專利名稱：鹽酸普羅帕酮緩釋制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及鹽酸普羅帕酮口服緩釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸普羅帕酮(C21H27NO3 · HCl)是具有局部麻醉作用的Ic類抗心律失常藥，其電生理效應(yīng)有直接穩(wěn)定細(xì)胞膜作用及β受體阻斷作用，它可抑制快Na+內(nèi)流，降低O相最大升速率，并可抑制慢Ca++的內(nèi)流，降低慢反應(yīng)細(xì)胞的最大上升速率，減慢傳導(dǎo)速度。臨床上常用的口服普通制劑，在服用后O. 5 I小時(shí)開始作用，2 3小時(shí)達(dá)到血漿濃度峰值，作用持續(xù)4 8小時(shí)。因此患者需頻繁服藥，這樣就會(huì)帶來諸多不便。美國雅培公司研制生產(chǎn)的鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊(12小時(shí)緩釋)為2X2mm的微型片裝入膠囊，每粒膠囊內(nèi)裝約50 60片微型片，目前國內(nèi)的生產(chǎn)設(shè)備幾乎不能達(dá)到此要求
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)和不足，提供一種鹽酸普羅帕酮口服緩釋制劑，所述鹽酸普羅帕酮緩釋制劑采用的是親水凝膠緩釋技術(shù)，以鹽酸普羅帕酮與親水性凝膠阻滯劑，重量比為2 : I 5 : 1，同時(shí)含有3% 10%的填充劑以及適當(dāng)?shù)臐櫥瑒┙?jīng)混合、制粒、干燥、壓片即得。本品具有與美國雅培公司研制生產(chǎn)的鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊相似的體內(nèi)釋放曲線，該制劑適于口服一日兩次給藥，該制劑服用后平均血藥濃度達(dá)峰時(shí)間(Tmax)為4 6小時(shí)，口服一次后在12小時(shí)內(nèi)達(dá)到均勻釋放的效果，且制備工藝簡單，易于產(chǎn)業(yè)化，成本低。本發(fā)明所述之鹽酸普羅帕酮緩釋制劑由以下組分制成鹽酸普羅帕酮(C21H27NO3· HCl)；親水凝膠阻滯劑；填充劑，潤滑劑。其中鹽酸普羅帕酮與親水凝膠阻滯劑的重量比為2 I 5 : I。將鹽酸普羅帕酮混以親水性的阻滯劑，然后將這個(gè)混合物制備成固態(tài)劑型，如片劑或膠囊劑。當(dāng)這樣的制劑與水接觸時(shí)，形成一種溶脹凝膠基質(zhì)，藥物從該基質(zhì)緩慢釋放出來。本發(fā)明所涉及的鹽酸普羅帕酮原料藥較為疏松，所以處方中加入提高片劑可壓性的輔料，可選用纖維素類和淀粉類，如乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維、甘露醇中的一種或幾種混合使用作為填充劑，提高可壓性?？蛇x用硬脂酸、硬脂酸鎂一方面作為潤滑劑，另一方面由于其具有較強(qiáng)的疏水性，起到一定的阻滯作用?？蛇x用微粉硅膠、滑石粉等增加顆粒流動(dòng)性。鹽酸普羅帕酮微溶于水，因此根據(jù)此特性，采用適當(dāng)?shù)挠H水凝膠基質(zhì)，佐以適當(dāng)?shù)奶畛鋭┖蜐櫥瑒苽涑?2小時(shí)緩釋制劑。本發(fā)明公開的鹽酸普羅帕酮緩釋制劑含有鹽酸普羅帕酮與親水凝膠阻滯劑的重量比為2 : I 5 : 1，同時(shí)含有3% 10%的填充劑以及適當(dāng)?shù)臐櫥瑒?。本發(fā)明所述的緩釋制劑可以為口服緩釋片劑或膠囊劑，單位劑量含有鹽酸普羅帕酮為225 325mg。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于公開上述鹽酸普羅帕酮緩釋制劑的制備方法，該方法包括下列步驟a、首先將原料鹽酸普羅帕酮及各輔料分別過篩備用；b、按照處方量稱取各輔料，混合均勻后制軟材、造粒，干燥，用常規(guī)方法壓片或裝
膠囊；C、包薄膜衣。 本發(fā)明中所述輔料均為制劑中常用輔料。本發(fā)明鹽酸普羅帕酮緩釋制劑克服了現(xiàn)有普通制劑的缺點(diǎn)，方便患者按時(shí)服藥，提高療效，治療針對(duì)性更強(qiáng)，同時(shí)血藥濃度的平穩(wěn)也使得在治療中大大降低了副作用的產(chǎn)生。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于采用簡單的制劑技術(shù)，制備一種每天服用兩次的鹽酸普羅帕酮親水凝膠緩釋制劑，該制劑在給藥后12小時(shí)期間內(nèi)顯示可再現(xiàn)的高吸收度以及均勻的血漿濃度，使心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)得以平穩(wěn)控制。該制劑通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，具有與美國雅培公司研制生產(chǎn)的鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊相似的體內(nèi)釋放曲線(見圖3)。且制備工藝簡單，易于產(chǎn)業(yè)化，成本低。


圖I為鹽酸普羅帕酮緩釋片(225mg)的體外釋放曲線圖2為鹽酸普羅帕酮緩釋片(325mg)的體外釋放曲線圖3為實(shí)施例中鹽酸普羅帕酮緩釋片(325mg，T)與美國雅培公司研制生產(chǎn)的緩釋膠囊(325mg，R)單次給藥體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線
具體實(shí)施例方式以下通過各種制劑處方來詳細(xì)描述不同的實(shí)施方案，這些實(shí)施例僅作為說明，而不對(duì)本發(fā)明產(chǎn)生任何限制。實(shí)施例I組成處方量(mg/片)
鹽酸普羅帕酮(C21H27NOrHCl)225
甲基纖維素110微晶纖維素5
乳糖5 潤濕劑(50%乙醇)適量
硬脂酸鎂1.725實(shí)施例2
組成處方量(mg/片)
鹽酸普羅帕酮(C21H27NOrHCl)225
羧甲基纖維素鈉75微晶纖維素33
甘露醇27
潤濕劑(50%乙醇)適量
滑石粉1.80實(shí)施例3
組成處方量(mg/片)
鹽酸普羅帕酮(C21H27NOrHCl)325
羥丙基甲基纖維素80微晶纖維素20 乳糖25 潤濕劑(50%乙醇)適量
硬脂酸鎂2.25實(shí)施例4組成處方量(mg/片)
鹽酸普羅帕酮(C21H27NOrHCl)325
聚乙二醇66
預(yù)膠化淀粉35
低取代羥丙纖維素27潤濕劑(50%乙醇)適量
滑石粉2.265 實(shí)施例5
組成處方量(mg/片)
鹽酸普羅帕酮(C21H27NOrHCl)325
聚合物淀粉130預(yù)膠化淀粉35
低取代羥丙纖維素27
潤濕劑(50%乙醇)適量
滑石粉2.585按照本發(fā)明實(shí)施例的組合物做成每片含225毫克或325毫克鹽酸普羅帕酮緩釋制齊U，具體制備方法如下a、將原料鹽酸普羅帕酮及輔料分別通過100篩、80目篩備用；b、按照處方量稱取各輔料，混合均勻后與鹽酸普羅帕酮以等量遞增法混合均；C、加入適量潤濕劑混勻后，以14目篩造粒，并于60°C烤箱中烘烤至干燥；d、收取顆粒，按照顆?？傊氐腛. 5%加入潤滑劑，測(cè)定中間體含量，確定單劑量重，壓片或裝膠囊；e、包薄膜衣，增重2 3%。實(shí)施例鹽酸普羅帕酮緩釋片的體外釋放曲線見圖I 圖2。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸普羅帕酮的口服緩釋制劑，其特征在于，包含鹽酸普羅帕酮和親水性凝膠阻滯劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸普羅帕酮的口服緩釋制劑，其特征在于，所述的親水性凝膠阻滯劑可以是聚合物淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、PEG中的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸普羅帕酮的口服緩釋制劑，其特征在于，單位劑量含鹽酸普羅帕酮為225 325mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸普羅帕酮的口服緩釋制劑，其特征在于，所述的鹽酸普羅帕酮與親水性凝膠阻滯劑的重量比為2 I 5 : I。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸普羅帕酮的口服緩釋制劑，其特征在于，所述的鹽酸普羅帕酮緩釋制劑給藥后平均血藥濃度達(dá)峰時(shí)間(Tmax)為4 6小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸普羅帕酮的口服緩釋制劑，其特征在于，根據(jù)溶出度測(cè)定法，其2小時(shí)內(nèi)累積釋放量為總量的20% 35%。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸普羅帕酮的口服緩釋制劑，其特征在于，根據(jù)溶出度測(cè)定法，其4小時(shí)內(nèi)累積釋放量為總量的45 % 65 %。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸普羅帕酮的口服緩釋制劑，其特征在于，根據(jù)溶出度測(cè)定法，其8小時(shí)內(nèi)累積釋放量為總量的80% 100%。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸普羅帕酮的口服緩釋制劑，其特征在于，緩釋制劑的具體形式可以為片劑、膠囊劑。
10.制備權(quán)利要求I 9任一項(xiàng)所述的鹽酸普羅帕酮緩釋制劑的方法，其特征在于，該方法包含下列步驟 a、首先將原料鹽酸普羅帕酮及各輔料分別過篩備用； b、按照處方量稱取各輔料混合均勻后制軟材、造粒，干燥，用常規(guī)方法壓片或裝膠囊； C、包薄膜衣。
全文摘要
本發(fā)明涉及了鹽酸普羅帕酮緩釋制劑及制備方法，該鹽酸普羅帕酮緩釋制劑含有主成分與親水性凝膠阻滯劑，如聚合物淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、PEG中的一種或多種的重量百分比為2∶1～5∶1，同時(shí)含有3％～10％的填充劑以及適當(dāng)?shù)臐櫥瑒１景l(fā)明采用的是親水凝膠緩釋技術(shù)，以用于控制鹽酸普羅帕酮的釋放速度，使其在12小時(shí)內(nèi)維持穩(wěn)定的血藥濃度。
文檔編號(hào)A61P9/06GK102805738SQ201110147169
公開日2012年12月5日 申請(qǐng)日期2011年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月2日
發(fā)明者王偉, 楊穎 , 王春龍, 寧洪鑫 申請(qǐng)人:天津藥物研究院