專利名稱：具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的雜環(huán)胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含氮三環(huán)的化合物(雜環(huán)胺)，它具有抗焦慮和抗抑郁活性。這些新的化合物適于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括精神分裂癥，帕金森氏病，焦慮，或作為降血壓或治療偏頭疼的化合物。
在PCT Int.Pub.No.WO87/04153和PCT Int.Pub.No.WO88/04292中描述了一系列二氫菲那啉(dihydrophenalenes)(取代的三環(huán)胺)和具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的相關(guān)化合物。這些化合物和本發(fā)明之間的主要區(qū)別是在三環(huán)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)中，本主題化合物至少具有一個(gè)氮原子，它由兩個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)共同占有。通常，本主題化合物顯示抗焦慮活性和較好的口服生物利用度。
PCT Int.Pub.No.WO87/04153和PCT Int.Pub.No.WO88/04292各敘述了具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的三環(huán)結(jié)構(gòu)。
美國專利4,110,339公開了用作催乳激素抑制劑和治療帕金森氏病的化合物4—(二—正丙基)氨基—1，3，4，5—四氫苯并(cd)吲哚。歐洲專利申請書153,083和德國專利3,346,573公開了甲氧基取代的4—(二—正丙基)氨基—1，3，4，5—四氫苯并(cd)吲哚化合物。這些出版物公開了含氮三環(huán)環(huán)狀結(jié)構(gòu)，但任何環(huán)都有共用氮。
Evans，D.D.Peter，D.J.，J.Chem Soc.，Perkin Trans.1，PP258—88(1974)公開了含氮三環(huán)環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其中由兩個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)共用氮原子，但另外包含其它不同于本主題化合物的取代基。
PCT Int.Pub.No.WO90/15058公開了除環(huán)氮上″X″取代基外，具有本發(fā)明含氮三環(huán)結(jié)構(gòu)特征的化合物。
一方面，本發(fā)明提供式I含氮三環(huán)化合物 及其可藥用鹽。R1和R2獨(dú)立地為氫，C1—C6烷基或R1和R2連接起來形成吡咯烷，哌啶，嗎啉或咪唑。X為OCH3，SO2R3，SO2CF3或CN，其中R3為C1—C6烷基或—芳基；并且Y為氫，Cl，Br，F(xiàn)，CN，CONR1R2，CF3，OCH3，SO2NR1R2。
已發(fā)現(xiàn)，在由孤立引起的攻擊行為和血漿皮質(zhì)酮模型中，這些新的化合物顯示抗焦慮活性。它們也適于治療受5—HT1A受體影響的各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如精神分裂癥，帕金森氏病，焦慮，抑郁，或在需要這種治療的病人中作為降血壓或治療偏頭疼的化合物。
另一方面，本發(fā)明還提供一種方法，通過給予動(dòng)物或人藥學(xué)上有效量的式I化合物(包括其可藥用的鹽)來治療受5—HT1A受體影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病，如焦慮，抑郁，高血壓及其相關(guān)的病，帕金森氏病和精神分裂癥。這些化合物的其它應(yīng)用包括恐懼癥發(fā)作，飲食失調(diào)，在癲癇病中所見到的強(qiáng)迫觀念與形為的失調(diào)。另外，認(rèn)為在性行為傳遞中涉及中樞5—HT受體的激活，因此，這些化合物可用來刺激性活動(dòng)和減輕陽蔞。
本發(fā)明敘述具有中樞神經(jīng)系活性的上述式I化合物。該化合物的特征是三環(huán)結(jié)構(gòu)，它在兩環(huán)之間有共用氮原子，并具有胺取代基(NR1R2)和取代的環(huán)上氮(X)，其結(jié)構(gòu)如式I所述。通過查閱Chemical Abstracts Service出版的1988年版Ring SystemHandbook可以發(fā)現(xiàn)這些化合物環(huán)系的系統(tǒng)名稱。通過將苯或單環(huán)雜環(huán)的名稱與稠合的雙環(huán)朵環(huán)的名稱結(jié)合起來產(chǎn)生這些化合物的名稱。指定與稠合的環(huán)共用的原子和鍵來區(qū)分具有類似名稱的異構(gòu)系。
在各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)檢查如低溫和缺氧應(yīng)激反應(yīng)試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)特定化合物是活性的并發(fā)現(xiàn)是多巴胺和5—羥色胺(如5HT1A)受體結(jié)合分析的拮抗刻。
下列定義用于上述式I代表的結(jié)構(gòu)式中。
“C1—C6烷基”指甲基，乙基，丙基，丁基，戊基和己基及其異構(gòu)形式。
“芳基”指含有5—10個(gè)碳原子的芳香環(huán)結(jié)構(gòu)，并可有可無地由鹵原子，C16烷基(可有可無地由鹵素或羥基取代的)和羥基取代，如苯基，α—萘基，áβ—萘基，間—甲基苯基，對—三氟甲基苯基等。芳基也包括各種雜芳香基，它含有雜原子氮，硫或氧來形成吡啶，噻吩，呋喃，嘧啶，2—吡啶基，3—吡啶基，4—吡啶基，2—嘧啶基，4—嘧啶基，5—嘧啶基，3—噠嗪基，4—噠嗪基，3—吡嗪基，2—喹啉基，3—喹啉基，1—異喹啉基，3—異喹啉基，4—異喹啉基，2—喹唑啉基，4—喹唑啉基，2—喹喔啉基，1—2，3—二氮雜萘基，2—咪唑基，4—咪唑基，3—異噁唑基，4—異噁唑基，5—異噁唑基，3—吡唑基，4—吡唑基，5—吡唑基，2—噁唑基，4—噁唑基，5—噁唑基，2—噻唑基，4—噻唑基，5—噻唑基，2—吲哚基，3—吲哚基，3—吲唑基，2—苯并惡唑基，2—苯并噻唑基，2—苯并咪唑基，2—苯并呋喃基，3—苯并呋喃基，2—呋喃基，3—呋喃基，2—噻吩基，3—噻吩基，2—吡咯基，3—吡咯基，1，2，4，—惡二唑—3—基，1，2，4—惡二唑—5—基，1，2，4—噻二唑—3—基，1，2，4—噻二唑—5—基，1，2，4—三唑—3—基，1，2，4—三唑—5—基，1，2，3，4—四唑—5—基，5—惡唑基，1—吡咯基，1—吡唑基，1，2，3—三唑—1—基，1，2，4—三唑—1—基，1—四唑基，1—吲哚基，1—吲唑基，2—異吲哚基，1—嘌吟基，3—異噻唑基，4—異噻唑基和5—異噻唑基。
“可藥用鹽”為鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，醋酸鹽，丙酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，蘋果酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，環(huán)己環(huán)氨基磺酸鹽，甲磺酸鹽，乙烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽和其它可藥用胺的相反離子。另外，可以以適宜的水合形式給予本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物包括外消旋的和旋光純的產(chǎn)品，按常規(guī)方法可將它們分成R—和S—異構(gòu)體。通過使用拆分試劑，如旋光的二苯甲酰酒石酸，樟腦磺酸，雙—鄰—甲苯酰酒石酸，酒石酸和二乙?；剖峥梢圆痖_外消旋混合物。
用于拆分式I伯和仲胺化合物的第二種方法包含用旋光酸將其轉(zhuǎn)化為非對映異構(gòu)的酰胺。分離非對映異構(gòu)體酰胺并將酰胺鍵裂開，得到旋光純的式I化合物。在PCT國際專利No.W090/15058(實(shí)施例49和50)用叔丁氧基羰基—L—苯基丙氨酸作拆分試劑來制備光學(xué)異構(gòu)體中說明了該方法。為了拆開外消旋混合物，將外消旋的化合物與叔丁氧基羰基—L—苯基氨酸結(jié)合并用色譜法將非對映異構(gòu)的酰胺產(chǎn)生分成(+)和(-)形式。將(-)異構(gòu)體與三氟乙酸反應(yīng)得到(-)N—(5，6—二氫—2—氧代—4H—咪唑并(4，5，1—ij)喹啉—5—基)—L—苯基丙氨酸酰胺，通過與異硫氰酸苯酯反應(yīng)再與三氟乙酸反應(yīng)對該化合物進(jìn)行Edman降解來除去苯基丙氨酸殘基并得到(-)型化合物。該產(chǎn)品進(jìn)一步與丙醛和氰基硼氫鈉反應(yīng)，得到(-)型活性異構(gòu)體。
在下文路線1和2中顯示了制備式I化合物的一般方法，并作為相互參照也在實(shí)施例中進(jìn)行了敘述。在PCT國際專利No.WO90/15058中敘述了制備主題化合物的各種中間體的方法，將該文獻(xiàn)引入本文供參考。
按大量因素來選擇用本發(fā)明化合物治療病人的劑量制度，這些因素包括病人的種類，年令，體重，性別和用藥情況，精神病的嚴(yán)重性，給藥途徑和所使用的特定化合物。一名普通的專業(yè)醫(yī)生或精神病學(xué)家可以很容易地確定并開出有效量的化合物來阻止疾病的進(jìn)展。在該過程中開始時(shí)，醫(yī)生或精神病學(xué)家可使用相對低的劑量。隨后增大劑量直至獲得最大的反應(yīng)。
通常，本發(fā)明化合物的初始劑量為每天口服10mg—約1200mg的化合物，可以單劑量或多劑量給予。當(dāng)采用其它形式時(shí)，給予相當(dāng)?shù)膭┝俊．?dāng)使用600mg以上的劑量時(shí)，每次再給劑量時(shí)都要小心地監(jiān)測可能的毒性作用。
用單位劑量形式如片劑，膠囊劑，丸劑，粉劑或顆粒劑來給予本發(fā)明化合物。也可以用藥學(xué)領(lǐng)域已知的形式非腸道(例如，皮下，靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi))給藥。也可以以柱劑或桿劑經(jīng)直腸或陰道給藥。通常，優(yōu)選的給藥途徑為口服。
也可以以可藥用或可治療用的鹽來給予本發(fā)明化合物，所述鹽如，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，醋酸鹽，丙酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，蘋果酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，環(huán)己烷氨基磺酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽等。另外，也可以以適宜的水合形式給予本發(fā)明化合物。
在孤獨(dú)誘導(dǎo)的攻擊行為分析中，通過以鹽水為“對照”，測定化合物控制或阻止攻擊行為的能力來評價(jià)本發(fā)明化合物。將雄性CF—1鼠(Charles River Labs)單獨(dú)關(guān)在金屬絲籠中放在抽屜里，經(jīng)七周孤獨(dú)和攻擊行為訓(xùn)練。之后，當(dāng)將入侵的老鼠放入籠子中時(shí)，孤獨(dú)的老鼠(體得30—50g)開始“攻擊”。入侵的老鼠為雄性CF—1 Charles River鼠，與孤獨(dú)的老鼠大小大約相同并關(guān)在每只籠子里有12只鼠的籠中。為了試驗(yàn)藥物的作用，給孤獨(dú)的老鼠口服(P.O)藥物或0.25％甲基纖維素賦形劑。30分鐘后，放入入侵的老鼠并記錄攻擊的潛伏期。通過一名對治療未知的觀察者試驗(yàn)包括陽性對照的治療組(n＝6)，并另外有一組非盲賦形劑組。結(jié)果如下化合物 秒對照 66實(shí)施例1600對照 152實(shí)施例22565對照 66
實(shí)施例236001式I，其中R1為氫，R2為甲基，Y為氫并且X為—OCH3(R—對映體)2式I，其中R1為甲基，R2為甲基，Y為氫并且X為—OCH3(外消旋物)；3式I，其中R1為甲基，R2為甲基，Y為氫并且X為—OCH3(R—對映體)用受體結(jié)合分析(5HT配位體)計(jì)算IC50值和Ki(nm)值來評價(jià)實(shí)施例4化合物(式I，其中R1和R2為丙基，Y為氫并且X為—OCH3)。受體結(jié)合分析是“Cloning and PharmacologicalCharacterization of a Novel Human 5—hydroxy—1—tryptamine1D Receptor Sub—Type”Mol.pharm.，42 439—44(1992)中所述的評價(jià)化合物活性的公知的試驗(yàn)方法，本文引入該文獻(xiàn)供參考。結(jié)果如下
上述數(shù)據(jù)表明外消旋化合物對5HTIDB受體具有選擇性并且其活性存在于R—對映體化合物。實(shí)施例1(R)—5—甲氨基—1—甲氧基—5，6—二氫—4H—咪唑并〔4，5，1—ij〕—喹啉—2(1H)—酮(8a)制備(R)—N—(1，2，3，4—四氫—1—甲氧基—2—氧代—3—喹啉基)氨基甲酸甲酯(2a)在0℃下，用10分鐘的時(shí)間，將氯甲酸甲酯(42.8g，0.453mol)的氯仿(50ml)溶液加到(R)—1，2，3，4—四氫—1—甲氧基—2—氧代—喹啉胺1(M.Kawase T.Kitamura，Y.Kikugawa，J.Org.chem 54，19893394—3403)(0.15mol)和碳酸氫鈉(54.0g，0.600mol)的氯仿(250ml)和水(100ml)的混合物中。在室溫下，將混合物攪拌過夜，用戊烷稀釋并分層。用乙醚萃取水層，并用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，然后干燥(MgSO4)。真空除去溶劑得到琥珀色油。用閃式層析法純化(230—400目的硅膠，35—40％乙酸乙酯的己烷液，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(37.0g，99％)。NMR(CDCl3，TMS)δ2.865(t，j＝14.7Hz，1H)，3.437(dd，j＝6.0 & 15.3Hz，1H)，3.723(s，3H，NOCH3)，3.932(s，3H，COOCH3)，4.426(dt，J＝5.& & 14.2Hz，1H，N-CH)，5.856(br.s，1H，NH)，7.098(t of d，j＝1.2 & 7.4Hz，1H)，7.228(m，2H)，7.331(t，j＝7.7Hz，1H).[α]D＝-47°(25℃，CHCl3，c＝0.9977).
制備(R)—3—甲氨基—1，2，3，4—四氫喹啉(3a)將(R)—N—(1，2，3，4—四氫—1—甲氧基—2—氧代—3—喹啉基)氨基甲酸酯(2a，36.25g，0.145mol)的四氫呋喃(400ml)溶液在冰中冷卻，并加入甲硼烷二硫醚的復(fù)合物(10M，73ml，0.73mol)。除去冰浴，用冰浴冷卻的混合物逐漸達(dá)到劇烈回流。反應(yīng)結(jié)束后，在蒸汽浴上加熱回流過夜。將混合物用冰冷卻，并滴加水(80ml)，10％鹽酸水溶液(70ml)。在蒸汽浴上回流下，將混合物(PH試紙檢查為酸性)攪拌1.25小時(shí)。將混合物在冰中冷卻并用固體氫氧化鈉逐漸堿化。將混合物用水和戊烷稀釋并分層。用乙醚萃取水層，干燥(MgSO4)合并的有機(jī)萃取液。真空除去溶劑得到油(23.96g，100％)。用重力色譜法(70—230目的硅膠；6％甲醇，0.6％氫氧化銨，氯仿)純化樣品(1.3g)得到淡黃包油狀標(biāo)題化合物(0.84g)。NMR(CDCl3，TMS)δ1.529(br.s，1H，methylamine NH)，2.503(s，3H，N-CH3)，2.62-2.71(m，1H)，2.93-3.14(m，3H)，3.394(d of t，j＝2.2 & 10.9Hz，1H)，3.814(br.s，1H，NH)，6.483(d，j＝7.7Hz，1H)，6.624(d oft，j＝1.0 & 7.4Hz，1H)，6.95-6.98(m，2H).
將化合物(0.83g，5.12mmol)溶解在甲醇中并與氯化三甲基硅(0.54g，5.0mmol)的甲醇溶液合并，真空除去溶劑。殘余物從甲醇/乙醚中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的淡黃綠色結(jié)晶(0.56g，m.p.193—195℃)。
〔α)D＝+26°(25℃，CH3OH；C＝1.0232)。
制備(R)—N—甲基—N—〔3—((1—三氟甲基乙?；?—1，2，3，4—四氫喹啉基)〕三氟甲基乙酰胺(4a)將(R)—3—甲氨基—1，2，3，4—四氫喹啉(3a，21.32g，0.131mol)的四氫呋喃(200ml)溶液在冰浴中冷卻，并滴加三氟乙酸酐((69.2g，0.329mol)。將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)并在室溫下攪拌2小時(shí)。再次在冰浴中冷卻混合物并加入水(150ml)。分批加入固體碳酸氫鈉直至停止放出氣體。將混合物用乙醚萃取三次，并用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液。將溶液干燥(MgSO4)并真空除去溶劑得到黃色油(42.2g)。用閃式層析法純化(230—400目的硅膠；15％乙酸乙酯的己烷溶液)得到黃色油狀標(biāo)題化合物(31.12g，67％產(chǎn)率)。
〔α〕D＝+59°(25℃，CHCl3，C＝0.5495)。NMR(CDCl3，TMS)δ2.75-3.40(m，5H)，3.65-3.95(m，1H)，3.95-4.30(m，1H)，4.572(quintet，j＝7.6Hz，0.3H)，4.921(m，0.7H)，7.15-7.45(m，3.7H)，7.697(m，0.3H).
制備(R)—3—甲氨基—1—三氟甲基乙酰基—1，2，3，4—四氫喹啉(5a)將(R)—N—甲基—N—〔3—((1—三氟甲基乙?；?—1，2，3，4—四氫喹啉基)〕三氟甲基乙酰胺(4a 29.78g，84.1mmol)的四氫呋喃(140ml)溶液在冰浴中冷卻并加入氫氧化鉀(45.6％溶液，7.5ml，89.3mmol)的水(40ml)溶液。將混合物在0℃下攪拌30分鐘并在室溫下攪拌1小時(shí)。將混合物用乙醚萃取兩次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，得到黃色油(21.7g，100％)。用閃式層析法(230—400目的硅膠，15％乙酸乙酯的己烷液)純化樣品(1.05g)，得到黃色油(0.90g)。從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的無色固體(0.45g，m.p.68—69℃)。NMR(CDCl3，TMS)δ2.871-3.182(m，5H，N-CH3& Ar-CH2)，3.33-3.449(m，2H，N-CH2)，3.890(br.s，1H，NH)，4.35-4.48(m，0.4H，N-CH)，4.800-4.888(m，0.6H，N-CH)，6.553(t，j＝7.6Hz，1H)，6.660-6.735(m，1H)，6.996-7.068(m，2H).[α]D＝-29°(25C，CHCl3，c＝0.9917).
制備(R)—N—甲基—N—〔3—(1—(N—甲氧基氨基羰基)—1，2，3，4—四氫喹啉基)〕三氟甲基乙酰胺(6a)
將碳酰氯(1.93M的甲苯液，1.56ml，30.1mmol)的無水四氫呋喃(75ml)溶液在冰浴中冷卻并滴加(R)—3—甲氨基—1—三氟甲基乙?；?，2，3，4—四氫喹啉(5a)7.75g，30.0mmol)和三乙胺(4.20ml，30.1mmol)的無水四氫呋喃(75ml)溶液。將混合物在冰浴中攪拌50分鐘并加入鹽酸甲氧胺(5.01g，60.0mmol)和三乙胺(8.40ml，60mmol)。在室溫下將混合物攪拌24小時(shí)，用乙醚稀釋并用水，10％鹽酸，飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。將溶液干燥(MgSO4)并真空除去溶劑，得到油(8.85g)。用閃式層析法(230—400目的硅膠，50％乙酸乙酯的己烷液)來純化得到標(biāo)題化合物的無色油(7.42g，75％產(chǎn)率)。NMR(CDCl3，TMS)δ2.817-3.097(m，5H，N-CH3& Ar-CH2)，3.66-4.035(m，5H，N-CH2&O-CH3)，4.38-4.863(m，1H，N-CH)，7.148-7.366(m，4H)，7.813 & 7.829(two s.1H，NH).[α]D＝+5°(25℃，CHCl3，c＝1.137).
制備(R)—5—N—(N—甲基三氟甲基乙酰胺)—1—甲氧基—5，6—二氫—4H—咪唑并〔4，5，1—ij〕喹啉—2(1H)—酮(7a)用氬將(R)—N—甲基—N—〔3—(1—N—甲氧基氨基羰基)—1，2，3，4—四氫喹啉基)三氟甲基乙酰胺(6a，6.61g，20.0mmol)的氯仿(100ml)溶液中的氣體排出并分批滴加雙(三氟乙酸基)碘代苯(10.32g，24mmol)。在回流下，將溶液攪拌7分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，用戊烷稀釋并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，用鹽水洗滌一次。將溶液干燥(MgSO4)并真空除去溶劑得到紅棕色的油(11.5g)。用閃式層析法(230—400目的硅膠；35—40％乙酸乙酯的己烷液)來純化得到琥珀色固體(4.74g，72％產(chǎn)率)。用乙酸乙酯/己烷來結(jié)晶得到標(biāo)題化合物的灰白色結(jié)晶(4.55g，m.p.148.5—150.5℃)。NMR(CDCl3.TMS)δ2.995-3.299(m，5H，N-CH3& Ar-CH2)，3.724-3.839(m.1H)，4.089 &4.099(two s，3H，O-CH3)，5.059-4.227(m，1H)，4.520(heptet，j＝5.4Hz，0.3H)，4.931(heptet，j＝5.1Hz，0.7H)，6.900-7.121(m，3H).[α]D＝+38°(25℃，CHCl3，c＝1.0215).
制備(R)—5—甲氨基—1—甲氧基—5，6—二氫—4H—咪唑并—〔4，5，1—ij〕喹啉2—(1H)—酮(8a)將碳酸鉀(2.05g，14.8mmol)加到(R)—5—N(N—甲基三氟甲基乙酰氨基)—1—甲氧基—5.6—二氫—4H—咪唑并〔4，5，1—ij〕喹啉—2—(1H)—酮(7a，3.75g，114mmol)的甲醇(75ml)溶液中。在回流下，將混合物攪拌7小時(shí)。真空除去溶劑，并將殘余物在乙醚和水(75ml)之間分配，用鹽水來飽和水層溶液并用乙醚萃取兩次以上。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)萃取液并真空除去溶劑得到油。放置三天后，用750％四氫呋喃的乙醚液萃取水層的產(chǎn)生沉淀。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)萃取液，并真空除去溶液，得到棕色半固體。用閃式層析法(230—400目的硅膠；70—80％四氫呋喃的乙酸乙酯液)來純化合并的樣品，得到標(biāo)題化合物的琥珀色油(2.7g，100％)。NMR(CDCl3，TMS)δ2.545(s，3H，N-CH3)，2.781(dd，j＝7.4 & 16.1Hz，1H)，3.071(dd，j＝4.0 &16.0Hz，1H)，3.233(heptet，j＝3.8Hz，1H)，3.645(dd，j＝7.0 & 12.4Hz，1H)，4.045(m，1H)，4.088(s，3H，NOCH3)，6.893(d，j＝7.4Hz，1H)，6.964(d，j＝7.1Hz，1H)，7.039(t，j＝7.7Hz，1H).
將樣品(0.70g)溶解在四氫呋喃中，用乙醚稀釋并加入過量用乙醚配制的鹽酸。過濾沉淀物；用乙醚洗滌并用甲醇/乙醚結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(8a)鹽酸鹽的褐色結(jié)晶(0.68g.m.p.196—197℃)。
〔α〕D＝-26(25℃，CH3OH，C＝1.0139)。
實(shí)施例2(R)—5—二甲氨基—1—甲氧基—5，6—二氫—4H—咪唑并〔4，5，1—ij〕喹啉—2(1H)—酮(9a)按實(shí)施例1的方法，在室溫下，將(R)—5—甲氨基—1—甲氧基—5，6—二氫—4H—咪唑并〔4，5，1—ij〕喹啉—2(1H)—酮(8a，1.88g，8.06mmol)的甲醇(40ml)溶液攪拌，并加入37％甲醛水溶液(2.40ml，32mmol)和乙酸(0.98g，16.2mmol)。將混合物在冰浴中冷卻，并用5分鐘的時(shí)間分批滴加氰基硼氫化鈉(1.15g，17.0mmol)。將混合物在0℃下攪拌5分鐘并在室溫下攪拌6小時(shí)。真空除去溶劑，并用10％碳酸鈉溶液稀釋殘余物和用乙醚萃取兩次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑得到琥珀色油(2.06g)。用閃式層析法(230—400目的硅膠，65％四氫呋喃的乙酸乙酯液)來純化，得到標(biāo)題化合物的琥珀色油(1.77g，89％產(chǎn)率)。NMR(CDCl3，TMS)δ2.436(s，6H，N-CH3)，2.853-3.068(m，3H)，3.525-3.596(m，1H)，4.081(s，3H，O-CH3)，4.188-4.243(m，1H)，6.890(d，j＝7.4Hz，1H)，6.954(d，j＝7.1Hz，1H)，7.033(t，j＝7.6Hz.1H).
將化合物溶解在乙醚中并加入過量用乙醚配制的鹽酸。過濾沉淀物，用乙醚洗滌并用甲醇/乙醚結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(9a)鹽酸鹽的黃色結(jié)晶(1.76g，195℃)。
〔α〕D＝-19°(25℃，CH3OH，C＝1.0234)。
實(shí)施例3(R)—5—丙氨基—1—甲氧基—5，6—二氫—4H—咪唑并〔4，5，1—ij〕喹啉—2(1H)—酮(8b)
(R)—N—(1，2，3，4—四氫—1—甲氧基—2—氧代—3—喹啉基)丙酰胺(2b)將胺(1，33.51g，0.135mol)溶解在丙酸酐(78.2g，0.60mol)中，同時(shí)用冰浴控制溫度。在室溫下，將混合物攪拌5小時(shí)，并加入水(100ml)。緩慢加入飽和NaHCO3(200ml)，然后緩慢加入10％Na2CO3來中和化合物至PH7.5。將混合物用乙醚萃取，用氯化鈉飽和并用乙醚和乙醚與氯仿的混合物再次萃取。用5％NaCO3和鹽水洗滌合并的萃取液，將溶液干燥(MgSO4)，并真空除去溶劑，得到琥珀色的油。用閃式層析法(230—400目的硅膠，60％乙酸乙酯的己烷液)來純化得到油。用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶樣品，得到標(biāo)題化合物(2b)的無色結(jié)晶(m.p.98—99℃)。[α]D＝-100°(25C，CHCl3，c＝0.9698).NMR(CDCl3，TMS)δ1.206(t，J＝7.6Hz，3H，CO-C-CH3)，2.343(q，J＝7.6 Hz，2H，COCH2)，2.768(t，J＝14.7Hz，1H)，3.527(dd，J＝6.1 & 15.1Hz，1H)，3.934(s，3H，O-CH3)，4.614(d of t，J＝5.6 &14.2Hz，1H，N-CH)，6.633(br.d，J＝4.5Hz，1H，NH)，7.099(d of t，J＝1.2 & 7.4Hz，1H)，7.230(d，J＝7.9Hz，2H)，7.327(t，J＝7.7Hz，1H).
制備(R)—1，2，3，4—四氫—N—丙基—3—喹啉胺的—鹽酸鹽(3b)在室溫?cái)嚢柘拢瑢⒓着鹜槎琢?10M，42.5ml，0.425mol)加到(R)—N—(1，2，3，4—四氫—1—甲氧基—2—氧代—3—喳啉基)丙酰胺(2b，21.29g，85.7mmol)的四氫呋喃(250ml)溶液中。反應(yīng)是放熱的，并用冰浴控制反應(yīng)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌過夜，然后回流4小時(shí)。將混合物在冰浴中冷卻，并小心滴加水(50ml)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，滴加10％HCl至用PH試紙檢查混合物為酸性。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)并在回流下攪拌1小時(shí)。用戊烷洗滌混合物并過濾。將濾滌用15％氫氧化鈉堿化并用乙醚萃取。用氯化鈉飽和水層并用乙醚萃取兩次。干燥(MgSO4)合并的乙醚萃取液，并真空除去溶劑，得到油(14.8g91％)。用重力色譜法(70—230目的硅膠，90g；3％甲醇，0.3％NH4OH，CHCl3)來純化樣品(1.0g)，得到標(biāo)題化合物的無色油。NMR(CDCl3，TMS)δ0.924(t，J＝7.4Hz，3H，CH3)，1.518(sextet，J＝7.4Hz，3H)，2.641-2.711(m，3H)，2.965(dd，J＝4.0 & 14.7Hz，1H)，3.048-3.131(m，2H)，3.361-3.432(m，1H)，3.825(br.s，1H)，6.488(d，J＝7.9Hz，1H)，6.626(d of t，J＝1.0 & 7.4Hz，1H)，6.951-7.002(m，2H).
將化合物(0.85g，4.47mmol)與氯化三甲基硅(0.57ml，4.49mmol)的甲醇溶液合并。真空除去溶劑，得到固體并用甲醇/乙醚結(jié)晶兩次，得到標(biāo)題化合物(3b)鹽酸鹽的灰白色結(jié)晶(m.p.185—192℃)。[α]D＝+12°(CH3OH，25℃，c＝0.8073).NMR(CD3OD，TMS)δ1.038(t，J＝7.4Hz，3H，CH3)，1.705-1.833(m，2H，propyl N-C-CH2)，2.986(dd，J＝5.5 & 17.2Hz，1H)，3.065-3.120(m，2H，N-CH2)，3.265-3.342(m，1H)，3.436-3.572(m，2H)，3.734-3.800(m，1H)，6.731-6.805(m，2H)，7.037-7.084(m，2H).
制備(R)—N—丙基—N—〔3—((1—三氟甲基乙酰基)—1，2，3，4，—四氫喹啉基)〕三氟甲基乙酰胺(4b)將(R)—1，2，3，4—四氫—N—丙基—3—喹啉胺(3b，14.73g，77.4mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液在冰浴中冷卻并滴加三氟乙酸酐(40.6g，0.193mol)。加完后，撤去冰浴，并在室溫將混合攪拌過夜。加入水(75ml)并分批加入碳酸氫鈉，將混合物堿化至石蕊變色。用乙醚萃取混合物三次，并用飲和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌合并的萃取液。干燥(MgSO4)溶液并真空除去溶劑，得到琥珀色油(28.4g)。用閃式層析法(230—400目的硅膠，5—6％乙酸乙酯的己烷液)來純化樣品(0.87g)，將得到的無色油用己烷結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(4b)的無色結(jié)晶(0.61g，m.p.77—79℃)。NMR(CDCl3，TMS)δ0.897-0.985(m，3H，propyl CH3)，1.706(sextet，j＝7.7Hz，2H，propylN-C-CH2)，2.85-3.69(m，4H)，3.69-4.38(m，2.6H)，4.500(quintet，0.4H)，7.15-7.40(m，3.6H)，7.726(br.s，0.4H).[α]D＝+8°(25℃，CHCl3，c＝1.0067).
制備(R)—N—丙基—N—〔3—(1，2，3，4—四氫喹啉基)〕三氟甲基乙酰胺(5b)將N—丙基—N—〔3—((1—三氟甲基乙?；?—1，2，3，4—四氫喹啉基)〕三氟甲基乙酰胺(4b，27.64g，72.3mmol)的四氫呋喃(200ml)溶液在冰浴中冷卻，并加入氫氧化鉀(45.6％的水溶液，6.07ml，72.3mmol)溶液，將混合物在0℃下攪拌15分鐘并在室溫下攪拌30分鐘。用乙醚稀釋混合物，并分層。用乙醚萃取水層，并用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液并干燥(MgSO4)。真空除去溶液得到油(21.4g)。用閃式層析法(230—400目硅膠；10％乙酸乙酯的己烷液)來純化，得到黃色油(16.68g，81％產(chǎn)率)。用相同的條件將樣品(0.75g)再層析，得到結(jié)晶的油(0.66g)。用乙烷結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(5b)的無色結(jié)晶(0.54g；m.p.68—69℃)。NMR(CDCl3，TMS)δ0.883-0.946(m，3H，propyl CH3)，1.58-1.77(m，2H，propyl N-C-CH2).2.83-2.95(m，1H)，3.104-3.483(m，4.5H)，3.708(t，j＝10.4Hz，0.5H)，3.893(br.s，NH)，4.16-4.28 &4.32-4.46(m，1H，N-CH)，6.546(t，j＝6.9Hz，1H)，6.647-6.725(m，1H)，6.965-7.063(m，2H).[α]D＝-62°(25℃，CH3OH，c＝0.9991).
制備(R)—N—丙基—N—〔3—(1—(N—甲氧基氨基羰基)—1，2，3，4—四氫喹啉基)〕三氟甲基乙酰胺(6b)將碳酰氯(1.93M的甲苯液，10.4ml，20.0mmol)的無水四氫呋喃(50ml)溶液在冰浴中冷卻并經(jīng)過5分鐘的時(shí)間加入N—丙基—N—〔3—(1，2，3，4—四氫喹啉基)〕三氟甲基乙酰胺(5b，5.73g，20.0mmol)和三乙胺(2.03g，20.1mmol)的無水四氫呋喃(50ml)溶液。在冰浴中，將混合物攪拌30分鐘，并加入鹽酸甲氧胺(3.34g，40.0mmol)和三乙胺(4.06g，40.2mmol)。在室溫下，將混合物攪拌24小時(shí)，用乙醚稀釋并用水洗滌，用10％鹽酸溶液，飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌兩次。干燥(MgSO4)溶液并真空除去溶劑得到油(7.88g)。用閃式層析法(230—400目的硅膠；40％乙酸乙酯的己烷液)來純化，得到標(biāo)題化合物(6b)的油(6.25g)。NMR(CDCl3，TMS)δ0.899-0.969(m，3H，propyl CH3)，1.62-1.83(m，2H，propyl N-C-CH2)，2.849-3.074(m，4H)，3.774(s，3，O-CH3).3.623-3.880(m，1.5H)，4.089-4.154(m，0.5H)，4.303-4.398(m，1H)，7.121-7.382(m，4H)，7.794&7.858(two s，1H，NH).[α]D＝-29°(25℃，CHCl3，c ＝1.0139).
制備(R)—5—N—(N—丙基三氟甲基乙酰氨基)—1—甲氧基—5，6—二氫—4H—咪唑并〔4，5，1—ij〕喹啉—2(1H)—酮(7b)用氬將(R)—N—丙基—N—〔3—(1—(N—甲氧基氨基羰基)—1，2，3，4—四氫喹啉基)〕三氟甲基乙酰胺(6b，5.92g，16.5mmol)的氯仿溶液中的氣體排出并在蒸汽浴上加熱到回流。分批滴加雙(三氟乙酸基)碘代苯(8.50g，19.8mmol)。反應(yīng)是放熱的。加完后，在回流下將溶液攪拌5分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，用戊烷稀釋，并用飽和碳酸氫鈉溶深洗滌兩次，用鹽水洗滌一次。將溶液干燥(MgSO4)并真空除去溶劑，得到油(9.2g)。用閃式層析法(230—400目的硅膠；30％乙酸乙酯的己烷液)來純化，得到標(biāo)題化合物(7b)的琥珀色油(3.75g，61％產(chǎn)率)。NMR(CDCl3，TMS)δ0.918-0.967(m，3H，propyl CH3)，1.60-1.87(m，2H，propyl N-C-CH2)，2.91-3.08(m，1H)，3.16-3.42(m，2H)，3.63-3.79(m.1H).4.089 & 4.101(two s，3H.O-CH3)，3.97-4.26(m，2.6H)，4.42-4.56(m.0.4H)，6.884-7.097(m，4H).
制備(R)—5—丙氨基—1—甲氧基—5，6—二氫—4H—咪唑并〔4，5，1—ij〕喹啉—2(1H)—酮(8b)將(R)—5—N—(N—丙基三氟甲基乙酰氨基)—1—甲氧基—5，6—二氫—4H—咪唑并〔4，5，1—ij〕喹啉—21(1H)—酮(76，3.50g，9.79mmol)的甲醇(30ml)和水(5ml)的溶液在冰浴中冷卻并加入氫氧化鉀(45.6％的水溶液，1.0ml，11.9mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)并在室溫下攪拌18小時(shí)。真空下將溶劑濃縮，并將殘余物在水和乙醚之間分配。用氯化鈉將水層飽和并再次用乙醚萃取。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)萃取液，并真空除去溶劑得到油(2.43g)。用閃式層析法(230—400目的硅膠；乙酸乙酯到20％四氫呋喃的乙酸乙酯液)來純化，得到標(biāo)題化合物(8b)的固體(1.79g，69％產(chǎn)率)。NMR(CDCl3，TMS)δ0.927(t，j＝7.4Hz，3H，propyl CH3)，1.112(br.s，1H，NH)，1.507(sextet，j＝7.3Hz，2H，propy N-C-CH2)，2.629-2.804(m，3H)，3.062(dd，j＝4.2 & 16.0Hz，1H)，3.291(heptet，j＝4.0Hz，1H，N-CH)，3.557(dd，j＝7.7 & 12.2Hz，1H)，4.066-4.156(m，1H)，4.088(s，3H，O-CH3)，6.887(d，j＝7.4Hz，1H)，6.961(d，j＝7.3Hz，1H)，7.036(t，j＝7.5Hz，1H).
將樣品溶解在乙醚中并加入過量的用乙醚配制的鹽酸。過濾沉淀物并用乙醚充分洗滌，用甲醇/乙醚結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(8b)鹽酸鹽的黃色固體(m.p.229℃分解)。
〔α〕D＝-31°(25℃，CH3OH，C＝1.1099)實(shí)施例4(R)—5—二丙氨基—1—甲氧基—5，6—二氫—4H—咪唑并〔4，5，1—ij〕喹啉—2(1H)—酮(9b)按實(shí)施例3的方法，在氮?dú)庀拢瑢?R)—5—丙氨基—1—甲氧基—5，6—二氫—4H—咪唑并〔4，5，1—ij〕喹啉—2(1H)—酮(8b，0.93g，3.56mmol)，1—碘丙烷(3.05g，17.9mmol)和碳酸鉀(1.97g，14.3mmol)在乙腈(25ml)中的混合物加熱回流17小時(shí)。再加入1—碘丙烷(3.05g，17.9mmol)，并將混合物再回流5小時(shí)。真空除去溶劑，并用水稀釋混合物和用乙醚萃取兩次。用鹽水洗滌有機(jī)萃取液并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑得到琥珀色的油。用閃式層析法(230—400目的硅膠；10—25％乙酸乙酯的己烷液，來純化，得到標(biāo)題化合物(9b)的琥珀色油(0.87g，90％產(chǎn)率)。NMR(CDCl3，TMS)δ0.894(t，j＝7.3Hz，6H，propyl CH3)，1.456(sextet，j＝7.3Hz，4H，propylN-C-CH2)，2.524(m，8 lines，4H，propyl N-CH2)，2.823-2.975(m，2H)，3.277(heptet，J＝5.1Hz，1H)，3.435(t，j＝11.4hz，1H)，4.076(s，3H，O-CH3)，4.168(dd，j＝4.1 & 11.5Hz，1H)，6.883(d，j＝7.6Hz，1H)，6.942(d，j＝7.5Hz，1H)，7.021(t，j＝7.6Hz，1H).
將化合物溶解在乙醚中，并加入過量的用乙醚配制的鹽酸。過濾沉淀物，用乙醚洗滌，并用甲醇/乙醚結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(9b)鹽酸鹽的灰白色固體(1.12g，m.p.175—176℃)。
〔α〕D＝-13°(25℃，CH3OH，C＝1.0682)。
實(shí)施例5(R)—5—甲氨基—1—甲氧基—5，6—二氫—4H—咪唑并〔4，5，1—ij〕喹啉—2(1H)—酮(8a)(流程式2實(shí)施例1的另一種方法)
制備(R)—2—(甲氧基羰基氨基)—3—苯丙酸(2)將D—苯基丙氨酸(25.00g，0.151mol)和氫氧化鈉(6.05g，0.151mol)的水(170ml)和四氫呋喃(225ml)溶液冷卻至-15℃，并滴加氯甲酸甲酯(18.6g，0.197mol)的四氫呋喃(50ml)溶液。當(dāng)加入一半時(shí)，也滴加氫氧化鈉(9.10g，0.227mol)的水(20ml)溶液。當(dāng)加完后，在室溫下，將混合物再攪拌2小時(shí)并用10％鹽酸酸化。將酸性溶液用乙醚萃取兩次，并用鹽水洗滌萃取液，然后干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，得到純凈的油(38.38g)。HPLC 6.01分鐘(78.9％)，7.32分鐘(5.0％)，8.29分鐘(10.8％)，8.42分鐘(0.5％)，9.95分鐘(1.2％)，10.27分鐘(2.8％)，11.92分鐘(0.7％)。
制備(R)—N—甲氧基—2—(甲氧基羰基氨基)—3—苯丙酰胺(3)將碳酸鈉(10.20g，96.2mmol)的水(170ml)溶液加到上述酸(～0.148mol)的二氯甲烷溶液中。加入鹽酸甲氧胺(14.2g，0.170mol)和1—(3—二甲氨基丙基)—3—乙基碳化二亞胺(31.21g，0.163mol)，并在室溫下，將混合物攪拌22小時(shí)。用四氫呋喃(溶解沉淀物)來稀釋混合物并分層。用1∶1的四氫呋喃/乙醚來萃取水層，并用10％鹽酸溶液和飽和碳酸氫鈉溶液來洗滌合并的有機(jī)萃取液，并干燥(MgSO4)溶液。真空除去溶劑，得到白色固體(34.2g)。用乙酸乙酯結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(22.6g，m.p.154—155℃)。
〔α〕D＝+5°(25℃，CH3OH，1.0450)。
制備(R)—N—(1，2，3，4，—四氫—1—甲氧基—2—氧代—3—喹啉基)氨基甲酸甲酯(4)
將(R)—N—甲氧基—2—(甲氧基羰基氨基)—3—苯丙酰胺(11.25g.44.6mmol)的1，2—二氯乙烷(170ml)懸浮液在冰中冷卻并加入三氟乙酸(9.25ml，13.7g，0.120mol)。在0℃下，經(jīng)10分鐘的時(shí)間分批滴加雙(三氟乙酸基)碘代苯(19.78g，0.046mol)并在同樣的溫度下，將混合物攪拌1小時(shí)。用10％碳酸鈉溶液來洗滌混合物并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，得到琥珀色的油(19.58g)。用閃式層析法(230—400目的硅膠，40—50％乙酸乙酯的己烷液)來純化，得到固化的琥珀色油(9.45g，85％產(chǎn)率)。用乙酸乙酯/己烷來結(jié)晶樣品(1.5g)得到白色結(jié)晶(1.36g，m.p.117—119℃)。
〔α〕D＝+34°(25℃，CH3OH，0.9279)。
制備(R)—3—甲氨基—1，2，3，4—四氫喹啉的馬來酸鹽(5)將(R)—N—(1，2，3，4)—四氫—1—甲氧基—2—氧代—3—喹啉基)氨基甲酸鹽(7.27g，29.1mmol)的無水四氫呋喃(100ml)容液在水浴中(～10℃)冷卻，并加入二甲硫化硼復(fù)合物(10.0M，17.5ml，6.0eq)。將混合物在水浴中攪拌1小時(shí)，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。在蒸汽浴上，將混合物加熱回流30小時(shí)，在冰中冷卻，并滴加10％鹽酸(40ml)。在蒸汽浴中，將混合物回流1.5小時(shí)，在冰中冷卻，并用45％氫氧化鉀堿化。將混合物用乙醚萃取兩次，并用鹽水洗滌合并的萃取液，然后干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，得到純凈的油4.89g。將混合物(0.029mol)與馬來酸(3.38g，0.029mol)合并，并用甲醇/乙醚來結(jié)晶混合物，得到標(biāo)題化合物的灰白色結(jié)晶(5.77g，71％產(chǎn)率，VPC顯示5.451分鐘(100％))。用甲醇/乙醚將樣品(1.0g)重結(jié)晶，得到無色固體(m.p.173.5—175℃)。制備(R)—甲基—(1，2，3，4—四氫—3—喹啉基)氨基甲酸，苯甲基酯(6)將(R)—1，2，3，4—四氫—N—甲基—3—喹啉胺(6.00g，31.5mmol)和三乙胺(4.8g，47.4mmol)的氯仿(200ml)溶液冷卻至—30℃，并滴加氨基甲酸芐酯(5.68g，95％純，31.6mmol)的氯仿(50ml)溶液。在—30℃—0℃下，將混合物攪拌2小時(shí)，并加入10％碳酸鈉溶液(100ml)。在室溫下將混合物攪拌1小時(shí)，用戊烷和乙醚稀釋，并分層。用乙醚萃取水層，用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑得到油(10.91g)。用閃式層析法(0—400目的硅膠；4∶1己烷/乙酸乙酯)來純化得到油(7.53g，81％產(chǎn)率)。用乙酸乙酯/己烷來結(jié)晶樣品(0.75g)，得到白色結(jié)晶(0.42g，m.p.78.5℃—80℃)。
〔α〕D＝—47°(25℃，CH3OH，0.8166)。
制備(R)—甲基—〔1，2，3，4—四氫—1—〔甲氧基氨基羰基〕—3—喹啉基〕氨基甲酸，苯基甲酯(7)在0℃攪拌下，迅速將(R)—甲基—(1，2，3，4，—四氫—3—喹啉基)氨基甲酸，苯甲基酯(3.81g，12.86mmol)和三乙胺(3.9g，39mmol)的無水四氫呋喃(50ml)溶液加到碳酰氯(1.93M的甲苯液)的四氫呋喃(100ml)溶液中。除去冷浴，并將混合物攪拌1.25小時(shí)。加入甲氧胺(2.15g，25.7mmol)和三乙胺(7.9g，78mmol)，在室溫下將混合物攪拌3天，用乙醚稀釋混合物并用水和鹽水洗滌。將溶液干燥(MgSO4)，并真空除去溶劑，得到油(5.13g，7100％)，其純度足夠在下一步中使用。用閃式層析法(230—400目的硅膠；50％乙酸乙酯/己烷)來純化樣品(0.91g)得到油?！拨痢矰＝+38°(25℃，CH3OH，0.9805)。ass spec.m+369m/g。最強(qiáng)的峰在43，65，91，118，130，158，173，204m/z。C20H23N3O4分子量精密計(jì)算值為369.1688。實(shí)測值為369.16882。
制備甲基—(1，2，5，6—四氫—1—甲氧基—2—氧代—4H—咪唑并〔4，5，1—ij〕喹啉基—5—基〕氨基甲酸，苯甲基酯(8)用氬將(R)—甲基—〔1，2，3，4—四氫—1—〔(甲氧基氨基)羰基〕—3—喹啉基〕氨基甲酸，苯甲基酯(7.26g，19.7mmmol)的氯仿(150ml)溶液中的氣體排出，并在冰—鹽浴中將混合物冷卻至—5℃。加入雙(三氟乙酸基)碘代苯(10.14g，23.6mmol)，并將混合物在—5℃—0℃下攪拌4小時(shí)，在室溫下攪拌2小時(shí)，然后在—15℃下貯存過夜。用10％碳酸鈉溶液洗滌混合物，用乙醚重新萃取水性洗滌液。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)萃取液，并真空除去溶劑，得到棕色油(10.7g)。用閃式層析法(230—400目的硅膠，50％乙酸乙酯的己烷液)來純化，得到緩慢固化的琥珀色油(5.67g，78％)。用乙乙酯/己烷來結(jié)晶樣品(0.54g)得到灰白色結(jié)晶(0.41g.m.p.105—106.5℃)?！拨痢矰＝+44°(25℃，CH3OH，0.7311)。
制備(R)—5，6—二氫—1—甲氧基—5—(甲氨基)—4H—咪唑并〔4，5，1—ij〕喹啉—2—酮(8a)選擇性氫化在一大氣壓氫下，將甲基—(1，2，5，6—四氫—1—甲氧基—2—氧代—4H—咪唑并〔4，5，1—ij〕喹啉基—5—基)氨基甲酸苯甲基酯(1.48g，4.03mmol)和10％披鈀碳(0.25g)在無水乙醇(100ml)中的混合物攪拌。吸收1當(dāng)量氫氣后，將混合物經(jīng)硅藻土濾器過濾，并真空除去溶劑，得到油。
制備(R)—5，6—二氫—5—(甲氨基)—4H—咪唑并〔4，5，1—ij〕喹啉—2(1H)—酮的—鹽酸鹽(不是本發(fā)明化合物，在美國專利5,273,975中公開徹底氫化在初始?xì)錃鈮簽?0Psi的Parr裝置中，將甲基—(1，2，5，6—四氫—1—甲氧基—2—氧代—4H—咪唑并〔4，5，1—ij〕喹啉基—5—基)氨基甲酸苯甲酯(1.48g，4.03mmol)和20％含氫氧化鈀碳0.50g(在無水乙醇(100ml)中的混合物振搖17小時(shí)。將混合物經(jīng)硅藻土濾器過濾并真空除去溶劑，得到油(0.86g)。將化合物溶解在甲醇中，并加入過量用乙醚配制的鹽酸。用乙醚來稀釋混合物并過濾沉淀物，用甲醇/乙醚來結(jié)晶，得到灰白色固體(0.61g，63％產(chǎn)率，m.p.310—311℃)。〔α〕D＝-30°(25℃，CH3OH，1.0182)。
路線1
路線2
權(quán)利要求
1.下列結(jié)構(gòu)式的化合物及其可藥用鹽 其中R1和R2獨(dú)立地為氫，C16烷基或R1和R2連接起來形成吡咯烷，哌啶，嗎啉或咪唑；X為OCH3，SO2R3，SO2CF3或CN；R3為C16烷基或芳基；并且Y為氫，Cl，Br，F(xiàn)，CN，CONR1R2，CF3，OCH3，SO2NR1R2。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各為丙基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各為甲基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中X為—OCH3。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為氫。
6.權(quán)利要求1的化合物為a)(R)—5—甲氨基1—1—甲氧基—5，6—二氫—4H—咪唑并〔4，5，1—ij〕—喹啉—2(1H)—酮；b)(R)—5—二甲氨基—1—甲氧基—5，6—二氫—4H—咪唑并〔4，5，1—ij〕喹啉—2(1H)—酮；c)(R)—5—丙氨基—1—甲氧基—5，6—二氫—4H—咪唑并〔4，5，1—ij〕喹啉—2(1H)酮，或d)(R)—5—二丙氨基—1—甲氧基—5，6—二氫—4H—咪唑并〔4，5，1—ij〕喹啉—2(1H)—酮。
7.將權(quán)利要求1的式I化合物制備的存物用于治療動(dòng)物或人中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包含給予藥學(xué)上有效量的式工化合物。
8.權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中每天以約10mg—約1200mg的量的口服給予所述化合物。
9.權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中給予所述化合物來治療抗焦慮紊亂。
全文摘要
具有抗焦慮和抗抑郁活性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的下列結(jié)構(gòu)式含氮三環(huán)化合物及其可藥用鹽其中R
文檔編號A61P25/06GK1128030SQ94192910
公開日1996年7月31日 申請日期1994年6月17日 優(yōu)先權(quán)日1993年7月27日
發(fā)明者A·G·羅梅羅 申請人:厄普約翰公司