專利名稱：苯駢α-吡喃酮類化合物作為抗γ型人類皰疹病毒藥物的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于生物制藥領域，具體涉及一類苯駢α-吡喃酮類化合物，包括此類化合物和其組合物，以及所述化合物和組合物在治療Y型人類皰疹病毒感染相關疾病中的應用，所述Y型人類皰疹病毒主要指卡波西氏肉瘤相關皰疹病毒和Epstein-Barr病毒。
背景技術：
卡波西氏肉瘤相關抱疫病毒(Kaposi’s sarcoma-associatedherpesvirus, KSHV)又名人類 8 型皰疫病毒(Human herpesvirus type8, HHV-8),屬 γ 型人類皰疹病毒。KSHV最早是由美國哥倫比亞大學病理學家Chang等于1994年用代表性差異分析法在卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma, KS)患者的肉瘤組織中發(fā)現。流行病學研究證實KSHV感染是多種惡性疾病 的致病因素，其中卡波西氏肉瘤和原發(fā)性滲出性淋巴瘤(primary effusion lymphoma, PEL)的發(fā)病均與KSHV感染直接相關,此外多中心卡斯特萊曼病(Multicentric Castlemandisease, MCD)50%以上患者的血清中呈KSHV感染陽性。研究證實，在自身免疫系統(tǒng)受到抑制的AIDS患者和器官移植患者中，KSHV的感染幾率及相關疾病的發(fā)病幾率明顯增高，且病程發(fā)展速度與致命性均明顯提高，其中卡波西氏肉瘤是目前致死率最高的AIDS并發(fā)癥。Epstein-Barr病毒(Epstein-Barr virus, EBV)又名人類4型抱疫病毒(Humanherpesvirus4, HHV-4),與KSHV同屬Y型人類抱疫病毒。EBV是由Epstein和Barr于1964年首次從Burkitt非洲兒童淋巴瘤細胞中分離觀察發(fā)現。EBV在人群中的感染率極高，我國3至5歲兒童EB病毒vca-lgG抗體陽性率達90%以上。EBV主要感染人類口咽部的B淋巴細胞和上皮細胞，被感染細胞可產生形態(tài)變化和惡性增殖等變化，并表達多種EBV病毒基因，改變細胞正常生理狀態(tài)，引起患者致病。與EBV感染相關的疾病主要有移植后淋巴細胞增殖癥、傳染性單核細胞增多癥、非洲兒童淋巴瘤和鼻咽癌等。雖然已證實KSHV感染與EBV感染可引發(fā)上述多種惡性疾病，但目前仍然缺少針對Y型人類皰疹病毒感染的特效藥物問世。盡管現有的嘌呤核苷類似物類藥物如阿昔洛韋(Acyclovir)及其衍生藥物對α和β亞型皰疹病毒感染均有較理想的抑制效果，但SusanE.Krown等在其2011年的臨床研究中證實阿昔洛韋類藥物對治療KSHV感染相關疾病并無明顯效果(Krownet al., 2011.J.1nfect Dis.203:1082-6)。因此目前醫(yī)藥界迫切的需求一種針對KSHV感染的特效藥物問世，以改善Y型人類皰疹病毒相關惡性疾病的治療效果。Y型人類皰疹病毒感染宿主細胞后存在兩種不同的生命周期，即潛伏復制期和裂解復制期。其中潛伏復制期的被感染細胞不裂解，不向胞外釋放具有感染活性的病毒顆粒；但裂解復制期的被感染細胞可在胞內包裝大量活性病毒顆粒，并隨著細胞的裂解將病毒顆粒釋放到胞外以擴大感染范圍。有研究證實，缺少裂解復制，KSHV無法在宿主體內建立穩(wěn)定的潛伏感染(Grundhoff and Ganem, 2004.J.Clin.1nvest.113:124-136)?？梢娏呀鈴椭圃赮型人類皰疹病毒相關疾病發(fā)病、持續(xù)與病程進展中起著決定性的作用。因此以Y型人類皰疹病毒的裂解復制為用藥靶點是抗Y型人類皰疹病毒藥物研發(fā)的理想方向。

發(fā)明內容
本發(fā)明是以人類II型拓撲異構酶的ATP結合位點為藥物設計靶點，通過計算機輔助藥物篩選獲得一系列化合物可能具有人類II型拓撲異構酶抑制活性的化合物。在細胞水平對篩選獲得的化合物進行抗KSHV裂解復制抑制實驗，發(fā)現其中一類新型苯駢α -吡喃酮類化合物可以有效抑制KSHV的裂解復制，且只有很低的細胞毒性。此后在同屬Y型人類皰疹病毒的EBV病毒上對此類化合物進行細胞實驗，證實此類化合物對EBV裂解復制同樣具有抑制作用，并保持較低毒性。通過拓撲酶功能抑制實驗證實其中部分化合物明確具有人類拓撲異構酶II抑制劑活性。此類苯駢α-吡喃酮類化合物可用于治療或預防KSHV感染引起的相關疾病，如經典型卡波西氏肉瘤(Classic-KS)、艾滋病相關型卡波西氏肉瘤(AIDS-KS)、器官移植相關型卡波西氏肉瘤(post-transplant KS)、原發(fā)性滲出性淋巴瘤，卡斯特萊曼病等，同時亦有望用于治療或預防EBV感染引起的傳染性單核細胞增多癥、非洲兒童淋巴瘤和鼻咽癌的疾病。本發(fā)明提供一種苯駢α -吡喃酮類化合物(結構式如式I)或與他的藥學組合物制劑用于治療Y型人類皰疹病毒感染相關疾病的藥物。式1:苯駢α -吡喃酮類化合物
權利要求
1.苯駢α-吡喃酮類化合物在制備抗Υ型人類皰疹病毒藥物中的應用，所述化合物的結構式如式I所示:
2.如權利要求1所述的應用，其特征在于R1與R2形成環(huán)；和/或R4與R5形成環(huán)；和/或&與1 6形成環(huán)。
3.如權利要求2所述的應用，其特征在于R1與R2形成環(huán)戊醚基或取代的環(huán)戊醚基；R4與R5形成環(huán)戊烯醚基或取代的環(huán)戊烯醚基；R5與R6形成環(huán)戊醚基或取代的環(huán)戊烯醚基。
4.如權利要求1所述的應用，其特征在于所述的化合物為以下中的一種:
5.如權利要求1所述的應用，其特征在于所述的化合物為
6.如權利要求1所述的應用，其特征在于所述的化合物為藥學上可接受的鹽類或酯類。
7.如權利要求6所述的應用，其特征在于所述的鹽為與酸或堿形成的藥學上可接受的鹽。
8.如權利要求1所述的應用，其特征在于所述化合物與藥學上可接受的載體和/或賦形劑所構成的組合物在制備治療和/或預防由Y型人類皰疹病毒感染引起的相關疾病的藥物中的用途。
9.抗Y型人類皰疹病毒感染的藥物組合物，其特征在于含有有效劑量的權利要求1所述的化合物。
10.如權利要 求1或8所述的應用，或如權利要求9所述的組合物，其特征在于所述的Y型人類皰疫病毒為卡波西氏肉瘤相關皰疫病毒或Epstein-Barr病毒。
全文摘要
本發(fā)明公開了苯駢α-吡喃酮類化合物在制備抗γ型人類皰疹病毒藥物上的應用。它們作為抗γ型人類皰疹病毒感染的化合物，與上市藥物新生霉素(novobiocin)相比，表現出更高的活性；細胞毒性測試表明該類化合物具有很小的毒性。此類化合物可用于治療或預防由KSHV感染引起的相關疾病。
文檔編號A61K31/7048GK103070858SQ20121057897
公開日2013年5月1日 申請日期2012年12月27日 優(yōu)先權日2012年12月27日
發(fā)明者袁巖, 徐峻 申請人:中山大學