專利名稱：適合于局部用藥的含氨基糖苷抗菌素的藥物組合物的制作方法
氨基糖苷的活性和作用機(jī)制已為眾所周知，并明確是由于在抗菌素和核蛋白體的進(jìn)攻位點(diǎn)之間形成了非常穩(wěn)定的鍵而抑制了微生物的蛋白合成。在氨基糖苷中，特別是氨卡霉素在體外具有廣譜效應(yīng)，包括多種微生物，或者是革蘭氏陽性菌，或者是革蘭氏陰性菌，例如金黃色葡萄球菌，包括產(chǎn)生青霉素酶顯示對(duì)甲氧苯青霉素耐藥的菌株;大腸桿菌;肺炎桿菌;綠膿桿菌;陽性和陰性indolo變形桿菌;stuartii天命菌;沙門菌s.p.p;老賀菌s.p.p;不動(dòng)桿菌。氨卡霉素不被其它使氨基糖苷失活的大多數(shù)酶降解;這就是為什么抗慶大霉素、妥布霉素和卡那霉素的微生物反而對(duì)氨卡霉素敏感的原因。
到目前為止氨基糖苷的唯一給藥途徑和治療用途，是肌內(nèi)和/或靜脈內(nèi)通過注射或灌流緩沖水溶液。
所以要治療由氨基糖苷敏感菌株引起的持久感染，病人必須接受一個(gè)或多個(gè)注射給藥周期，治療燒傷和表層和/或皮膚敗血現(xiàn)象也是如此。
不過，氨基糖苷的系統(tǒng)給藥包括不期望的和不可忽視的副作用，一般都和給藥劑量高于或用藥時(shí)間長(zhǎng)于規(guī)定程度相聯(lián)系。特別是氨卡霉素的情形中，可能注意到在第八對(duì)頭神經(jīng)的水平上出現(xiàn)毒性(特別是耳毒性)，包括耳鳴、頭暈、聽覺不良、腎臟毒性加上蛋白脲、在沉積的比色管中存在白細(xì)胞和紅細(xì)胞、高血氮以及少尿癥。這些數(shù)據(jù)也出現(xiàn)在意大利衛(wèi)生部定義的產(chǎn)品目錄中。
申請(qǐng)者發(fā)現(xiàn)，通過皮膚局部使用氨基糖苷，非常長(zhǎng)效并可以達(dá)到極好的治療效果，不出現(xiàn)任何上述副作用。所以本發(fā)明涉及使用氨基糖苷抗菌素制備適于局部用藥的藥物組合物，包括賦型劑和可以藥用的添加劑以及隨意的各種抗菌素，以及活性組分，它們可以促進(jìn)損傷的皮膚表面康復(fù)。
本發(fā)明的藥物組合物皮膚局部給藥，用以治療表淺皮膚感染、下肢潰瘍和褥瘡時(shí)，證明有特殊療效。
含本發(fā)明的氨基糖苷抗菌素作為活性組分的組合物的特色和優(yōu)點(diǎn)，可用下面的詳細(xì)描述更好地闡明。
在氨基糖苷抗菌素中，以氨卡霉素、卡那霉素、硫酸新霉素、巴龍霉素、妥布霉素、西梭霉素、乙基西酸霉素硫酸鹽、雙脫氧卡那霉素B、氯林可霉素和林可霉素為優(yōu)。
其它與氨基糖苷相關(guān)的抗菌素，也可用于本發(fā)明的組合物，例如紅霉素、它們的鹽或衍生物，以及新霉素。
本發(fā)明的組合物所含氨基糖苷活性成分的量為0.1和20%(b.w)之間，最好在1和10%(b.w)之間。活性化合物可以適當(dāng)?shù)赝ㄟ^賦形劑、佐劑、促吸附劑等等方式配方，只要它們是可以藥用的。
這類賦形劑的例子有油脂性賦形劑，例如脂肪、植物油、可可奶油、巴西棕櫚蠟、鯨蠟、礦物凝膠、硅酮;
吸附附加劑，例如含水羊毛脂和高級(jí)脂肪醇;
乳化和/或水溶性附加劑，例如甘油、丙二醇、聚丙二醇、西黃蓍膠和果膠。
配方中還可以使用天然的，合成的或半合成的聚合物，例如纖維素及其衍生物，羥乙基纖維素、羥丙基-甲基纖維素、羧乙烯聚合物、聚乙烯醇等等。
這些物質(zhì)存在的百分?jǐn)?shù)取決于它們不同的分子量和不同的粘度，粘度可以通過水性和/或醇性溶液或分散液顯示出來。
配方中還可以使用其它物質(zhì)，例如溶解劑，緩沖劑，抗菌劑和防腐劑，或隨意使用香料、揮發(fā)油、染色劑等等，主要取決于產(chǎn)品和/或相同配方優(yōu)化的特異目標(biāo)。
另外很清楚的是，其它物質(zhì)只要是制藥工藝和技術(shù)所熟知，則可加到配方中或完全取代前述物質(zhì)。
應(yīng)當(dāng)理解，雖然這里并未特別描述所有這些配方，但它們均處于本發(fā)明的宗旨和范圍之中。
本發(fā)明的組合物按照文獻(xiàn)已知的技術(shù)制備，例如通過熔融或乳化等方式把活性組分機(jī)械地?fù)饺氲劫x形劑基質(zhì)中。
所述組合物能制成凝膠或乳劑、香膏劑、洗劑、軟膏劑、糊劑、藥用口罩、藥用軟膏、轉(zhuǎn)移系統(tǒng)、藥用紗布。
本組合物可以隨意含有其它顯示互補(bǔ)活性的活性組分，例如象適于促進(jìn)損傷的皮膚表面康復(fù)的物質(zhì)，或任何其它有用的物質(zhì)，例如防腐劑、局麻劑、膠原、透明質(zhì)酸及鈉鹽，硫酸皮膚素、硫酸軟膏素、類肝素化合物等等。
與注射用藥相比，局部用氨基糖苷抗菌素證明極其有利，強(qiáng)烈降低不期望的副作用，并在其一局部達(dá)到藥物的高濃度。所述的給藥途徑治療表層皮膚感染、下肢潰瘍和褥瘡證明特別有效。
下面提供的實(shí)施例僅僅是為了描述，而不限制本發(fā)明的任何精神與范圍。
實(shí)施例1氨卡霉素親水膠(2.5%)制備的膠具有如下組成硫酸氨卡霉素對(duì)應(yīng)于氨卡霉素的量2.5g，對(duì)羥基苯甲酸酯0.06g對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.03g羥乙基纖維素(Natrosol250HHT-Hercules)2.50g乙醇2.00g蒸餾水88.41g
制備時(shí)，防腐劑溶在乙醇中，羥乙基纖維素一點(diǎn)一點(diǎn)加入，接著加少量蒸餾水。在緩慢攪拌下使羥乙基纖維素水化數(shù)小時(shí)。
硫酸氨卡霉素溶入蒸餾水中，溶液加到預(yù)先得到的懸浮液中;得到的混合物用蒸餾水調(diào)至終體積，并保持?jǐn)嚢?，混合成適宜的半固體體系，這樣得到的透明膠灌入鋁質(zhì)管。
還可以在配方中使用緩沖劑，以及得到適于制劑的最佳pH，提高制備的產(chǎn)品的穩(wěn)定性。
實(shí)施例2氨卡霉素親水膠(5%)制備的膠具有如下組成硫酸氨卡霉素對(duì)應(yīng)于氨卡霉素的量5.0g，對(duì)羥基苯甲酸酯0.06g對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.03g羥乙基纖維素(Natrosol250HHT-Hercules)2.50g乙醇2.00g蒸餾水88.91g該制劑的制備條件同實(shí)施例1。
實(shí)施例3氨卡霉素親水膠(5%)制備的膠具有如下組成硫酸氨卡霉素對(duì)應(yīng)于氨卡霉素的量5.0g，
對(duì)羥基苯甲酸酯0.502g對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.132g羥乙基纖維素(Natrosol250HHT-Hercules)2.50g用硫酸水的溶液調(diào)pH4.5g蒸餾水加至100g大約所需水的50%在制備過程中加到適宜的半固體混合物中，加入羥乙基纖維素，得到的混合物在緩慢攪拌下水化3小時(shí)。
然后加入分別制備的硫酸氨卡霉素、重亞硫酸鈉和檸檬酸鈉的溶液。
通過加稀硫酸使pH控制到4.5-5.0。
繼續(xù)混合，這樣得到的半透明膠灌入鋁泊管中。
實(shí)施例4氨卡霉素和膠原的藥用紗布用下述組分制備無菌藥用紗布硫酸氨卡霉素對(duì)應(yīng)于氨卡霉素量1.00g液態(tài)膠原2.0g硫酸氨卡霉素溶入緩沖水溶液，使pH值調(diào)到4.5。
膠原分別溶入生理溶液;然后過濾(用0.8μm濾器)。得到的溶液加到氨卡霉素溶液，核對(duì)pH(有時(shí)可調(diào)至4.5)，最后用0.22μm漏斗過濾(另外也能用0.45μm的濾器)。
得到的溶液均勻分布到紗布載體上，然后進(jìn)行冷凍干燥。
根據(jù)已知的技術(shù)制作，可得到藥用紗布，該紗布可以按常法滅菌，或以無菌如形式直接得到，根據(jù)文獻(xiàn)的已知的技術(shù)保證在無菌條件下(無菌柜)完成制作工藝。
治療活性的評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)工作在180名患有下肢潰瘍性感染(由于各種病因?qū)W，例如由糖尿病、高血壓、動(dòng)脈疾患、或混合癥導(dǎo)致)或患表面感染(來自膿)或患褥瘡感染的病人中進(jìn)行。
開始試驗(yàn)前，每個(gè)病人都進(jìn)行全面檢查，包括損傷檢查，特別是感染狀態(tài)和潰瘍面和邊緣的狀態(tài);而且用拭子從潰瘍面收集一些物質(zhì)，以便完成相同的微生物學(xué)檢查和抗微生物試驗(yàn)。進(jìn)一步評(píng)價(jià)病人的癥狀學(xué)，例如疼痛程度。然后隨機(jī)表將病人份為兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組。試驗(yàn)組按如下組成使用實(shí)施例2的氨卡霉素親水膠治療組90名患者，49名男和41名女性，年齡在29和83歲之間，平均年齡為58.41±11.63，顯示由氨卡霉素敏感菌株引起的表面損傷(28名患者)、褥瘡(25名病人)、下肢局部缺血性潰瘍(17名患者)，下肢靜脈潰瘍(15名患者)，下肢混合潰瘍(5名患者)。
這些病人用氨卡霉素(5%)親水膠治療，劑量為500mg氨卡霉素，每天兩次，治療時(shí)間為7天至15天(平均＝11.21±5.14)。
氨卡霉素治療組90名患者，40名男性和50名女性，年齡在33和86歲之間，平均年齡＝61.55±10.71，顯示褥瘡的表淺感染(28名患者)、下肢局部缺血性潰瘍(23名患者)、下肢靜脈潰瘍(17名患者)、下肢混合潰瘍(3名患者)。
患者使用的氨卡霉素1瓶含1g氨卡霉素，劑量為每次1瓶，每天兩次，治療時(shí)間為9至15天(平均治療時(shí)間為14.63±2.86天)。
為了評(píng)價(jià)治療活性，與強(qiáng)度成正比的可變斑痕被指定為疼痛和感染癥狀，同時(shí)對(duì)潰瘍面的狀態(tài)，對(duì)同一潰瘍的邊緣的再上皮化程度進(jìn)行類的評(píng)價(jià)。治療結(jié)束時(shí)，用活性和持續(xù)時(shí)間以及可能的副作用表示集合的臨床效果。
臨床實(shí)驗(yàn)工作指出，本發(fā)明的組合劑具有良好的治療活性和優(yōu)秀的持續(xù)時(shí)間。
使用氨卡霉素的膠劑，有75-80%的顯效率，使來自潰瘍面的拭子的培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，使創(chuàng)面迅速再上皮化。
用氨卡霉素瓶治療也獲得了類似結(jié)果，特別有意義的是本發(fā)明的組合劑的藥物持續(xù)時(shí)間，而且從未觀察到局部或系統(tǒng)的副作用。對(duì)健康志愿者的抗變態(tài)活性評(píng)價(jià)在24名健康志愿者中進(jìn)行了抗變態(tài)活性評(píng)價(jià)，年齡在18和53歲之間(平均年齡30歲)，包括10名女性和14名男性，用實(shí)施例2的氨卡霉素進(jìn)行治療。
受試者接受皮膚接觸試驗(yàn)(一種生物學(xué)診斷)和感光皮膚接觸試驗(yàn)(感光生物學(xué)診斷)。
在第一種情形中，按照通常的方法學(xué)進(jìn)行試驗(yàn)，接觸24-96小時(shí)應(yīng)測(cè)定;在第二種評(píng)價(jià)中，然后暴露在紫外光照射下，24小時(shí)后測(cè)定。在實(shí)驗(yàn)過程中無變態(tài)和/或過敏現(xiàn)象。
因?yàn)?%氨卡霉素膠對(duì)24名健康受試者都不產(chǎn)生任何正性的皮膚反應(yīng)，表明它在變態(tài)病例中有良好的可應(yīng)用性，考慮到氨卡霉素顯示的性質(zhì)和藥理特征，證實(shí)在各種原因的潰瘍損傷的綜合治療中，它有首要的重要性。
權(quán)利要求
1.使用氨基糖苷抗菌素制備適于局部用藥的藥物組合物，其包括治療上可以接受的賦形劑和附加劑以及隨意的活性成分，這類活性成分能夠促進(jìn)損傷的皮膚表面康復(fù)，其還包括其它抗菌素。
2.按照權(quán)利要求1的應(yīng)用，特征是所說的氨基糖苷抗菌素為氨卡霉素、卡那霉素、新霉素B、巴龍霉素、妥布霉素、紫蘇霉素、乙基西梭霉素硫酸鹽、雙脫氧卡那霉素B、氯林可霉素和林可霉素。
3.按照權(quán)利要求1的應(yīng)用，特征是所說的組合物含0.1%至20%b.w.的氨基糖苷抗菌素。
4.按照權(quán)利要求1的應(yīng)用，特征是所說的組合物含1%至10%氨基糖苷抗菌素。
5.按照權(quán)利要求1的應(yīng)用，特征是所說的賦型劑和附加劑從脂肪、植物油、可可奶油、巴西棕櫚蠟、鯨蠟、礦物凝膠、硅酮、羊毛脂、高級(jí)脂肪醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、西黃蓍膠，果膠中選擇。
6.按照權(quán)利要求1的應(yīng)用，特征是所說的能促進(jìn)損傷的皮膚表面康復(fù)的活性成分從膠原、透明質(zhì)酸及其鈉鹽，硫酸軟骨素B和硫酸軟骨素中選擇。
7.適合于局部用藥的藥物組合物，該組合物包括氨基糖苷抗菌素、治療上可以接受的賦型劑和附加劑，和能夠促進(jìn)損傷的皮膚表面康復(fù)的活性組分，以及其它抗菌素。
8.按照權(quán)利要求7的組合物，特征是所說的氨基糖苷抗菌素為氨卡霉素、卡那霉素、新霉素B、巴龍霉素、妥布霉素、紫蘇霉素、乙基西梭霉素、雙脫氧卡那霉素B、氯林可霉素和林可霉素。
9.按照權(quán)利要求7的組合物，特征是所說的氨基糖苷抗菌素含量在0.1%和20%b.w。
10.按照權(quán)利要求7的組合物，特征是在所說的賦型劑和附加劑從脂肪、植物油、可可奶油、巴西棕櫚蠟、鯨蠟、礦物凝膠、硅酮、羊毛脂、高級(jí)脂肪醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、西黃蓍膠、果膠中選擇。
11.按照權(quán)利要求7的組合物，特征是能夠促進(jìn)損傷的皮膚表面康復(fù)的活性成分從膠原、透明質(zhì)酸及其鈉鹽、硫酸軟骨素B和硫酸軟骨素中選擇。
12.按照權(quán)利要求7的組合物，特征是其它抗菌素為紅霉素，及其衍生物或鹽，以及新霉素。
13.按照權(quán)利要求7的組合物，特征是它們制備成凝膠劑，乳劑、香膏劑、洗劑、軟膏劑、糊劑、藥用紗布。
全文摘要
適于局部用藥的藥物組合物，含有的活性成分為抗菌素，該抗菌素屬于氨基糖苷類，隨意地還含能促進(jìn)損傷的皮膚表面康復(fù)的其它物質(zhì)和其它抗菌素。本組合劑證明治療嚴(yán)重病例，如下肢潰瘍性損傷和/或褥瘡，是有效的。
文檔編號(hào)A61P17/02GK1091290SQ9310157
公開日1994年8月31日 申請(qǐng)日期1993年2月25日 優(yōu)先權(quán)日1993年2月25日
發(fā)明者U·康特 申請(qǐng)人:意大利利薩法爾瑪生化藥品實(shí)驗(yàn)室股份公司