專(zhuān)利名稱(chēng)：一種布他磷注射液的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑和動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)領(lǐng)域，具體是布他磷注射液的制備方法。
背景技術(shù)：
復(fù)方布他磷注射液(CompoundButafosfanInjeCtion,商品名Catosal)。是由德國(guó)Bayer公司于1988年開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)的一種有機(jī)磷酸化合物和維生素組成的復(fù)方水溶性注射液，目前已在德國(guó)、法國(guó)、意大利、西班牙等國(guó)上市。該注射液是由布他磷和維生素B12混合配制而成的一種水溶性制劑，兩者配伍應(yīng)用具有協(xié)同作用。其中，布他磷是白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭的氨基丙磷化合物，極易溶解于水。它具有提高能量代謝和增強(qiáng)免疫功能的作用。布他磷還有很強(qiáng)的抗氧化作用，即使在很低濃度下也能有效地抑制脂肪的自身氧化過(guò)程(Kreuzkamp，1967)。在多次動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，布他磷能參與機(jī)體的中間代 謝過(guò)程，它能加強(qiáng)能量代謝、加強(qiáng)蛋白質(zhì)合成和促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)以及在應(yīng)激狀態(tài)下能穩(wěn)定各種生理參數(shù)(Simon, 1990)。它又能促進(jìn)合成和代謝，激發(fā)體內(nèi)的同化作用。它還能以單純的生理刺激模式增進(jìn)身體各部分的同化作用，同時(shí)能促使各器官的平滑肌功能加強(qiáng)以及健全骨骼系統(tǒng)，在完成刺激同化作用后可將大部分磷酸以原形排出體外。維生素B12則能提高蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂肪的代謝，提高紅細(xì)胞的合成。二者結(jié)合應(yīng)用可起到提高能量利用率和調(diào)節(jié)微量元素失衡的作用。布他磷可單獨(dú)應(yīng)用或配合專(zhuān)門(mén)治療動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)不良、管理不善和疾病引起的代謝紊亂(包括馬的腰痛)；同時(shí)還可作能量補(bǔ)充劑和強(qiáng)壯劑用于母畜不孕癥和產(chǎn)后疾病、過(guò)度使役和疲勞以及肌強(qiáng)直和輕癱時(shí)鈣、鎂的輔助治療劑。大量試驗(yàn)表明，復(fù)方布他磷的主要有效成分之一布他磷作為合成代謝促進(jìn)劑和免疫增強(qiáng)劑，可加快動(dòng)物體內(nèi)的同化作用，增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能。維生素B12也能影響蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂肪代謝，并能促進(jìn)紅細(xì)胞的形成。兩者配伍應(yīng)用能產(chǎn)生協(xié)同作用，更好地發(fā)揮提高能量利用率和促進(jìn)代謝紊亂恢復(fù)正常的作用。適用于馬、牛、羊、豬、犬和禽類(lèi)等多種動(dòng)物的各種營(yíng)養(yǎng)不良、代謝失調(diào)、幼畜生長(zhǎng)發(fā)育受阻以及產(chǎn)后疾病和免疫力下降等。復(fù)方布他磷對(duì)豬和禽類(lèi)的臨床藥理作用養(yǎng)豬業(yè)和養(yǎng)禽業(yè)在我國(guó)畜牧業(yè)結(jié)構(gòu)中占有重要地位，目前對(duì)豬禽疾病的防治主要依賴(lài)于疫苗接種，但是免疫接種過(guò)程中的捕捉、注射以及疫苗接種后免疫體系的建立過(guò)程對(duì)動(dòng)物而言都是一種強(qiáng)烈的應(yīng)激一方面機(jī)體發(fā)生內(nèi)環(huán)境失衡，出現(xiàn)水和電解質(zhì)代謝紊亂；另一方面，機(jī)體要消耗比正常情況更多的養(yǎng)分，如果不及時(shí)補(bǔ)充建立免疫體系所必需的營(yíng)養(yǎng)成分，勢(shì)必會(huì)影響免疫效果(劉永旺，1997)。因此我們認(rèn)為針對(duì)免疫接種所造成的營(yíng)養(yǎng)相對(duì)缺乏和應(yīng)激反應(yīng)，在補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)素的同時(shí)需要研究開(kāi)發(fā)和應(yīng)用代謝調(diào)節(jié)劑和免疫增強(qiáng)劑。復(fù)方布他磷具有良好的促進(jìn)代謝、抵抗應(yīng)激反應(yīng)和增強(qiáng)免疫功能等作用，對(duì)豬和雞的各種應(yīng)激和疾病具有很好的輔助治療作用，從而增強(qiáng)機(jī)體的抗病能力和提高其生產(chǎn)性能。Groskreutz等(1976a;1985)的系列研究表明，母豬產(chǎn)前用復(fù)方布他磷進(jìn)行輔助治療后能明顯改善其代謝狀況，顯著降低產(chǎn)后機(jī)能紊亂，減少產(chǎn)仔障礙，促進(jìn)發(fā)情，改善血液循環(huán)和明顯增強(qiáng)免疫功能等。另?yè)?jù)Groskreutz等研究者(Groskreutz, 1976b:Voggenbe電er,1981 ;Hell, 1968)報(bào)道，產(chǎn)后給予復(fù)方布他磷能明顯降低母豬乳房炎、子宮炎和閉乳綜合癥的發(fā)生，有利于發(fā)熱動(dòng)物恢復(fù)正常體溫，減少育肥豬的相互傷殘行為，以及縮短出欄周期。總之，復(fù)方布他磷能通過(guò)促進(jìn)代謝和增強(qiáng)免疫功能，對(duì)母豬產(chǎn)前和產(chǎn)后代謝疾病、對(duì)仔豬健康生長(zhǎng)以及對(duì)育肥豬產(chǎn)生十分有益的作用。復(fù)方布他磷對(duì)雞同樣具有增強(qiáng)代謝、促進(jìn)生長(zhǎng)和提高產(chǎn)蛋率等作用。Neuhause:等(Neuhauser, 1970)的研究結(jié)果表明，復(fù)方布他磷具有促進(jìn)雛雞代謝、改善飼料利用率、加快雛雞生長(zhǎng)、增強(qiáng)應(yīng)激狀態(tài)下的抗病能力等作用。給產(chǎn)蛋雞適當(dāng)補(bǔ)充復(fù)方布他磷后其產(chǎn)蛋率可達(dá)高達(dá)90%，并且蛋 殼質(zhì)量明顯提高，很少出現(xiàn)破殼蛋和有條紋的蛋。而對(duì)照組的產(chǎn)蛋率僅達(dá)80%。在肉雞的飼養(yǎng)過(guò)程中，飼料和雞舍溫濕度以及外環(huán)境的變化有時(shí)可引起代謝紊亂，影響其生長(zhǎng)速度等，但補(bǔ)充復(fù)方布他磷能消除這些影響。據(jù)Halama(1971)報(bào)道，復(fù)方布他磷可提高肉雞增重率8. 62%和飼料報(bào)酬率7. 7%，同時(shí)還能防止發(fā)生肉仔雞互相啄肛和啄羽毛的現(xiàn)象?，F(xiàn)有復(fù)方布他磷注射液不穩(wěn)定，使用時(shí)打開(kāi)包裝后需要盡快使用，否則顏色會(huì)變深，影響療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的復(fù)方布他磷注射液。本發(fā)明通過(guò)配方和制備工藝的改進(jìn)，解決了現(xiàn)有復(fù)方布他磷注射液不穩(wěn)定的問(wèn)題。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于動(dòng)物急、慢性代謝紊亂疾病，并可促生長(zhǎng)的藥物。為此本發(fā)明提供一種復(fù)方布他磷注射液，其配方組成如下
布他磷IOg
維生素 B120.00725g
對(duì)羥基苯甲酸甲酯 O.lg 水加至IOOml用氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH為5· (Γ6. O最優(yōu)選的，本發(fā)明的復(fù)方布他磷注射液，其配方組成如下
布他磷IOg
維生素 B120.00725g
對(duì)羥基苯甲酸甲酯 O.lg 水加至IOOml用氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH為5. 5本發(fā)明的另外一個(gè)目的是提供復(fù)方布他磷注射液的制備方法，該方法包含下述步驟
(I)稱(chēng)取對(duì)羥基苯甲酸甲酯用注射用水加熱溶解；(2)加入布他磷和維生素B12，加入全量90%的水溶解；(3)用lmol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為5. (Γ6. 0，水加至全量，充分?jǐn)嚢?，混合均勻。本發(fā)明選用的水性溶劑，助溶劑、防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑等附加劑對(duì)增加注射液的穩(wěn)定性和安全性具有極其重要的作用。我們?cè)诖罅款A(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，以布他磷為主藥，按照注射液的制劑原則，進(jìn)行10%含藥量的處方初步篩選。以性狀、pH值、可見(jiàn)異物等為考察指標(biāo)，比較各處方的穩(wěn)定性，篩選出最優(yōu)處方。處方研究規(guī)格的選擇
考慮到用藥的方便性，并結(jié)合本公司實(shí)際生產(chǎn)情況，初步將布他磷注射液的規(guī)格定為100ml :10g。進(jìn)一步的研究證實(shí)了 10%布他磷注射液工藝可控,質(zhì)量穩(wěn)定。而且國(guó)外已有10%的布他磷注射液上市(德國(guó)拜耳公司，Catosal科特壯10%)。因此，我們將布他磷注射液的規(guī)格定為100ml :10g。原輔料相容性研究為證明輔料對(duì)原料無(wú)不良影響，避免處方設(shè)計(jì)時(shí)選擇不宜的輔料，參照《獸用化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》中影響因素的實(shí)驗(yàn)方法，進(jìn)行了原輔料相容性研究。將試制布他磷注射液樣品TOl分別在強(qiáng)光(4500±500Lx)和高溫(60° C)的條件下放置10天，以原料藥為平行對(duì)照，用HPLC法檢查B12含量，電位滴定法測(cè)定布他磷含量，分別比較兩主成分在放置前后的變化，同時(shí)觀(guān)察外觀(guān)、色澤等藥物性狀的變化。結(jié)果如表I、表2。表I光照(4500Lx±500Lx)條件下放置10天，注射液樣品和原料藥穩(wěn)定性考察
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方布他磷注射液，其配方組成如下 布他磷IOg 維生素 B120.00725g 對(duì)羥基苯甲酸甲酯 O.lg 水加至IOOml 用氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的PH為5. (Γ6. O。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的注射液,其配方組成如下 布他磷IOg 維生素 B120,00725g 對(duì)羥基苯甲酸甲酯 O.lg 水加至IOOml 用氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的PH為5. 5。
3.權(quán)利要求I或2所述注射液的制備方法，該方法步驟如下 (1)稱(chēng)取對(duì)羥基苯甲酸甲酯用注射用水加熱溶解， (2)加入布他磷和維生素B12，加入全量90%的水溶解，(3)用lmol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為5.(Γ6. 0，水加至全量，充分?jǐn)嚢瑁旌暇鶆颉?br> 4.權(quán)利要求3所述注射液的制備方法，該方法步驟如下 配方組成布他磷丨OOg維生素 B120.0725g氫氧化鈉適量 對(duì)輕基苯甲酸甲酷I.Og 注射用水加至IOOOml制備工藝精密稱(chēng)取處方量的對(duì)羥基苯甲酸甲酯用注射用水加熱溶解，后加入處方量的布他磷和維生素B12,加入處方量90%的水溶解，后用lmol/L的氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH為5.5,蒸懼水加至1000ml,充分?jǐn)嚢?混合均勻,取樣送檢合格后,在避菌潔凈的環(huán)境中,用適宜的濾器過(guò)濾至澄明，灌裝于洗凈、滅菌、干燥的棕色玻璃瓶，密封，以流通蒸汽100度滅菌30min,質(zhì)檢,包裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種藥物制劑和動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)領(lǐng)域，具體是布他磷注射液的制備方法精密稱(chēng)取處方量的對(duì)羥基苯甲酸甲酯用注射用水加熱溶解，后加入處方量的布他磷和維生素B12，加入處方量90%的水溶解，后用1mol/L的氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH為5.0~6.0，蒸餾水加至1000ml。充分?jǐn)嚢?，混合均勻。取樣送檢合格后，在避菌潔凈的環(huán)境中，用適宜的濾器過(guò)濾至澄明，灌裝于洗凈、滅菌、干燥的棕色玻璃瓶，密封。以流通蒸汽100度滅菌30min，質(zhì)檢，包裝，即得。
文檔編號(hào)A61K31/714GK102908354SQ201210433439
公開(kāi)日2013年2月6日 申請(qǐng)日期2012年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月2日
發(fā)明者郝智慧, 欒明娜, 賈德強(qiáng), 劉元元, 馮培生, 張瑞麗, 王艷玲, 沈巍 申請(qǐng)人:青島康地恩藥業(yè)股份有限公司, 菏澤普恩藥業(yè)有限公司