專利名稱：抗病毒化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能有效抑制丙型肝炎病毒(“HCV”)復(fù)制的化合物。本發(fā)明還涉及制備所述化合物的方法，包含所述化合物的組合物，用于合成所述化合物的中間體，以及使用所述化合物/組合物來(lái)治療HCV感染或者與其有關(guān)的病癥/癥狀的方法。此外，本發(fā)明涉及所述化合物在制備用于治療HCV感染的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
HCV, 一種人病原體，是一種屬于黃病毒家族的肝病毒(Hepacivirus)屬的RNA病毒。象黃病毒家族的所有其他成員一樣，HCV具有有包膜的病毒顆粒，所述病毒顆粒含有正鏈RNA基因組，該基因組在單、未間斷、開(kāi)放讀框中編碼所有已知的病毒特異性蛋白。開(kāi)放讀框中包含大約9500個(gè)核苷酸,所述核苷酸編碼大約3000個(gè)氨基酸的單一大多蛋白。該多蛋白包含核心蛋白，包膜蛋白El和E2，膜結(jié)合蛋白p7，以及非結(jié)構(gòu)蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。細(xì)胞蛋白酶裂解在NS2-NS3接點(diǎn)的病毒蛋白，讓病毒蛋白酶(NS3蛋白酶)介導(dǎo)隨后的裂解。NS3蛋白還表現(xiàn)出三磷酸核苷和RNA螺旋酶活性。NS2和NS4A也可以參與蛋白酶解活性。NS5A是參與復(fù)制的磷酸蛋白。NS5B是RNA-依賴性RNA聚合酶。于2004年12月30日公布的U.S.專利公開(kāi)2004/0265792提及了抑制上述非結(jié)構(gòu)蛋白可以抑制HCV復(fù)制。HCV感染與進(jìn)行性肝病變有關(guān)，包括肝硬化和肝細(xì)胞癌。與HCV有關(guān)的晚期肝病是成人肝移植的最常見(jiàn)適應(yīng)癥。慢性丙型肝炎可以用每周注射一次聚乙二醇干擾素-a (peginterferon-alpha)與每天給予一次的利巴韋林(ribavarin)來(lái)聯(lián)合治療。聚乙二醇干擾素-α是連接在聚乙二醇上以減緩藥物從體內(nèi)消除的干擾素-α。與每天注射干擾素-α相比，這帶來(lái)了順從性的提高以及臨床上優(yōu)異的抗病毒活性。但是仍然具有顯著的效力和耐受性限制，因?yàn)楹芏嗍褂谜呤艿礁弊饔玫挠绊懸约安《緩捏w內(nèi)的消除經(jīng)常不充分。已經(jīng)進(jìn)行了努力來(lái)設(shè)計(jì)能夠特異性地抑制丙型肝炎病毒的藥物。BoehringerIngelheim的U. S.專利6，323，180提及了三肽化合物，所述化合物是作為HCV絲氨酸蛋白酶抑制劑而被提出用于治療HCV感染。另一方法是ISIS-14803 (Isis Pharmaceuticals), 一種與丙型肝炎病毒 RNA 的保守序列互補(bǔ)的反義抑制劑。該分子結(jié)合病毒RNA，并且抑制復(fù)制所需蛋白的表達(dá)。通過(guò)能夠結(jié)合細(xì)胞多肽，并且阻止其與病毒內(nèi)核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(BRES)相互作用的酵母 RNA 來(lái)抑制 HCV 翻譯描述在 Das 等人，J. VIROLOGY, 72 (7) :5638-5647 (1998)中。已經(jīng)提出了稠合二環(huán)雜環(huán)化合物的多種生命科學(xué)相關(guān)應(yīng)用。這樣的雜環(huán)化合物的實(shí)例包括二氮雜萘、吡啶并嘧啶、嘧啶并嘧啶、吡唑并嘧啶和噻唑并/噻吩并嘧啶化合物。已經(jīng)評(píng)估了二氮雜萘型稠合二環(huán)化合物在疾病治療中的應(yīng)用。例如，于1993年7月8日公布的Boots的WO 93/13097公開(kāi)了 [1，8] 二氮雜萘化合物，例如4-(4-甲氧基苯氨基)-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-甲酸乙酯鹽酸鹽，其被提出用作抗風(fēng)濕劑。于1995年I月5日公布的Boots的WO 95/00511公開(kāi)了取代的環(huán)稠合的4-氨基吡啶化合物，例如3-乙氧基-5- (2-乙氧基-5-吡啶基氨基)-2-甲基-1，8- 二氮雜萘，其被提出用作抗風(fēng)濕劑。于1998年4月2日公布的Zeneca的WO 98/13350公開(kāi)了 [1，8] 二氮雜萘化合物，例如2-乙酰氨基-5-(2-氟-5-輕基-4-甲基苯氨基)-1,8- 二氮雜萘鹽酸鹽，其被提出用作抗血管生成劑。于2004年7月I日公布的Neurogen的WO 2004/055004公開(kāi)了用作辣椒堿受體調(diào)節(jié)劑的二氮雜萘化合物，具體化合物是5-(4-三氟甲基-苯基氨基)-2-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)_[1，6] 二氮雜萘-7-甲酸和2-甲氧基甲基-4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3- 二氟甲基-卩比唳-2-基)-[1，8] 二氮雜萘-3-甲酸。
已經(jīng)研究了吡啶并嘧啶型化合物的多種治療疾病的應(yīng)用。例如，于1998年2月12日公布的Pfizer的WO 98/05661公開(kāi)了取代的吡啶并嘧啶化合物，例如[8-(1-乙基-丙基)-2-甲基_5，6，7，8-四氫-吡啶并(2，3-d)嘧啶-4-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，其被提出作為促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(激素)CKF(CRH)拮抗劑而用于治療阿爾茨海默病和肥胖癥。于1998年6月4日公布的Pfizer WO 98/23613公開(kāi)了稠合的二環(huán)嘧啶化合物，包括吡啶并嘧啶基-氨基苯基化合物，例如(3-乙炔基-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺，其被提出用于治療高增殖疾病例如癌癥。于2001年I月2日公布的GlaxoWellcome的U.S.專利6，169，091公開(kāi)了二環(huán)雜芳族化合物，例如4-(4-芐氧基苯氨基)吡啶并[2，3-d]_嘧啶，其被提出作為酪氨酸激酶抑制劑而用于治療纖維變性、炎癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癌癥。于2001年5月10日公布的Eli Lilly的WO 01/32632公開(kāi)了 4-取代的嘧啶化合物，包括2-三氟甲基-4-[2-(2-(2-氯苯基)乙基氨基]吡啶并_[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽，其被提出作為mGluRl拮抗劑來(lái)用于治療與谷氨酸功能障礙有關(guān)的神經(jīng)病癥，例如驚厥、偏頭痛、精神病、焦慮癥和疼痛。于2001年8月9日公布的Abbott Laboratories的TOO 1/57040公開(kāi)了 6，7- 二取代的-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物，例如4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶，其被提出作為腺苷激酶抑制劑而用于治療疼痛和炎癥。于2004年7月I日公布的Neurogen的WO 2004/055004公開(kāi)了吡啶并嘧啶基-氨基苯基化合物，例如2-甲基-2- {4- [2-甲基-7- (3-甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-苯基}-丙酸，其是用作辣椒堿受體調(diào)節(jié)劑。于2002年5月28日公布的Pfizer的U. S.專利6，395，733公開(kāi)了雜環(huán)稠合的嘧啶化合物，例如3-氯-苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基-胺，其被提出用于治療高增殖疾病例如癌癥。已經(jīng)研究了嘧啶并嘧啶型稠合二環(huán)化合物在害蟲(chóng)控制和疾病治療方面的應(yīng)用。例如，于1994年9月27日公布的Dow Elanco的U. S.專利5，350, 749公開(kāi)了 4-取代的嘧啶并[2，3-d]嘧啶化合物，其被提出用作殺真菌劑、殺蟲(chóng)劑和殺螨劑。于1995年7月27日公布的Warner-Lambert的WO 95/19774公開(kāi)了嘧啶并嘧啶化合物，例如4-芐基氨基-7-甲基氨基嘧啶并[4，5-d]嘧啶，其被提出作為酪氨酸激酶抑制劑用于治療癌癥、血管再狹窄和牛皮癬。已經(jīng)研究了噻吩并嘧啶型稠合二環(huán)化合物在治療多種疾病中的應(yīng)用。例如，于1995年7月27日公布的Warner-Lambert的WO 95/19774公開(kāi)了稠合雜環(huán)嘧啶化合物，包括4-(3-溴苯氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶，其被提出作為酪氨酸激酶抑制劑用于治療癌癥、血管再狹窄和牛皮癬。于2001年I月2日公布的Glaxo Wellcome的U. S.專利6，169，091公開(kāi)了二環(huán)雜芳族化合物，例如5-甲基-4-(4-苯氧基苯氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽，其被提出作為酪氨酸激酶抑制劑而用于治療纖維變性、炎癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癌癥。于2001年5月10日公布的Eli Lilly的WO 01/32632公開(kāi)了 4-取代的嘧啶化合物，例如6-甲基-4-[2，6-二氯芐硫基)乙基氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽，其被提出作為mGluRl措抗劑來(lái)用于治療與谷氣Ife功能障礙有關(guān)的神經(jīng)病癥，例如驚厥、偏頭痛、精神病、焦慮癥和疼痛。于2004 年 2 月 19 日公布的 fcistol-Myers Squibb 的 W02004/014852 公開(kāi)了亞氨基噻唑烷酮化合物，包括2-(4-氨基苯基)-5H-噻唑并[2，3-6]喹唑啉_3_酮的稠合二環(huán)衍生物，其被提出作為NS5A-蛋白抑制劑而阻止HCV復(fù)制。于2004 年 2 月 19 日公布的 fcistol-Myers Squibb 的 W02004/014313 公開(kāi)了用于治療病毒疾病的聯(lián)合治療，包括亞氨基噻唑烷酮NS5A-蛋白抑制性抗-HCV化合物與能夠干擾HCV功能的其他活性劑的組合。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及具有式I、I (a)、I (b)、I (C)、I (d)、I (e)、I (f)、I (g)或 I (h)的化合物,這些化合物的互變異構(gòu)體，以及這些化合物或互變異構(gòu)體的可藥用鹽。這些化合物、互變異構(gòu)體或鹽可以單獨(dú)使用或者與其他藥物或活性劑聯(lián)合使用，以抑制HCV或其他病毒復(fù)制。這些化合物、互變異構(gòu)體或鹽還可以單獨(dú)使用或者與其他藥物或活性劑聯(lián)合使用，以中斷HCV或其他病毒的功能。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物、互變異構(gòu)體或鹽的組合物。本發(fā)明組合物可包含一種或多種本發(fā)明化合物、互變異構(gòu)體或鹽。本發(fā)明組合物還可以包含一種或多種其他抗病毒劑或治療劑。此外，本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明化合物、互變異構(gòu)體或鹽或包含本發(fā)明化合物、互變異構(gòu)體或鹽的組合物來(lái)抑制HCV或其他病毒復(fù)制的方法。這些方法包括將HCV或另一種病毒或者感染了 HCV或所述另一種病毒的細(xì)胞與有效量的本發(fā)明化合物、互變異構(gòu)體或鹽接觸，以由此抑制HCV或所述另一種病毒的復(fù)制。本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明化合物、互變異構(gòu)體或鹽或包含本發(fā)明化合物、互變異構(gòu)體或鹽的組合物來(lái)抑制HCV或其他病毒增殖或傳播的方法。這些方法包括將HCV或另一種病毒或者感染了 HCV或另一種病毒的細(xì)胞與有效量的本發(fā)明化合物、互變異構(gòu)體或鹽接觸，以由此抑制HCV或所述另一種病毒的增殖或傳播。此外，本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明化合物、互變異構(gòu)體或鹽或包含本發(fā)明化合物、互變異構(gòu)體或鹽的組合物來(lái)治療HCV或其他病毒感染的方法。這些方法包括給需要這種治療的患者施用有效量的本發(fā)明化合物、互變異構(gòu)體或鹽，以由此降低患者中HCV或其他病毒的血液或組織水平。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物、互變異構(gòu)體或鹽在制備用于治療HCV或其他病毒感染的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明化合物、互變異構(gòu)體或鹽的方法以及在這些方法中采用的中間體。本發(fā)明的其他特征、目的以及優(yōu)點(diǎn)在下面的詳細(xì)描述中是顯而易見(jiàn)的。然而，應(yīng)當(dāng)理解，雖然指出了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但是給出的發(fā)明詳述只是為了舉例說(shuō)明，而不是限制。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，通過(guò)發(fā)明詳述，在本發(fā)明范圍內(nèi)的多個(gè)不同改變和變型都將是顯而易見(jiàn)的。
發(fā)明詳述下面的描述是示例性的，并且不是為了限制本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容、應(yīng)用或用途?；衔锉景l(fā)明涉及具有式I的化合物，其互變異構(gòu)體，以及化合物或互變異構(gòu)體的可藥用鹽，
權(quán)利要求
1.化合物、化合物的互變異構(gòu)體或者化合物或互變異構(gòu)體的可藥用鹽，其中所述化合物具有式I，
2.權(quán)利要求I的化合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中=WpW2J3和W4分別獨(dú)立地選自N 或 C(R33)； Z是一個(gè)鍵、-CR41R4u -或-NR41-，其中R41和R41”分別獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基； A是碳環(huán)基或雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R18取代，其中R18在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲酰基、磷酸酯、疊氮基、C1-C6 燒基、C2-C6 鏈稀基、C2-C6 塊基、-Ls-O-Rs、-Ls-S-Rs、-Ls-C (0) Rs、-Ls-OC (0) Rs、-Ls-C (0)0Rs、-Ls-N(RsRs’)、-Ls-C( = NRs)Rs’、-Ls_S(0)Rs、-Ls_S02Rs、-Ls-C(0)N(RsRs’)、_LS_N(Rs)C(O)Rs.> -Ls-C( = NRS)N(RS，RS”)、-Ls-N(RS，)C( = NRs)Rs，，、-Ls-N(Rs)C(O)N(Rs，Rs”)、-Ls-N(Rs)SO2Rs,、-Ls-SO2N (RsRs,)和-Ls-N (Rs) SO2N (Rs，Rs”)； R10> R17> R33和R35在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、氧代基、硫代基、羥基、疏基、硝基、氰1基、氣基、竣基、甲酸基、憐酸酷、置氣基、C1-C6燒基、C2-C6鏈稀基、C2_C6 塊基、C3_C6 碳環(huán)基、M3HVI6 雜環(huán)基、_Ls_0_Rs、_Ls_S_Rs、_LS_C (0) Rs> _Ls_0C (0)Rs、-Ls-C(0)0Rs、-Ls-N (RsRs,) > -Ls-C ( = NRs) Rs’、-Ls-S(O)Rs' -Ls-SO2Rs' -Ls-C(O)N(RSRS，)、-Ls-N(Rs)C(O)Rs，、-Ls-C( = NRS)N(RS，Rs，，)、-Ls-N(Rs，)C( = NRs)RS”、-LS_N(Rs)C(O)N (Rs，Rs”)、-Ls-N (Rs) SO2Rs,、-Ls-SO2N (RsRs’)、-Ls-N (Rs) SO2N (Rs，Rs”)、-Le-Q-Le, - (C3-C18 碳環(huán)基)和-Le-Q-Le. - (M3-M18 雜環(huán)基)；X 選自一個(gè)鍵、—Ls—0—> —Ls-S-> —Ls-C (0)— > —Ls-N(Rs)— > —Ls-N(Rs) C (0)— > —Ls-C (0)N (Rs)-, -Ls-N (Rs) C (0) O-、-Ls-OC (0) N (Rs) -、-Ls-N (Rs) C (0) N (Rs,) -、-Ls-C ( = NRs)N (Rs,)_、_LS_N (Rs,) C ( = NRs)_、_Ls_S (0)_、_Ls_S02_、_LS_C (0) O-和 _LS_0C (0)-； R22是碳環(huán)基或雜環(huán)基、并且任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代，其中R26在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自齒素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；?、磷酸酯、疊氮基、C1-C6 燒基、C2-C6 鏈稀基、C2-C6 塊基、-Ls-O-Rs、-Ls-S-Rs、-Ls-C (0) Rs、-Ls-OC (0) Rs、-Ls-C (0)0Rs、-Ls-N(RsRs’)、-Ls-C( = NRs)Rs’、-Ls_S(0)Rs、-Ls_S02Rs、-Ls-C(0)N(RsRs’)、_LS_N(Rs)C(O)Rs，、-Ls-C ( = NRs) N (Rs, Rs”)、-Ls-N (Rs,) C ( = NRs) Rs”、-Ls-N = C (NRsRs,) (NRsRs,)、-Ls-N (Rs)C (0) N (Rs’ Rs”)、-Ls-N (Rs) SO2Rs,、-Ls-SO2N (RsRs,)、-Ls-N (Rs) SO2N (Rs, Rs”)、-Le-Q-Le, - (C3-C18碳環(huán)基)和-LE-Q-LE，-(M3-M18雜環(huán)基);或者R22是C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代；或者R22是氫； Y 選自一個(gè)鍵、-O-、-C (0) -、-S (0) 2_、-S (0) -、-OS (0) 2_、-OS (0) -、-C (0)O-、-OC (0) -、-OC (0) O-、-C (0) N (R15) -、-N (R15) C (0) -、-C (0) N (R15) O-、-N (R15) C (0) O-、-C (0)N(R15) N(R15> )-、-S-、-C(S)-, -C (S) O-、-C (S) N (R15)-、-N (R15)-、-N(R15)C(S)-' -N(R15)S (0) -、-N (R15) S (0) 2-、_S (0) 2N (R15) -、-S (0) N (R15) -、_C (S) N (R15) 0-和-C (S) N (R15) N (R15，)-，其中R15和R15’在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基； R50是-L1-A1,其中A1選自碳環(huán)基、雜環(huán)基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基，且L1選自一個(gè)鍵、C1-C6亞烷基、C2-C6亞鏈烯基和C2-C6亞炔基，其中A1任選被一個(gè)或多個(gè)R3ci取代，并且R3ci在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；?、磷酸酯、疊氮基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、_Ls_0_Rs、_Ls_S_Rs、_LS_C (O) Rs> _Ls_0C (0) Rs> _LS_C (0) ORs> _LS_N (RSRS’)、_LS_C (=NRs) Rs’、-Ls-S (0) Rs、-Ls-SO2Rs, -Ls-C (0) N (RsRs,)、-Ls-N (Rs) C (0) Rs’、-Ls-C (=NRs) N (Rs’ Rs”)、-Ls-N (Rs’) C ( = NRs) Rs’’、-Ls-N (Rs) C (0) N (Rs’ Rs”)、-Ls-N (Rs)SO2Rs,、-Ls-SO2N (RSRS’)、-Ls-N (Rs) SO2N (RS’RS”)、-Le-Q-Le,-(C3-C18 碳環(huán)基)和-Le-Q-Le,- (M3-M18雜環(huán)基)，并且其中L1任選被一個(gè)或多個(gè)R38取代，R38在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自齒素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；?、磷酸酯、疊氮基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6燒基氨基、C1-C6 燒氧基羰基氨基、-Ls-O-Rs> -Ls-S-Rs> -Ls-C(0)Rs> -Ls-OC(0)Rs> -Ls-C(O)0Rs、-Ls-N(RsRs’)、-Ls-C( = NRs)Rs’、-Ls_S(0)Rs、-Ls_S02Rs、-Ls-C(0)N(RsRs’)、_LS_N(Rs)C(O)Rs.> -Ls-C( = NRS)N(RS，RS”)、-Ls-N(RS，)C( = NRs)Rs，，、-Ls-N(Rs)C(O)N(Rs，Rs”)、-Ls-N(Rs)SO2Rs,, -Ls-SO2N(RsRs,)、-Ls-N(Rs) SO2N(Rs，Rs )、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基 C1-C6 烷基、雜環(huán)基C1-C6燒基、-Le-Q-Le, - (C3-C18碳環(huán)基)和-Le-Q-Le, - (M3-M18雜環(huán)基)；LS在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自一個(gè)鍵、C1-C6亞烷基、C2-C6亞鏈烯基和C2-C6亞炔基； RS、RS和Rs,,在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基和C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基; Le和Le,在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地選自一個(gè)鍵X1-C6亞烷基、c2-c6亞鏈烯基和C2-C6亞塊基； Q在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自一個(gè)鍵、C1-C6亞烷基、C2-C6亞鏈烯基、C2-C6亞炔基、-S-、-O-、-C(O)-, -N (Rs)-、-N (Rs) C (O)-、-C(O)N(Rs)-, -N (Rs) C (0) 0_、-OC(O)N (Rs) -、-N (Rs) C (0) N (Rs,) -、-C ( = NRs) N (Rs,) -、-N (Rs,) C ( = NRs) -、-S (0) -、_S02_、-O-SO2-、-SO2-O-、-O-S (0) -、-S (0) -O-、-C (0) 0-和-OC (0)-； R10、R15、R15，、R17、R18、R26、R30、R33、R35、R38、R41和R41，在每次出現(xiàn)時(shí)分別獨(dú)立地任選被至少一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、氧代基、硫代基、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、羧基、甲?；⒘姿狨ズ童B氮基；并且 -Le-Q-Le. - (C3-C18碳環(huán)基)和-Le-Q-Le. - (M3-M18雜環(huán)基)中的每一個(gè)C3-C18碳環(huán)基和M3-M18雜環(huán)基部分在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地任選被至少一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、氧代基、硫代基、輕基、疏基、硝基、氛基、氣基、竣基、甲酸基、憐酸酷、置氣基、C1-C6燒基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基和C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基。
3.權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中 W1^ff2 和 W3 是 N ;胃4是(0 33)；Z 是-NR41-；R33和R35分別獨(dú)立地選自氫、鹵素或C1-C6烷基； R41選自氫或C1-C6烷基； R10是氫； R17是C1-C6烷基； A是C5-C6碳環(huán)基或M5-M6雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R18取代； X 是
4.權(quán)利要求I的化合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中所述化合物具有選自式1(a)、I (b)、I (C)和I (d)的結(jié)構(gòu)式
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中 R22是
6.權(quán)利要求3或5的化合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中R48是氨基，并且任選被至少一個(gè)R26取代。
7.權(quán)利要求3或5-6任一項(xiàng)的化合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中R48被至少一個(gè)R26 取代，R26 選自-C(O)-O-C1-C6 烷基、-SO2-C1-C6 烷基、-C(O)-C1-C6 亞烷基-C3-C18 碳環(huán)基或-C(O)-C1-C6亞烷基-M3-M18雜環(huán)基，其中所述-C(O)-C1-C6亞烷基-C3-C18碳環(huán)基中的C3-C18碳環(huán)基和所述-C (0) -C1-C6亞烷基-M3-M18雜環(huán)基中的M3-M18雜環(huán)基是取代的或未被取代的，并且任選被至少一個(gè)磷酸酯取代。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中R17是C1-C6烷基，R41、R33和R35獨(dú)立地為氫或鹵素，Y是-C(0)N(R15)-，且A1是C5-C6碳環(huán)基或M5-M6雜環(huán)基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R3°取代。
9.權(quán)利要求8的化合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中R48被至少一個(gè)R26取代，R26選自-C (0) -O-C1-C6 燒基、-SO2-C1-C6 燒基、-C (0) -C1-C6 亞燒基-C3-C18 碳環(huán)基或-C (0) -C1-C6亞燒基-M3-M18雜環(huán)基，其中所述-C (0) -C1-C6亞燒基-C3-C18碳環(huán)基中的C3-C18碳環(huán)基和所述中的-C(O)-C1-C6亞烷基-M3-M18雜環(huán)基M3-M18雜環(huán)基是取代的或未被取代的，并且任選被至少一個(gè)磷酸酯取代。
10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中R22是
11.權(quán)利要求10的化合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中A1是具有9-11個(gè)環(huán)原子的二環(huán)，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R3°取代，R48是氨基，并且任選被一個(gè)或多個(gè)R26取代，Y是-C (0)N(Ris) -，R17是C1-C6烷基，并且R41、R33和R35獨(dú)立地為氫或鹵素。
12.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中 R17是C1-C6烷基； R33和R35是氫； R41是氫； R22是
13.權(quán)利要求I的化合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中所述化合物具有選自式1(e)的結(jié)構(gòu)式
14.權(quán)利要求I的化合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中所述化合物具有選自式1(f)的結(jié)構(gòu)式
15.權(quán)利要求I的化合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中所述化合物具有選自式1(g)的結(jié)構(gòu)式
16.權(quán)利要求I的化合物、互變異構(gòu)體或可藥用鹽，其中所述化合物具有選自式1(h)的結(jié)構(gòu)式
17.包含權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的化合物、互變異構(gòu)體或鹽的藥物組合物。
18.權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的化合物、互變異構(gòu)體或鹽在制備用于抑制HCV病毒復(fù)制的藥物中的應(yīng)用。
19.權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的化合物、互變異構(gòu)體或鹽在制備用于治療HCV感染的藥物中的應(yīng)用。
20.制備權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的化合物的方法，所述方法包括在反應(yīng)方案1-12中的一個(gè)中描述的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及能有效抑制丙型肝炎病毒(“HCV”)或其他病毒復(fù)制的化合物。本發(fā)明還涉及包含所述化合物的組合物，所述化合物與其他抗病毒劑或治療劑的聯(lián)合制劑或聯(lián)合給藥，合成所述化合物的方法和中間體，以及使用所述化合物來(lái)治療HCV或其他病毒感染的方法。
文檔編號(hào)A61P1/16GK102702193SQ201210157338
公開(kāi)日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2006年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月21日
發(fā)明者A·C·克呂格爾, A·莫拉, B·E·格林, C·E·莫特, C·J·馬林, C·S·庫(kù)珀, D·A·德格, D·A·貝特本納, D·D·安德森, D·J·格拉姆波夫尼克, D·J·肯普夫, D·L·馬迪根, D·劉, H·莫, J·K·普拉特, J·P·尚利, K·F·麥丹尼, L·盧, M·D·圖法諾, P·L·唐納, R·J·凱里克, R·張, R·沃納, S·Vl馬斯, T·J·皮洛-馬蒂亞斯, T·W·羅克維, W·何, 巖崎仲?gòu)?申請(qǐng)人:雅培制藥有限公司