專利名稱：：通過擠出含氫化異麥芽糖的聚合物/活性成分熔體可得到的固體劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及通過擠出和隨后成型一種無溶劑熔體可得的固體劑型，其中所述熔體除一種或多種活性成分外還包括A)2-90wt％可熱塑加工的、水溶性的聚合物，B)5-89.9wt％的氫化異麥芽糖(isomalt)，和C)0-5wt％卵磷脂，其中所述含量是基于這種劑型總重。本發(fā)明進一步涉及這種劑型的制備方法。含有活性成分并通過熔體擠出制備的制劑是一般公知的。含有活性成分、水溶性聚合物的、優(yōu)選乙烯基吡咯烷酮的共聚物的熔體擠出已公開在例如EP-A240904和EP-A240906中。熔體擠出工藝可使用于大量活性成分。通過使用不同的助劑特別能夠影響制造的制劑的性質(zhì)，例如藥物在胃腸道中的溶解速度。如果希望制造快速釋放的固體劑型形式，必須使用具有與相應(yīng)高水溶解度相適應(yīng)的高溶解速度的助劑，但是該物質(zhì)必須對含有活性成分的聚合物熔體的熔體可加工性沒有負(fù)面影響。為此目的目前胃腸藥一般采用的是糖醇類，諸如甘露醇或山梨醇或者糖類例如乳糖。然而，公知組合物的缺點是，某些情況下，成型期間，特別是在壓延期間，由于嚴(yán)重的粘結(jié)傾向，所以它們的可加工性差。另外，這些組合物在釋放速度方面常常不能令人滿意。還有的因素是，由于大大變脆導(dǎo)致產(chǎn)生裂隙使得片劑缺乏機械強度，這些意味著仍然需要改良。本發(fā)明目的是尋找一種劑型，在可顯出快速釋放活性成分的同時，還有非常良好的可加工性和劑型的高穩(wěn)定性。我們發(fā)現(xiàn)利用下面限定的劑型可實現(xiàn)這個目的。本發(fā)明合適的活性成分在熔體擠出加工條件下是具有足夠熱穩(wěn)定性的那些成分。合適的活性成分實例是醋丁洛爾，乙酰半胱氨酸，乙酰水楊酸，阿昔洛韋，albrazolam[sic]，阿爾法骨化醇，尿囊素，別嘌醇，氨溴素，阿米卡星，阿米洛劑，甘氨酸，乙胺碘呋酮，阿米替林，氨氯地平，阿莫西林，氨芐西林，抗壞血酸，阿司帕坦，阿司咪唑，阿替洛爾，倍氯米松，芐絲肼，苯札胺鹽酸鹽[sic]，苯佐卡因，苯甲酸，倍他米松，苯札貝特，生物素，比哌立登，比索洛爾，bromacepam[sic]，溴己新，溴隱亭，布地萘德，丁苯羥酸，丁咯地爾，丁螺環(huán)酮，咖啡因，樟腦，卡托普利，卡馬西平，卡比多巴，卡鉑，頭孢克洛，頭孢氨芐，嗎散痛(ceftatroxil)，頭孢唑啉，頭孢克肟，頭孢噻肟，ceftazidine，頭孢曲松，頭孢呋辛，celediline[sic]，氯霉素，洗必太，氯曲米通，氯噻酮[sic]，膽堿，環(huán)孢素，西司他丁，西米替丁，環(huán)丙氟派酸，西沙必利，順鉑，克紅霉素，克拉維酸，clomibramine[sic]，氯硝西泮，可樂定，克霉唑，可待因，考來烯胺，色甘酸，維生素B12，環(huán)丙孕酮，去氧孕烯，地塞米松，右泛醇，dexthromethorphan[sic]，右丙氧芬，地西泮，雙氯芬酸，地高辛，雙氫可待因，二氫麥角胺，二氫麥角堿，地爾硫，苯海拉明，雙嘧達莫，安乃近，丙吡胺，多潘立酮，多巴胺，doxocyline[sic]，依那吉利，麻黃堿，腎上腺素，維生素D2，麥角胺，紅霉素，雌二醇，炔雌醇，依托泊苷，桉葉球蛋白(EucalyptusGlobulus)，法莫丁，非洛地平，非諾貝特，非諾特羅，芬太尼，一核苷酸核黃素，氟康唑，氟桂立嗪，氟尿嘧啶，氟西丁，氟比洛芬，呋塞米，加洛帕米，吉非貝齊，慶大霉素[sic]，白果內(nèi)酯(GinkgoBiloba)[sic]，格利本脲，格立吡嗪，glozapine[sic]，光甘草寧(GlycyrrhizaGlabra)，灰黃霉素，愈創(chuàng)甘油醚，氟哌啶醇，肝素，玻璃糖醛酸，氫氯噻嗪，氫可酮，氫化可地松，氫嗎啡酮，ibratropium氫氧化物[sic]，布洛芬，亞胺培南，吲哚美辛，碘海醇，碘帕醇，二硝酸異山梨醇酯，一硝酸異山梨醇酯，isotretionin[sic]，酮替芬，酮康唑，酮洛芬，酮咯酸，labatalon[sic]，乳果糖，卵磷脂，左卡尼汀，左旋多巴，左旋谷酰胺，左炔諾孕酮，左旋甲狀腺素，利多卡因，脂肪酶，lipramine[sic]，賴諾普利，洛哌丁胺，勞拉西泮，洛伐地汀，甲羥孕酮，薄荷腦，甲氨蝶呤，甲基多巴，甲潑尼龍，甲氧氯普胺，美托洛爾，咪康唑，咪達唑倉，米諾環(huán)素，米諾地爾，米索前列醇，嗎啡，多種維生素和礦物質(zhì)，N-甲基麻黃堿，萘呋胺，萘普生，新霉素，尼卡地平，尼麥角林，煙堿酰胺，煙堿，煙堿酸，硝苯地平，尼莫地平，硝西泮，尼群地平，尼唑替汀，炔諾酮，諾氟沙星，炔諾孕酮，去甲替林，制霉菌素，氧氟沙星，奧美拉唑，奧丹亞龍，胰酶，泛醇，泛醇酸，撲熱息痛，青霉素G，青霉素V，苯巴比妥，phenoxifylline[sic]，苯氧甲基青霉素，苯福林，苯丙醇胺，苯妥英，吡羅西康，多粘菌素B，聚維酮碘，普伐他汀，普拉西泮，哌唑嗪，氫化潑尼松，潑尼松，promocriptine[sic]，普羅帕酮，普萘洛爾，丙羥茶堿，偽麻黃堿，吡哆素，奎尼丁，雷米普利，雷尼替丁，利血平，維生素A，維生素B2，利福平，蘆丁，糖精，沙丁胺醇，salcatonin，水楊酸[sic]，昔伐司丁，生長激素，索他洛爾，螺內(nèi)酯，硫糖鋁，舒巴坦，磺胺噁唑，柳氮磺胺吡啶，舒必利，他莫西芬，喃氟啶，替普瑞酮，特拉唑嗪，特布他林，特非那定，四環(huán)素，茶堿，維生素B1，噻氯匹定，噻嗎洛爾，氨甲環(huán)酸，維生素A酸，去炎松，氨苯蝶啶，甲芐啶，曲克蘆丁，尿嘧啶，丙戊酸，萬古霉素，異博停，維生素E[sic]，volinic[sic]酸，齊多夫定。特別合適本發(fā)明的活性成分是適合制造快速釋放形式(速釋形式)的那些。優(yōu)選的活性成分是異博?；蚱渖韺W(xué)上可耐受的鹽，特別是異博停鹽酸鹽。也優(yōu)選撲熱息痛?？梢蕴峒暗目蔁崴芗庸さ乃苄跃酆衔锍煞?A)是-烷基纖維素類，如甲基纖維素，-羥甲基纖維素類，如羥甲基-、羥乙基-、羥丙基-和羥丁基纖維素，-羥烷基甲基纖維素類，如羥乙基甲基-和羥丙基甲基纖維素，-聚乙烯吡咯烷酮，-N-乙烯基吡咯烷酮和至多50wt％乙酸乙烯酯的共聚物，-羧烷基纖維素類如羧甲纖維素類，-多糖類如藻酸及其堿金屬和銨鹽，-聚乙二醇類以及它們的混和物。在所有成分的完全混合物中，成分(A)軟化或熔化的溫度范圍應(yīng)當(dāng)是50-180℃，優(yōu)選80-140℃，以便擠出組合物。適當(dāng)時通過添加增塑劑可獲得這些溫度范圍的可加工性。“水溶性”意指在20℃時于100g水內(nèi)溶解至少0.5g，優(yōu)選2g的聚合物，適當(dāng)時也可是膠體式溶解。優(yōu)選的聚合物成分(A)除聚乙烯吡咯烷酮外還有聚乙二醇類，特別優(yōu)選是由60wt％N-乙烯基吡咯烷酮和40wt％乙酸乙烯酯的游離基聚合得到的共聚物。還優(yōu)選羥丙基纖維素類。劑型還含有作為助劑的氫化異麥芽糖，其商標(biāo)名是Palatinit。氫化異麥芽糖是加氫的異麥芽糖，由適當(dāng)?shù)确莸?-O-α-D-吡喃葡糖基-D-甘露糖醇二水合物(1，1-GPM二水合物)和6-O-α-D-吡喃葡糖基-D-山梨醇(1，6-GPS)構(gòu)成。氫化異麥芽糖的粒度可在很寬范圍變化，但是粒度一般優(yōu)選0.1-0.8mm。市售的氫化異麥芽糖也可被制造，第一步將蔗糖酶催化重排得到異麥芽糖(6-O-α-D-吡喃葡糖基-D-果糖)，隨后用氫/Raney鎳氫化該異麥芽糖。本發(fā)明劑型包括聚合物成分(A)的量一般是2-90wt％，優(yōu)選10-90wt％，特別優(yōu)選10-50wt％。所用氫化異麥芽糖的量一般是5-89.9wt％，優(yōu)選10-70wt％，特別優(yōu)選20-60wt％。活性成分的量也取決于療效。它可以是0.1-70wt％，優(yōu)選10-60wt％，特別優(yōu)選20-50wt％。所述的量都是基于劑型的總量(＝100wt％)。為了進一步改良加工性能，劑型可包括多達5wt％，優(yōu)選2-5wt％的卵磷脂。本發(fā)明制劑可進一步包括常規(guī)的藥學(xué)上的助劑，諸如填充劑，潤滑劑，脫模劑，流動調(diào)節(jié)劑，增塑劑，染料和穩(wěn)定劑，其量至多約50wt％。為了制造本發(fā)明劑型，活性成分既可以與聚合物(A)以物理混合物的形式直接熔化，也可以與已經(jīng)制得的聚合物熔體混合。另外，活性成分可在擠出機內(nèi)以常規(guī)方式與熔體混和，優(yōu)選用單螺紋或雙螺紋擠出機，其溫度范圍是50-180℃，優(yōu)選80-140℃。通過例如壓延擠出物可將含有活性成分的聚合物熔體成形而得到本發(fā)明制劑，這個方法公開在EP-A240906，還有DE-A3830355公開的方法，即用旋轉(zhuǎn)切割機將擠出物轉(zhuǎn)換成等體積的坯料，它仍是可變形的但有固化的表面，隨后在常規(guī)壓片機中壓縮成藥片。以這種方式在滾圓后可得到藥丸，也可填充在硬膠囊內(nèi)。還可以將助劑混合進入活性成分與聚合物(A)的熔體或溶液。另外，也可以將活性成分和助劑合在一起進入聚合物熔體。也可將助劑、活性成分和聚合物的混合物直接熔化。一般習(xí)慣是將助劑、活性成分和聚合物的物理混合物一起熔化。本發(fā)明制劑可用作藥物，采用的形式為藥片，藥丸，粒劑或膠囊，或者可以口服給藥的其他劑型?？煽焖籴尫呕钚猿煞值乃幬飫┬蛢?yōu)選用本發(fā)明制劑來制造。如果需要，可用常規(guī)涂層包覆固體藥物劑型，以便改良其外觀和/或味道(糖衣藥片)，或者用聚合物水溶液或有機溶液或分散體噴涂使固體藥物劑型進行膜包衣，以得包衣片。利用本發(fā)明藥物組合物不僅能夠?qū)崿F(xiàn)快速釋放活性成分，而且還能得到優(yōu)異的可加工性。特別傾向于粘結(jié)的活性成分諸如異博停鹽酸鹽帶來的難于操作熔體和成形的問題，用本發(fā)明制劑就可避免。利用EP-A240906公開的壓延工藝得到下面實施例所述劑型。它們表現(xiàn)出良好的抗機械應(yīng)力性質(zhì)并且沒有粘結(jié)的趨向。實施例1-7擠出/壓延-一般方式擠出機類型雙螺紋擠出機，段數(shù)4+頭(模)，藥片形狀圓形，橢球形，重300mg，熔體流動20-25kg/h，用USPXXIII1625頁攪槽法測定活性成分(異博停鹽酸鹽藥片)的釋放情況，速度50rpm，攪拌介質(zhì)[sic]0.1mol/lHCl。所用聚合物(A)是60wt％N-乙烯基吡咯烷酮和40wt％乙酸乙烯酯制備的共聚物。(按照德國藥典叫做“Copolyvidon”)每種情況所述的量(wt％)都是重量百分比。實施例1(比較實施例)擠出條件活性成分釋放檢驗表明，30分鐘后釋放活性成分52.4％。實施例2擠出條件活性成分釋放檢驗表明，30分鐘后釋放活性成分91.5％。實施例3擠出條件</tables>活性成分釋放檢驗表明，20分鐘后釋放活性成分65.4％。實施例4</tables>擠出條件</tables>活性成分釋放檢驗表明，20分鐘后釋放活性成分77.0％。實施例5</tables>擠出條件</tables>活性成分釋放檢驗表明，20分鐘后釋放活性成分85.8％。實施例6</tables></tables>擠出條件</tables>活性成分釋放檢驗表明，30分鐘后釋放活性成分93.2％。實施例7(比較實施例)</tables>擠出條件</tables>活性成分釋放檢驗表明，30分鐘后釋放活性成分93.7％。實施例8</tables>擠出條件</tables>活性成分釋放檢驗表明，30分鐘后釋放活性成分96.7％。實施例9和10撲熱息痛藥片擠出/壓延-一般方式擠出機類型雙螺紋擠出機，藥片形狀橢圓形，重700mg，熔體流動20-25kg/h，攪槽方法USP23[sic](撲熱息痛藥片)。每種情況所述的量(wt％)都是重量百分比。實施例9</tables>擠出條件</tables>活性成分釋放檢驗表明，攪槽法測量30分鐘后釋放活性成分100％。實施例10</tables>擠出條件活性成分釋放檢驗表明，30分鐘后釋放活性成分98％。實施例11-13維生素B[sic]復(fù)合藥片擠出/壓延-一般方式擠出機類型雙螺紋擠出機，段數(shù)4+頭藥片形狀圓形，橢球形，重約240mg，熔體流動20-25kg/h，每種情況所述的量(wt％)都是重量百分比。實施例11維生素B1一硝酸鹽0.572％維生素B20.704％吡哆素鹽酸鹽0.748％維生素B12(糊精麥芽糖(maltodextrin)中結(jié)合0.1％)1.32％D-泛醇酸鈣2.64％煙堿酸7.26％葉酸0.066％生物素0.02％氫化異麥芽糖31.67％羥丙基纖維素(KlucelEF)50.00％卵磷脂5.00％</table></tables>擠出條件<p>實施例12</tables>擠出條件</tables>實施例13</tables>擠出條件權(quán)利要求1.一種由無溶劑熔體擠出隨后成形可得到的固體劑型，除一種或多種活性成分外，它還包含A)2-90wt％的可熱塑加工的水溶性聚合物，B)5-89.9wt％的氫化異麥芽糖，和C)0-5wt％的卵磷脂，其中所有成分總量等于100wt％。2.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，包括A)10-90wt％的可熱塑加工的水溶性聚合物，B)5-89.9wt％的氫化異麥芽糖，和C)0-5wt％的卵磷脂，其中所有成分總量等于100wt％。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的固體劑型，作為聚合物A)包括N-乙烯基內(nèi)酰胺的均聚或共聚物。4.根據(jù)權(quán)利要求3的固體劑型，包括N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的固體劑型，作為聚合物A)包括羥丙基纖維素。6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一固體劑型，包括作為活性成分的異博?；蚱渖砩峡赡褪艿柠}。7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一固體劑型，還包括常規(guī)藥學(xué)助劑。8.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一固體劑型，其中包括在50-180℃時將各組分轉(zhuǎn)換成熔體。全文摘要本發(fā)明涉及一種由無溶劑熔體擠出隨后成型可得到的固體劑型,除一種或多種活性成分外,它還包括:A)10—90wt%的可熱塑加工的水溶性聚合物,B)5—85wt%的氫化異麥芽糖,和C)0—5wt%的卵磷脂,其中所有成分總量等于100wt%。文檔編號A61K9/20GK1198094SQ96197263公開日1998年11月4日申請日期1996年9月30日優(yōu)先權(quán)日1995年9月29日發(fā)明者J·澤德勒爾,J·羅森堡,J·紐曼,J·布雷滕巴赫申請人:Basf公司