專利名稱：蔓荊子黃素作為具有抗血管新生作用的藥物有效成分的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為具有抗血管新生作用的藥物有效成分的蔓荊子黃素(Vitexicarpin)0
背景技術(shù)：
“血管新生”(angiogenesis，新生血管形成)是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腫瘤等危害人民生命健康的重大疾病的共性病理環(huán)節(jié)?？寡苄律幬锸亲钄囝愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病變進(jìn)程，“餓死腫瘤”等的重要治療途徑，具有重要的科學(xué)價值和重大的現(xiàn)實(shí)意義。絡(luò)脈理論是中醫(yī)學(xué)的經(jīng)典理論之一，常用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腫瘤等疑難疾病的治 療，并積累了豐富的中藥方劑。發(fā)明人從絡(luò)脈理論的角度出發(fā)，提出了 “絡(luò)”與血管新生有關(guān)的假說。據(jù)此假說，發(fā)現(xiàn)一種治療絡(luò)病的方劑“清絡(luò)飲”確實(shí)具有抗血管新生作用，并對清絡(luò)飲有效成分的抗血管新生作用開展了深入研究，取得了一些進(jìn)展。如本發(fā)明人的中國專利第ZL200610114226. X.號中公布的，不僅已經(jīng)確定苦參堿和青藤堿是清絡(luò)飲抗血管新生的有效成分，而且進(jìn)一步確定苦參堿和青藤堿具有抗血管新生的協(xié)同作用(超過簡單加和的有益增強(qiáng)效果)。然而，中藥治療絡(luò)病的方劑眾多，是否其他治療絡(luò)病的方劑中也有調(diào)節(jié)血管新生的有效成分？如何去發(fā)現(xiàn)？迄今尚不清楚。中藥復(fù)方的藥物成份復(fù)雜，其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不夠明確，藥物作用機(jī)理不夠清晰，這也是現(xiàn)有中藥方劑所普遍存在的不足與局限。具體地說，方劑名稱或者功能主治中含“絡(luò)”的中藥復(fù)方數(shù)量巨大，其中僅本發(fā)明人整理、搜集、見諸記載的，就有3865首。例如活血通絡(luò)方、活絡(luò)效靈丹、桂枝活絡(luò)湯、搜風(fēng)通絡(luò)方、小活絡(luò)丹、通絡(luò)蠲痹湯、散風(fēng)活絡(luò)丸、麝雄大活絡(luò)散、熄風(fēng)通絡(luò)湯、解郁通絡(luò)方、養(yǎng)陰寧絡(luò)湯、紫腎通絡(luò)湯、脈絡(luò)寧、通心絡(luò)、腦絡(luò)通、消栓活絡(luò)飲、復(fù)方通絡(luò)止痛散、化痰通絡(luò)湯、胃絡(luò)寧、參芪通絡(luò)合劑、溫經(jīng)通絡(luò)湯、清絡(luò)飲、溫絡(luò)飲等。單以其中比較著名的清絡(luò)飲為例，雖然清絡(luò)飲對屬于中醫(yī)“絡(luò)病”范疇的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腫瘤等疾病具有較好療效，但清絡(luò)飲的化學(xué)成分十分復(fù)雜。清絡(luò)飲的主要藥物組成為苦參，青風(fēng)藤，黃柏，萆蘚。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，已知的苦參化學(xué)成分有54種，青風(fēng)藤45種，黃柏46種，萆蘚30種。其中苦參含有Matrine、Sophoridine、Isomatrine>7, Il-Dehydromatrine、Sophocarpine、Isosophocarpine、Sophoramine> Δ 7-Dehydrosophoramine> Sophoranol、9a-hydroxysophoramine>5a, 9a-dihydroxymatrine> Oxymatrine、N-oxysophocarpine、SophoranoI-N-oxide> N~methyIcytisine> Rhombifoline、Lupanine>Anagyrine>Baptifoline、mamanine、Kuraramine>Isokuraramine、Isoanhydroicaritin>Kushenol C、Kushenol G、IsoxanthohumoI>Nor-kurarinone>Kurarinone>Iso kurarinone、Kurarinol、Neokurarinol>Nor-kurarinol> Sophoraflavanone>Kushenol A>Kushenol B>Kushenol E、Kushenol F、Kushenol H、Kushenol I、Kushenol J、Kushenol K、Kushenol L、KushenolM、Kushenol N、Formononetin、Kushenol 0、Kuraridin、Kuraridinol、Kushenol D、Trifolirhizin、Kushenin、Maackiain 等；青風(fēng)藤含有8-0xocanadine、(-) _8_0χ。tetrahydropalmat ine、Cheilanthifoline、Acetamidej N- (I, 7-dimethoxy-2-phenanthrenyl)-(9CI)、Caffeine、1，7-DimethyIxanthine、AcutupyrrocoIine、(+)-menisperine、(+)-laurifoline、DehydrodiseretineΛ Epiberberine、Palmatine、MenisdaurilideΛAquilegiolide、2 (4H)-Benzofuranonej5，6，7，7a-tetrahydro-6-hydroxy-, (6R_trans)-、(+)-Dihydroaquilegiol θΛ8, 14-dihydrosalutaridineΛ Stepharanine、Bianfugenine、Sinomendine、Magnoflorine、Salicylal dehyde、palmitic acid、6H_Dibenzo[de，g]quinoline-6-carboxaldehyde, 4，5-dihydro-l，2-dimethoxy- (9CI)、(-)-stepholidine、LiriodenineΛ Allantoin、aristolochic acid、stepharine、Nj O—diace—tylmichelalbine、N-acety I stepharine Λ Michelalbine、acutumidine、dl-Syringeresinol、SyringaresinoK sinoacutine、isosinomenine、(-)—Sitosterol、stigmasterol、 tuduranine、 sinactine、 bisinomenine、 sinomenine (discovered by·Ishiwara)、Diversine (discovered by Taguchi)等；黃柏含有phellodensin G、phellodenol D、phellodenol E、obacunone、obaculactone、 berberine、 Palmatine、 Daucosterol、 Cyclohexanecarboxylicacid、3-acetyl_3，4-dihydro_5，6-dimethoxy-lH-2-benzopyran-l_one、quercetin-3-0—D-galactoside、Dihydrokaempferol、Phellochinin A、(E，E，Z) -N-(2-Methylpropyl)-2，4，8-tetradecatrienamide、N-methylf Iindersine、Melianone、Phellochin、 (-)-Syringaresinol diglucoside、-D-Glucopyranosidej2，6-dimethoxy-4-[tetrahydro-4-[ (4-hydroxy-3,5-dimethoxyphe nyl)methyl]-3-(hydroxymethyl)_2_furanyl]phenyl，[2R- (2，3，4)]-(9CI)、Cyclohexanecarboxylic acid、Cathin—6-one、Friedelin、5-Cyclodecen-l_ol，4，10_bis (methylene) -7- (1-methyl ethyl) - (9CI)、Nil otic in、dihydroniloticin、ni lotic inacetate、Hispidol B、Piscidinol A、Cneorin NP36、Sylvapine A，_Pinene、-Geraniolenej -MyrceneΛ Cyclohexenej LimoneneΛ NSC 319644，cis-Carveol、trans-Carveol、(+)-CarvoneΛ trans-Limonene oxide、cis-Limonene oxide、-Elemene、Menisperine、phenllodendrine、ferulic acid、adenosine、Noroxyhydrastinine、jatrorrhizine、Berbithine、Anhydroberberilic acid 等；萆蘚含有 spongiosin B，Diospongin B、spongiosin C，Diospongin C、PiperitoK Sesaminone、hypoglaucin G、Dioscin、gracilin、—D—Glucopyranoside、(lR)-l-ethenylhexyl、6_0—L-arabinopyranosyI - (9CI)、-D-Glucopyranoside，(3，22，25R)-26-(-D-glucopyranosyloxy)-22-hydroxyfurost-5-en-3-yK2-0- (6-deoxy—L-mannopyranosyI)- (9CI)、-D-Glucopyranosidej (3，22，25R)-、26-(-D-glucopyranosyloxy)-22-、hydroxyfurost-5-en-3-yI 0-6-deoxy—L_、mannopyranosyl- (12)-O-[6-deoxy—L-mannopyranosyI-(14) ] -(9CI)、Hypoglaucin、Hspongipregnoloside A、 Spongipregnoloside B、 SpongipregnolosidesC、Spongipregnolosides D、 -D-Glucopyranosidej (IR)-l-ethenylhexyl6-0—L-arabinopyranosyl-(9CI)、Orbiculatoside B、Dumoside、Trigofoenoside Dl、Zizyvoside
I、Glycoside D、Lilioglycoside R;Protograci11 in、Methylprotodioscin、PregnadienoIone, 3-0—graci11imatriose、Graci 11ine;Li Iioglycoside G、Lilioglycoside D;Prosapogenin A、Collettiside III;Dioscine;PolyphylI in III、Doursterol;Sitogluside、diospongins A、 (+)-Lirioresinol B;+)-Syringaresinol 等。而上述數(shù)千種功能主治或方劑名稱中含“絡(luò)”的中藥復(fù)方中，大多數(shù)組方都比清絡(luò)飲更為復(fù)雜，其化學(xué)成分無疑也比清絡(luò)飲更為龐雜。而從疾病這方面看，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腫瘤等則涉及十分復(fù)雜的病理生理過程。一方面是極其龐雜的方劑成分，另一方面是復(fù)雜甚至包含未知因素的病理生理過 程；分析、確定這些眾多的方劑成分與復(fù)雜的病理環(huán)節(jié)之間的關(guān)系，從其中發(fā)現(xiàn)、確定針對某種病理生理過程的有效成分，是非常艱巨的任務(wù)，也是困擾中醫(yī)藥現(xiàn)代研究的瓶頸問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人通過廣泛、深入的研究探索，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)于含“絡(luò)”方劑組方中的蔓荊子的主要成分，蔓荊子黃素(Vitexicarpin)，具有顯著的抗血管新生作用。本發(fā)明人進(jìn)一步進(jìn)行了檢驗(yàn)蔓荊子黃素在體外對內(nèi)皮細(xì)胞增殖影響的試驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)了蔓荊子黃素的抗血管新生作用(IC50為3· 2μΜ)。由此，本發(fā)明人通過實(shí)驗(yàn)研究，確定和獲得了蔓荊子黃素這種具有抗血管新生作用的藥物有效成分。本發(fā)明的藥物成分蔓荊子黃素可采用常規(guī)的制備方法制成中、西藥的各種劑型。本發(fā)明所述蔓荊子黃素(英文名Vitexicarpin)具體為蔓荊子黃素英文名Vitexicarpin ；CA 名4H-l-Benzopyran-4_one，5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-3, 6, 7-trimethoxy- ； IUPAC 名5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-3, 6, 7~trimethoxychromen-4-one,分子式為 C19H1808 ;分子量為374. 341420g/mol ；CID 號5315263 ；CAS 號479-91_4。蔓荊子黃素結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.蔓荊子黃素作為制備治療腫瘤藥物的用途，其特征在于蔓荊子黃素通過抗血管新生作用而起到治療腫瘤的作用。
全文摘要
本發(fā)明涉及蔓荊子黃素(Vitexicarpin)這一具有抗血管新生作用的中藥有效成分，屬于藥物開發(fā)技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)蔓荊子黃素具有抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的顯著效果，對于治療腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等血管新生相關(guān)疾病具有作用。
文檔編號A61P35/00GK102908341SQ201210331558
公開日2013年2月6日 申請日期2009年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月25日
發(fā)明者李梢 申請人:清華大學(xué)