用于治療交感神經(jīng)系統(tǒng)紊亂疾病，如高血壓。制備方法一般方法A醛或酮與親核試劑如格氏試劑或有機鋰類反應(yīng)生成相應(yīng)的醇。然后將醇轉(zhuǎn)變成隨后可被取代的或未取代的哌嗪等親核試劑置換的適宜的離去基團(X)，如酯，磺酸酯或酰鹵。然后N-(4)-未取代的哌嗪衍生物可被某些基團通過有機酰鹵或等同物取代，或用許多不同的?；衔镞M行酰化。由此可生成通式I的化合物。一般方法BN-保護的氨基酸，如以活潑酯的形式，可與第二個氨基酸酯反應(yīng)。與酸反應(yīng)時，該類化合物可隨后環(huán)化成哌嗪二酮。該二酮可通過許多一般方法還原成相應(yīng)的哌嗪(如還原劑氫化鋰鋁，轉(zhuǎn)變成硫代酰胺，隨后脫硫，在POCl3存在下氫化等)。然后該哌嗪上的一個或多個氮原子可被烷基化或酰化和/或可隨后用于一般方法A中。
有可能需將功能基去保護或進一步修飾，這些將在個案中進行描述。實驗中將給出上述轉(zhuǎn)化的具體例子。
所有期望的轉(zhuǎn)化都使用化學(xué)和生物轉(zhuǎn)化領(lǐng)域已知的試劑(包括鹽)和溶劑，其中所述的生物轉(zhuǎn)化在適宜的能夠發(fā)生生物轉(zhuǎn)化的生物介質(zhì)中進行，包括所有的反應(yīng)促進劑(如HMPA)，和用生成手性鹽的手性拆分和手性生物拆分。
目前已知的實現(xiàn)本發(fā)明的最佳模式是使用化合物1、2、3、4、9和10。
發(fā)明詳述本發(fā)明將通過以下實施例而得到更詳盡的描述，但這些實施例絕不是限制本發(fā)明。
實施例根據(jù)以下反應(yīng)流程1的方法合成了實施例1-3的化合物。
反應(yīng)流程14-(α-(1-高哌嗪基)-3-甲氧芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(1、2和3)
A)I.4-(α-羥基-3-甲氧芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺的制備-78℃通氮下，向3-溴苯甲醚(5.61g，30.0mmol)溶于無水THF(100ml)的溶液中滴加正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，20ml，32mmol)。在同樣溫度下將混合物攪拌1小時，然后加入4-甲?；?N，N-二乙基-苯甲酰胺(6.15g，30.0mmol)的無水THF(20ml)溶液。將反應(yīng)混合物熱至室溫(4小時)，然后用氯化銨(aq.)終止反應(yīng)。真空除去溶劑，殘余物溶于1∶1的乙酸乙酯/庚烷，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)。真空蒸除溶劑，得到粗產(chǎn)物，用硅膠柱層析純化，得到4-(α-羥基-3-甲氧芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(6.15g，66％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10(3H，br，CH3CH2N-)，1.22(3H，br，CH3CH2N-)，2.60(1H，br，OH)，3.24(2H，br，CH3CH2N-)，3.52(2H，br，CH3CH2N-)，3.79(3H，s，OCH3)，5.80(1H，s，CHN)，6.81(1H，m，ArH)，6.93(1H，m，ArH)，6.94(1H，m，ArH)，7.25(1H，m，ArH)，7.31(2H，m，ArH)，7.39(2H，m，ArH).II.4-(α-氯-3-甲氧芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(反應(yīng)流程1中化合物A)的制備在0℃時，向4-(α-羥基-3-甲氧芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(3.13g，10.0mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液中加入35％鹽酸(20ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和的氯化銨溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，用硅膠柱層析純化，得到4-(α-氯-3-甲氧芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物A)(1.82g，55％)GC-MS331，330，296，259，224，196，165，152，112.實施例14-(α-(1-高哌嗪基)-3-甲氧芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物1)的制備高哌嗪(200mg，2.0mmol)、4-(α-氯-3-甲氧芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(331mg，1.0mmol)和碳酸鉀(276mg，2.0mmol)溶于無水乙腈(50ml)的混合物在通氮下回流2小時，冷至室溫后，用1N氫氧化銨水溶液終止反應(yīng)，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。有機層合并，用飽和氯化銨溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。除去溶劑，得到4-(α-(1-高哌嗪基)-3-甲氧芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物1)，用硅膠柱層析純化，以MeOH-CH2Cl2(2∶98→10∶90)洗脫，得到標(biāo)題化合物(254mg，64％)。
GC-MS(Rt＝17.35min) 396.30(M++1，0.4％)，395.30(M，+1.2)，380.25(0.9)，337.20(6.5)，325.25(27.2)，297.15(25.8)，251.10(1.1)，224.10(3.7)，196.10(26.4)，165.15(12.8)，152.10(16.6)，112.15(4.8)，99.20(100)；δH(400MHz，CDCl3)1.10(brs，3H)，1.20(brs，3H)，1.82(m，2H)，2.66(t，J＝6.0Hz，2H)，2.72(m，2H)，2.97(t，J＝5.2Hz，2H)，3.12(t，J＝6.0Hz，2H)，3.23(brs，2H)，3.51(brs，2H)3.77(s，3H)，4.60(s，1H)，5.26(brs，1H)，6.72(m，1H)，6.99(m，2H)，7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，2H)，δc-13(100MHz，CDCl3)12.8，14.2，29.0，39.2，43.3，46.0，48.6，53.0，53.6，55.2，74.9，112.3，113.5，120.2，126.7，127.8，129.5，135.9，144.3，144.4，159.7，171.0.
其氫溴酸鹽m.p.137-140.5℃(AcOEt-乙醚)；νmax(KBr)cm-13500，1600，1288；
元素分析計算C24H33N3O2.1.5HBr.0.8H2O理論值 C，54.25；H，6.85；N，7.91；實測值 C，54.36；H，6.89；N，7.78.實施例24-(α-(4-甲基-1-高哌嗪基)-3-甲氧芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物2)的制備將高哌嗪(114mg，1.14mmol)、4-(α-氯-3-甲氧芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物A)(100mg，0.3mmol)和碳酸鉀(138mg，1.0mmol)溶于無水乙腈(10ml)的混合物在通氮下回流5小時，冷至室溫后，將反應(yīng)混合物用1N氫氧化銨水溶液終止，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。有機層合并，用飽和氯化銨水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。除去溶劑，得到4-(α-(4-甲基-1-高哌嗪基)-3-甲氧芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺，用硅膠柱層析純化，以MeOH-CH2Cl2(5∶95→10∶90)洗脫，得到標(biāo)題化合物(82mg，67％)。GC-MS(Rt＝16.19min)410.10(M++1，0.3％)，409.20(M+，0.9)，351.15(1.7)，324.15(3.4)，296.15(5.3)，264.10(0.2)，237.00(0.6)，224.05(3.0)，196.05(6.2)，152.00(5.6)，113.15(100)；δH(400MHz，CDCl3)1.10(brs，3H)，1.20(brs，3H)，1.79(m，2H)，2.38(s，3H)，2.59(m，2H)，2.65(m，4H)，2.72(t，J＝6.0Hz，2H)，3.24(brs，2H)，3.54(brs，2H)，3.78(s，3H)，4.54(s，1H)，6.72(dt，J＝8.0，1.2Hz，1H)，6.99(m，2H)，7.1 8(dt，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.4，1.6Hz，2H)，7.44(dd，J＝8.4，1.6Hz，2H)；δC-13(100MHz，CDCl3)12.9，14.2，27.7，39.1，43.2，46.9，52.7，52.8，55.2，56.3，59.1，75.3，112.0，113.7，120.4，126.6，127.9，129.4，135.7，144.7，144.8，159.7，171.1.其氫溴酸鹽m.p.165-178℃(AcOEt-乙醚)；νmax(KBr)cm-13400，1603，1286；元素分析計算C25H35N3O2.2.0HBr.0.6H2O理論值 C，51.57；H，6.61；N，7.22；實測值 C，51.88；H，6.56；N，6.92.實施例3
4-(α-(4-環(huán)丙基甲基-1-高哌嗪基)-3-甲氧芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物3)的制備4-(α-(1-高哌嗪基)-3-甲氧芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物1)(1 19mg，0.3mmol)、(氯代甲基)環(huán)丙烷(45mg，0.5mmol)、碘化鈉(75mg，0.5mmol)和碳酸鉀(138mg，1.0mmol)溶于MeCN(10ml)的混合物回流2小時，冷至室溫后，用1N氫氧化銨水溶液終止反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。有機層合并，用飽和氯化銨水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。除去溶劑，得到4-(α-(4-環(huán)丙基甲基-1-高哌嗪基)-3-甲氧芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物3)，用硅膠柱純化，以MeOH-CH2Cl2(1∶99→10∶90)洗脫，得到標(biāo)題化合物(125mg，93％)。GC-MS(Rt＝25.44min)377.15(0.2％)，365.10(0.3)，352.25(0.3)，337.20(1.9)，323.15(3.2)，296.15(6.3)，259.10(0.3)，237.05(0.3)，224.00(2.6)，196.10(7.3)，153.20(100)，110.10(4.6)；δH(400MHz，CDCl3)0.33(m，2H)，0.69(m，2H)，1.11(m，3H)，1.20(m，4H)，2.11(m，2H)，2.69(t，J＝6.4Hz，2H)，2.81(d，J＝6.6Hz，2H)，2.90(m，2H)，3.13(brs，2H)，3.25(brs，2H)，3.30(m，2H)，3.51(brs，2H)，3.79(s，3H)，4.59(s，1H)，6.75(ddd，J＝8.4，2.4，1.2Hz，1H)，6.98(m，2H)，7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)；δC-13(100MHz，CDCl3)4.6，6.5，12.8，14.1，24.9，39.1，43.3，48.8，52.4，52.5，55.2，55.5，62.3，74.9，112.2，113.8，120.2，126.7，127.8，129.6，136.1，143.6，143.7，159.8，170.9.
其氫溴酸鹽m.p.138-147℃(AcOEt-乙醚)；νmax(KBr)cm-13435，1606，1287；元素分析計算C28H39N3O2.1.20HBr.1.40H2O理論值 C，58.80；H，7.58；N，7.35；實測值 C，58.82；H，7.58；N，7.24.
反應(yīng)流程24-(α-(1-高哌嗪基)芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物4)
實施例4的化合物按上面反應(yīng)流程2進行合成。
B)I.4-(苯基-羥甲基)-N，N-二乙基苯甲酰胺的制備通氮下，將4-甲酰-N，N-二乙基苯甲酰胺(19.5g，95mmol)溶于無水THF，冷至-78℃。-78℃下滴加苯基溴化鎂(104ml，1.0M的THF溶液)。緩慢升溫至反應(yīng)完成(1小時)。用氯化銨(aq.)終止反應(yīng)。真空除去溶劑，殘余物溶于1∶1乙酸乙酯/庚烷，用鹽水洗滌并干燥(硫酸鎂)。真空蒸除溶劑，得到26.5g(98％)4-(苯基-羥甲基)-N，N-二乙基苯甲酰胺。
MS282，211，165，105，1HNMR(CDCl3)δ＝7.38-7.20(m，9H)，5.80(d，J＝3.5Hz，1H)，3.5，3.2(2br.s，4H)，1.2，1.05(2br.s，6H)。
II.4-(氯-苯基-甲基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(反應(yīng)流程2中的化合物B)的制備在通氮下，將4-(苯基-羥甲基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(24.5g，93mmol)溶于二氯甲烷(300ml)，用4A分子篩干燥，并轉(zhuǎn)至干燥的燒瓶中。0℃下加入亞硫酰氯(7.5ml，103mmol)。將溶液在25℃攪拌1小時。真空蒸除溶劑。殘余物溶于甲苯，再次蒸除溶劑。得到4-(氯-苯基-甲基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物B)，為油(約100％)，在冰箱中結(jié)晶。
GC-MS(2峰)296，225，165，121和300，266，229，195，165.1HNMR(CDCl3)δ＝7.45-7.20(m，9H)，6.09(s，1H)，3.4(br.m，4H)，1.1(br.m，6H).實施例44-(α-(1-高哌嗪基)芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物4)的制備該化合物的制備如實施例1(化合物1)，但用化合物B代替化合物A。
4-(α-(1-高哌嗪基)芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物4)，為油。
GC-MS365.30(M+，2.6％)，322.25(5.7)，295.15(42.5)，281.20(22.4)，267.15(45.4)，236.10(0.9)，194.15(28.8)，165.15(62.7)，99.20(100)；δH(400MHz，CDCl3)1.08(brs，3H)，1.18(brs，3H)，1.69(m，2H)，2.56(s，1H)，2.62(m，4H)，2.85(m，2H)，2.97(m，2H)，3.23(brs，2H)，3.50(brs，2H)，4.63(s，1H)，7.16(m，1H)，7.26(m，4H)，7.40(d，J＝8.0Hz，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)；δC-13(100MHz，CDCl3)δ12.6，14.0，30.7，39.0，43.1，46.9，49.6，52.9，56.1，74.9，126.4，126.7，127.6，127.7，128.3，135.5，142.9，144.8，171.0.
其鹽酸鹽(化合物4)m.p.155-165℃(AcOEt-乙醚)；νmax(KBr)cm-13418，1628，1591，1074；元素分析計算C23H31N3O.2.50HCl.0.90H2O理論值 C，58.42；H，7.52；N，8.89.
實測值 C，58.35；H，7.52；N，8.62.
反應(yīng)流程34-(α-(1-高哌嗪基)芳基)-N，N-二乙基苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物9和10)
Ar＝4-二乙氨基羰基苯基(9)Ar＝2-萘基(10)實施例5-10的化合物按上述反應(yīng)流程3進行合成。
C)I.4-碘-N，N-二乙基苯甲酰胺(反應(yīng)流程3中的化合物C)的制備0℃下，向4-碘苯甲酰氯(13.3g，50mmol)的無水二氯甲烷(50ml)溶液中，慢慢加入二乙胺(30ml)。加畢，將反應(yīng)混合物升溫至室溫并在室溫下攪拌1小時，然后用碳酸鉀水溶液終止反應(yīng)，用乙醚(2×200ml)萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑得到粗產(chǎn)物，用硅膠柱純化，以MeOH-CH2Cl2(1∶99)洗脫，得到4-碘-N，N-二乙基苯甲酰胺(14.5g，95％)。GC-MS303.00(M+，20.2％)，302.00(52.1)，231.85(7.6)，230.85(100)，203.85(1.1).
II.二-(4-N，N-二乙氨基羰基苯基)甲醇(化合物5)的制備-78℃下，向4-碘-N，N-二乙基苯甲酰胺(1.51g，5.0mmol)的無水THF(10ml)溶液中，慢慢加入叔丁基鋰(5ml，1.7M，8.5mmol)。10分鐘后，滴加4-甲酰-N，N-二乙基苯甲酰胺(1.03g，5.0mmol)的THF(5ml)溶液，將反應(yīng)混合物加熱至室溫，然后用氯化銨水溶液終止反應(yīng)，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。有機層合并，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。除去溶劑得到粗產(chǎn)物，用硅膠柱純化，以MeOH-CH2Cl2(1∶99→5∶95)洗脫，得到二-(4-N，N-二乙氨基羰基苯基)甲醇(725mg，38％)。
GC-MS382.20(M+，2.9％)，364.15(4.4)，310.05(34.2)，283.15(40.2)，204.05(15.6)，154.55(13.9)，119.05(100)；δH(400MHz，CDCl3)1.06(brs，H)，1.19(brs，6H)，3.20(brs，4H)，3.48(brs，4H)，5.26(s，1H)，5.66(s，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，4H)，7.31(d，J＝8.0 Hz，4H)；δC-13(100MHz，CDCl3)δ12.5，113.9，39.0，43.0，74.5，125.9，126.2，135.3，145.3，171.0.
III.4-(α-氯-4-N，N-二乙氨基羰基芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物7)的制備在室溫下，向二-(4-N，N-二乙氨羰基苯基)甲醇(400mg，1.05mmol)的無水二氯甲烷(10ml)溶液中滴加亞硫酰氯(1.0ml，13.7mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑，得到4-(α-氯-4-N，N-二乙氨羰基芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺，可直接用于下步反應(yīng)δH(400MHz，CDCl3)1.16(brs，12H)，3.38(brs，8H)，6.15(s，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，4H)，7.44(d，J＝8.0Hz，4H)；δc-13(100MHz，CDCl3)δ13.1，39.1，42.5，62.7，126.3，127.5，136.2，141.3，170.3.實施例54-(α-(1-高哌嗪基)-4-N，N-二乙氨基羰基芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物9)的制備該化合物的制備按對化合物1和4所述的方法。GC-MS407.20(1.5％)，394.25(9.3)，366.15(12.4)，293.15(4.1)，265.15(11.6)，165.15(19.1)，99.10(100)；δH(400MHz，CDCl3)1.11(brs，6H)，1.21(brs，6H)，1.69(m，2H)，2.36(brs，1H)，2.63(m，4H)，2.97(m，2H)，3.00(m，2H)，3.25(brs，4H)，3.52(brs，4H)，4.63(s，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，4H)，7.43(d，J＝8.4Hz，4H)；δC-13(100MHz，CDCl3)δ12.8，14.1，30.9，39.1，43.2，47.1，49.7，53.0，56.4，74.9，126.5，127.7，135.8，144.5，171.1.
其鹽酸鹽m.p.158-164℃(AcOEt-乙醚)；νmax(KBr)cm-13498，1627，1047；元素分析計算C28H40N4O2.2.70HCl.0.30H2O理論值 C，59.16；H，7.68；N，9.86.
實測值 C，59.25；H，7.66；N，9.63.
IV.4-(α-羥基-2-萘甲基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物6)的制備該化合物的制備按對化合物1和4所述的方法。GC-MS333.20(M+，58.2％)，332.20(100)，316.15(2.6)，261.10(88.3)，215.05(18.8)，155.05(54.8)，127.10(29.0)；δH(400MHz，CDCl3)0.93(brs，3H)，1.11(brs，3H)，3.08(brs，2H)，3.38(brs，2H)，4.80(brs，1H)，5.73(s，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，7.27(d，J＝8.0 Hz，2H)，7.30(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.37(m，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(m，2H)，7.74(s，1H)；δC-13(100MHz，CDCl3)δ12.5，13.8，39.0.43.0，75.0，124.7，124.8，125.5，125.7，126.0，126.3，127.3，127.6，127.7，132.4，132.7，135.2，141.3，145.2，171.1.V.4-(α-氯-2-萘基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物8)的制備該化合物的制備按對化合物1和4所述的方法。
直接用于下步反應(yīng)δH(400MHz，CDCl3)1.15(brs，6H)，3.38(brs，4H)，6.28(s，1H)，7.35(m，2H)，7.47(m，5H)，7.80(m，4H).實施例64-(α-(1-高哌嗪基)-2-萘甲基)-N，N-二乙基苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物10)的制備該化合物的制備按對化合物1和4所述的方法。GC-MS415.15(M+，1.0％)，400.20(0.6)，356.20(4.0)，345.25(14.8)，317.15(15.7)，244.00(7.7)，215.15(44.4)，99.15(100)；δH(400MHz，CDCl3)1.07(brs，3H)，1.17(brs，3H)，1.69(m，2H)，2.63(brs，1H)，2.67(m，4H)，2.86(m，2H)，2.98(m，2H)，3.20(brs，2H)，3.48(brs，2H)，4.80(s，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，7.42(m，2H)，7.52(d，J＝8.0Hz，2H)，7.61(m，1H)，7.78(m，4H)；δC-13(100MHz，CDCl3)δ12.7，14.0，30.9，39.0，43.1，47.0，49.6，53.0，56.2，75.0，125.5，125.7，125.8，126.4，126.5，127.4，127.6，127.7，128.1，132.5，133.2，135.5，140.6，144.7，171.0.
其鹽酸鹽m.p.165-172℃(AcOEt-乙醚)；νmax(KBr)cm-13462，1612，1106；元素分析計算C27H33N3O.2.0HCl.1.60H2O理論值C，62.69；H，7.44；N，8.12.
實測值C，62.80；H，7.37；N，8.03.藥物組合物本發(fā)明的新化合物可以口服、肌內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、胸腔內(nèi)、靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)和腦室內(nèi)給藥。
在確定某一病人的最適劑量范圍和劑量水平時，其劑量取決于給藥途徑、疾病的程度、病人的年齡、體重和通常醫(yī)生考慮的其他因素。
為制備本發(fā)明的化合物的藥物組合物，惰性的、可藥用的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑和栓劑。
固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，可用作稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑；也可以是包封物質(zhì)。
粉劑中，載體是與細(xì)分的活性成分混合的細(xì)分的固體。片劑中，活性成分與所需的載體按適當(dāng)比例混合并壓成所需的形狀和大小。
為制備栓劑，先將低熔蠟如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物進行熔化，然后摻入活性成分，如通過攪拌。然后將熔化的均勻的混合物傾入所需尺寸的模型，冷卻，凝固。
適宜的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、膠質(zhì)、糊精、淀粉、黃耆膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔蠟、可可脂及類似物。
可藥用的鹽為醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、醋酸鈣、camsylate、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、edisylate、estolate、esylate、富馬酸鹽、glucaptate、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、glycollylarsanilate、己基雷鎖辛鹽、hydrabamine、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘酚鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、mucate、napsylate、硝酸鹽、pamoate(embonate)、pantothenate、磷酸鹽/二磷酸鹽、polygalacturonate、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、teoclate、triethiodide、苯乍生鹽、氯普魯卡因鹽、膽堿、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、甲基葡胺、普魯卡因鹽、鋁鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽。
優(yōu)選的可藥用鹽是鹽酸鹽和檸檬酸鹽。
術(shù)語“組合物”包括活性成分與膠囊劑中作為載體的包封物質(zhì)所形成的制劑，其中的活性成分(有或無其他載體)被與之有關(guān)的載體包圍。類似地，也包括扁囊劑。
片劑、粉末、扁囊劑和膠囊劑是適于口服的固體劑型。
液體形式的組合物包括溶液、懸浮液和乳濁液。活性物質(zhì)的無菌水溶液或水-丙二醇溶液是所提及的適于非腸道給藥的液體制劑的例子。液態(tài)組合物也可被制成在丙二醇的水溶液中的溶液。
口服水溶液可以這樣制備將活性組分溶于水，視需要加適宜的色素、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑?？诜乃畱腋∫菏菍⒓?xì)分的活性組分分散入水和粘稠物質(zhì)如天然合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它藥物制劑領(lǐng)域已知的懸浮劑中。
優(yōu)選的藥物組合物是單位劑量形式。在這種形式中，制劑被分成含有適當(dāng)量的活性成分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝好的制劑，包裝中含有離散量的制劑，如包好的片子、膠囊和小瓶或安瓶粉末。單位劑量形式也可以是膠囊、扁囊或片劑本身，或可是適宜數(shù)量的任何這些包裝形式。生物評價A)體外模型細(xì)胞培養(yǎng)表達(dá)克隆人類μ，δ和κ受體的和耐新霉素的人293S細(xì)胞于37℃和50％CO2中在振動燒瓶的懸浮液中生長，燒瓶中的懸浮液為不含鈣的DMEM 10％FBS，5％BCS，0.1％Pluronic F-68和600μg/mlgeneticin。膜制備將細(xì)胞弄成小片狀，并重新懸浮于細(xì)胞溶解緩沖液(50mM Tris，pH7.0，2.5mM EDTA和PMSF，用前加到自0.1M乙醇貯液稀釋成0.1mM的溶液中)，在冰上培養(yǎng)15分鐘，然后用polytron均化30秒。4℃下將懸浮液在1000g(max)旋轉(zhuǎn)10分鐘。上清液放在冰上，小片狀物質(zhì)重新懸浮并如前進行旋轉(zhuǎn)。將兩次旋轉(zhuǎn)而成的上清液合并，在46,000g(max)轉(zhuǎn)30分鐘，將片狀物質(zhì)重新懸浮于冷的Tris緩沖液(50mM Tris/Cl，pH7.0)中，再次旋轉(zhuǎn)，最后得到的片狀物質(zhì)重新懸浮于膜緩沖液(50mM Tris，0.32M蔗糖，pH7.0)。將各聚丙烯管中的等份物質(zhì)(1ml)在干冰/乙醇中冷凍，用前于-70℃貯存。通過改良的Lowry法用SDS測試蛋白濃度。結(jié)合試驗將膜于37℃融化，在冰上冷卻，將其通過25-量針共3次，將其稀釋成結(jié)合緩沖液(50mM Tris，3mM MgCl2，1mg/ml BSA(σA-7888)，pH7.4，經(jīng)0.22m過濾器過濾后，于4℃貯存，新加入5μg/ml抑肽酶，10μM bestatin，10μM diprotin A，無DTT)。取100μl各等份(就μg蛋白質(zhì)而言，見表1)加到冰冷的12×75mm的聚丙烯管中，該試管中含有100μl適宜的放射配體(見表1)和100μl不同濃度的待測試的肽。分別在有和沒有10μM納洛酮存在的情況下，測定全部結(jié)合(TB)和非特異結(jié)合(NS)。將試管于25℃旋轉(zhuǎn)，培養(yǎng)60-75分鐘，然后迅速將內(nèi)容物真空過濾，用大約12ml/管的冷的洗滌緩沖液(50mM Tris，pH7.0，3mM MgCl2)通過GF/B過濾器(Whatman)進行洗滌，該GF/B過濾器在0.1％聚乙烯亞胺中至少預(yù)先浸泡2小時。放射活性(dpm)留在過濾器上，將過濾器在含有6-7ml閃爍液的minivials中至少浸泡12小時后，用β計量器測量放射活性。如果該方法是用96-處深孔板，則濾液放于96-處PEI浸泡的單過濾器中，將過濾器用3×1ml的洗滌緩沖液進行洗滌，在烘箱中于55℃干燥2小時。加入50μl MS-20閃爍液/孔之后，用TopCount(Packard)對濾板計數(shù)。數(shù)據(jù)分析特異結(jié)合(SB)計作TB-NS，各種待測試的肽酸存在下的SB用空白對照SB的百分比表示。自對數(shù)圖或曲線選配程序計算出置換特異結(jié)合放射配體的IC50值和Hill系數(shù)(nH)如Ligand，GraphPadPrism，Sigma Plot或Receptor Fit。用Cheng-Prussoff公式計算Ki值。報道出待測試配體至少三條置換曲線中求出的IC50，Ki和nH值的平均±S.E.M。受體飽和實驗用適宜的放射配體在估計的Kδ值的0.2-5倍(如所需配體量可以的話，最高為10倍)濃度時，在細(xì)胞膜上用結(jié)合法測定放射配體的Kδ值。特異放射配體結(jié)合用pmole/mg膜蛋白表示。根據(jù)一點模型，從各實驗的特異非線性結(jié)合(B)對無(F)放射配體的nM得出Kδ和Bmax值。
B)生物模型(體內(nèi)模型)設(shè)計好的熱盤實驗(Jolicoeur等，1991，“嗎啡衍生物14-b-甲基-8-oxacyclorphan的κ激動劑活性的神經(jīng)行為證據(jù)[BC(3016)]”Pharmacol.Biochem.Behav.38401-405)和尾部輕彈實驗(D’Amour，F(xiàn).E.和Smith，D.L.(1941)“確定痛感消失的方法”J.Pharmacol.Exp.Ther.7274-79；Nance，P.A.和Sanyor，J.(1987)“P物質(zhì)所致脊椎腎上腺素能痛的長期阻斷由嗎啡和納洛酮進行逆轉(zhuǎn)”；J.Pharm.Exp.Ther，340972-977)來評價本發(fā)明的化合物作為有效的鎮(zhèn)痛藥的效果。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物及其可藥用的鹽、異構(gòu)體、水合物、異構(gòu)重整產(chǎn)物和前藥，
其中A為取代或未取代的芳烴；任選取代的C5-C10氫化芳烴；具有5-10個選自C、S、N和O的原子的雜環(huán)芳烴或氫化雜環(huán)芳烴，各自任選地和分別地被1或2個分別選自以下的取代基取代氫、CH3、(CH2)oCF3、鹵素、CONR5R6、CO2R5、COR5、(CH2)oNR5R6、(CH2)oCH3(CH2)oSOR5R6、(CH2)oSO2R5、(CH2)oSO2NR5、(CH2)oNR5COR6和-NR5(CH2)oCOR1；其中o為0、1或2，且R1、R5和R6將分別定義如下；R1選自氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C8(烷基-環(huán)烷基)，其中的烷基為C1-C2烷基，且環(huán)烷基為C3-C6環(huán)烷基；C6-C10芳基及具有5-10個選自C、S、N和O的原子的雜環(huán)芳基；R5和R6各自和分別定義同上R1；R2選自氫、CH3、OR1、CO2R1和CH2CO2R1，其中R1的定義同上。B是取代或未取代的芳烴；任選地取代的C5-C10氫化芳烴；具有5-10個選自C、S、N和O的原子的雜環(huán)芳烴或氫化雜環(huán)芳烴，它們?nèi)芜x地被1-2個分別獨立地選自以下的取代基取代氫、CH3、CF3、鹵素、(CH2)pCONR5R6、(CH2)pNR5R6、(CH2)pCOR5、(CH2)pCO2R5、OR5、(CH2)pSOR5、(CH2)PSO2R5和(CH2)pSO2NR5R6；其中p為0、1、2或3，R5和R6的定義同上；R3和R4各自和獨立地選自R5、(CH2)pCONR5R6、(CH2)pNR5R6、(CH2)pCONR5R6、(CH2)pCO2R5、(CH2)pPh、(CH2)p(p-OHPh)、(CH2)p-3-吲哚基、(CH2)pSR5或(CH2)pOR5；其中p為0、1、2、3或4，R5和R6的定義同上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中A選自苯基、萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、2，3-二氫化茚基、茚基、四氫萘基、tetrahydroquinyl、四氫異喹啉基、四氫呋喃基和吡咯烷基；其中各A基團任選地被1-2個獨立地選自以下的取代基取代氫、CH3、(CH2)oCF3、F、Cl、CONR5R6、CO2R5、COR5、(CH2)oSOR5、(CH2)oSO2R5、(CH2)oSO2NR5、(CH2)oNR5COR6和NR5(CH2)oCOR6；其中R5和R6的定義如下，且o為0或1；R1、R5和R6各自和獨立地選自氫、C1-C4直鏈或支鏈烷基、C3-C5環(huán)烷基、C4-C8(烷基-環(huán)烷基)和苯基；其中烷基為C1-C2烷基，環(huán)烷基為C3-C6環(huán)烷基。R2為氫、甲基或OR1，其中R1的定義同上；B選自苯基、萘基、吲哚基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、2，3-二氫化茚基、茚基、四氫萘基、tetrahydroquinyl、四氫異喹啉基、四氫呋喃基、吡咯啉基、吲唑啉基和
各B基團可任選地被1-2個獨立地選自以下的取代基取代氫、CH3、CF3、鹵素、(CH2)pCONR5R6、(CH2)pNR5R6、(CH2)pCOR5、(CH2)pCO2R5和OR5；其中p為0或1，R5和R6的定義同上；R3和R4各自和獨立地選自氫、CH3、CH(Me)2、CH2CH(Me)2、CH(Me)CH2CH3(CH2)pCONR5R6、(CH2)pNR5R6、(CH2)pCONR5R6、(CH2)pCO2R5、(CH2)pPh、(CH2)p(p-OHPh)、(CH2)p-3-吲哚基、(CH2)pSR5和(CH2)pOR5，其中p為0、1、2或3，R5和R6的定義同上。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中A選自
其中各A取代基的苯環(huán)可任選地和獨立地被1或2個選自以下的取代基取代氫、CH3、(CH2)oCF3、F、Cl、CONR5R6、CO2R5、(CH2)oSOR5、(CH2)oSO2R5、(CH2)oSO2NR5R6、(CH2)oNR5COR6和NR5(CH2)oCOR6；其中R5和R6的定義如下，且o為0、1或2；R1選自氫、甲基、乙基、CH2CH＝CH2或CH2-環(huán)丙基；R5和R6各自和獨立地選自苯基、甲基和乙基；或R5和R6一起為-(CH2)-，其中r為4或5；R2為氫、甲基或OR1；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16各自和獨立地定義同上R1；B選自苯基、萘基、吲哚基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、2，3-二氫化茚基、茚基、四氫萘基、tetrahydroquinyl、四氫異喹啉基、四氫呋喃基、吲唑啉基和
各B基團可任選地被1-2個分別獨立地選自以下的取代基取代氫、CH3、CF3、鹵素、(CH2)pCONR5R6、(CH2)pNR5R6、(CH2)pCOR5、(CH2)pCO2R5和OR5，其中p為0、1或2，且R5和R6的定義同上；R3和R4各自和獨立地選自氫、CH3、CH(Me)2、CH2CH(Me)2、CH(Me)CH2CH3(CH2)pCONR5R6、(CH2)pNR5R6、(CH2)pCONR5R6、(CH2)pCO2R5、(CH2)pPh、(CH2)p(p-OHPh)、(CH2)p-3-吲哚基、(CH2)pSR5和(CH2)pOR5，其中p為0、1、2或3，R5和R6的定義同上。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中A的定義為
其中R9、R10、R11和R12的定義同權(quán)利要求3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的化合物，為鹽酸鹽的形式。
6.權(quán)利要求1的式(I)化合物，為
7.權(quán)利要求1的式(I)化合物，為
8.權(quán)利要求1的式(I)化合物，為
9.權(quán)利要求1的式(I)化合物，為
10.權(quán)利要求1的式(I)化合物，為
其中R為4-二乙基氨基羰基苯基。
11.權(quán)利要求1的式(I)化合物，為
其中R為2-萘基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項的、用于治療的化合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中的治療是鎮(zhèn)痛。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中治療的是胃腸紊亂。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中治療的是脊柱損傷。
16.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中治療的是交感神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。
17.權(quán)利要求1-11任一項的化合物用于制造治療疼痛藥物的用途。
18.權(quán)利要求1-11任一項的化合物用于制造治療胃腸道紊亂藥物的用途。
19.權(quán)利要求1-11任一項的化合物用于制造治療脊柱損傷的藥物的用途。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項的化合物，其進一步的特征在于它是同位素標(biāo)記的。
21.權(quán)利要求20的化合物用作診斷劑的用途。
22.一種藥物組合物，含有作為活性成分的權(quán)利要求1的式I化合物和可藥用的載體。
23.制備權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，該方法包括A)(i)醛或酮與親核試劑反應(yīng)生成相應(yīng)的醇；(ii)將醇轉(zhuǎn)變成適宜的離去基團，隨后用親核試劑置換；及(iii)N-(4)-未取代的哌嗪衍生物通過有機鹵化物或等同類似物取代，或?；换駼)(i)N-保護的氨基酸酯與第二種氨基酸酯反應(yīng)，然后與酸反應(yīng)，生成哌嗪二酮；(ii)將二酮還原成相應(yīng)的哌嗪；和(iii)將哌嗪上一個或多個氮原子烷基化或酰化。
24.一種治療疼痛的方法，該方法包括給需要疼痛治療的主體服以有效量的、權(quán)利要求1-11任一項的化合物。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物及其可藥用的鹽,及含有該新化合物的藥物組合物。式(Ⅰ)的新化合物可用于治療疼痛。
文檔編號A61K31/00GK1209126SQ96180098
公開日1999年2月24日 申請日期1996年12月11日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月22日
發(fā)明者E·羅伯茨, C·瓦勒斯特德特 申請人:阿斯特拉制藥公司