專利名稱：用于預(yù)防和/或治療術(shù)后疼痛的σ配體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及σ受體配體在預(yù)防和/或治療外科手術(shù)產(chǎn)生的疼痛中的用途。
背景技術(shù)：
疼痛癥狀的治療在醫(yī)學(xué)上有著重要的意義。目前在世界范圍內(nèi)需要另外的疼痛療法。對(duì)疼痛癥狀的特異療法的迫切需要在鎮(zhèn)痛劑應(yīng)用領(lǐng)域最近出現(xiàn)的大量科研作品中有所記載。國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)(IASP)將疼痛定義為“與實(shí)際或潛在的組織損傷有關(guān)或描述這種損傷的使人不舒服的感覺和情緒體驗(yàn)”(IASP, Classification of chronic pain, 2ndEdition, IASP Press (2002)，210)。雖然疼痛是受生理和心理因素影響的復(fù)雜的過(guò)程而 且始終具有主觀性，但是其起因或綜合癥狀是可以分類的。疼痛能夠基于時(shí)間、病原學(xué)或生理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)分類。當(dāng)疼痛按時(shí)間分類時(shí)，其可以是急性或慢性的。疼痛按病原學(xué)分類，其可以是惡性或非惡性的。第三種分類是生理學(xué)的，其包括傷害性疼痛(源于通過(guò)與A-三角形和C-纖維連接的組織中特定傳感器的檢測(cè))，其能夠分為軀體型疼痛和內(nèi)臟型疼痛，以及神經(jīng)性疼痛(源于對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的刺激或損傷)，其能夠分為外周和中樞神經(jīng)性疼痛。疼痛是軀體感覺系統(tǒng)對(duì)傷害性刺激的正常生理反應(yīng)，其使個(gè)體對(duì)實(shí)際或潛在的組織損傷警覺，它具有通知我們傷害或疾病的保護(hù)性功能，并且通常在治療完成或病癥治愈時(shí)緩解癥狀。然而，疼痛可能源于病理學(xué)狀態(tài)，其特征在于以下一種或多種情況不存在傷害性刺激的疼痛(自發(fā)性疼痛)、對(duì)簡(jiǎn)單刺激延長(zhǎng)的持續(xù)性反應(yīng)(持續(xù)性疼痛或痛覺過(guò)度)、降低的疼痛閾值(異常性疼痛)、對(duì)閾上刺激增強(qiáng)的反應(yīng)性(痛覺過(guò)敏)、對(duì)未受傷組織的蔓延性疼痛和痛覺過(guò)敏(涉及疼痛和繼發(fā)性痛覺過(guò)敏)以及異常感覺(例如，感覺遲鈍、感覺異常)。每年有超過(guò)2000萬(wàn)病人接受外科手術(shù)。術(shù)后疼痛(可互換地稱為，切口后疼痛)，或手術(shù)或外傷后發(fā)生的疼痛是一種嚴(yán)重的且通常棘手的醫(yī)療問題。疼痛通常集中在手術(shù)部位的附近。外科術(shù)后疼痛具有兩個(gè)重要的臨床方面，即靜息痛，或患者無(wú)運(yùn)動(dòng)時(shí)發(fā)生的疼痛，與由于運(yùn)動(dòng)(咳嗽/打噴嚏、起床、物理療法等)加重的機(jī)械疼痛。對(duì)于重大手術(shù)術(shù)后疼痛管理的主要問題是，目前使用的藥物具有多種顯著的副作用延遲恢復(fù)、延長(zhǎng)住院治療及使某些易受傷害的患者群體遭遇嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。用于治療外科術(shù)后疼痛的藥物的三個(gè)主要類型為類鴉片鎮(zhèn)痛劑、局部麻醉劑和非甾體抗炎藥(NSAID)。通常，其中兩類藥物，類鴉片鎮(zhèn)痛劑和非留體抗炎藥在手術(shù)中全身性施用，而局部麻醉劑(例如通道阻滯劑)在手術(shù)中非全身性施用。全身性施用藥物以減輕術(shù)后疼痛往往是不恰當(dāng)?shù)?。例如，外科術(shù)后全身施用類鴉片可能會(huì)導(dǎo)致惡心、腸功能抑制、尿滯留、肺功能抑制、心血管影響及鎮(zhèn)靜作用?！巴饪剖中g(shù)后疼痛”(可互換地稱為“外科手術(shù)后疼痛”、“切口后疼痛”或“外傷后疼痛”)是指由外部創(chuàng)傷或損傷產(chǎn)生或引起的疼痛(包括所有手術(shù)過(guò)程中出現(xiàn)的疼痛，無(wú)論侵入性或非侵入性的)，所述創(chuàng)傷或損傷如個(gè)體組織的破口、刺傷、切口、撕裂或傷口。如本文中所使用的，“外科手術(shù)后疼痛”不包括沒有外部物理創(chuàng)傷時(shí)產(chǎn)生的疼痛。在一些實(shí)施方案中，外科術(shù)后疼痛是內(nèi)部或外部的疼痛，且傷口、切割口、創(chuàng)傷、裂口或切口可能偶然地(如創(chuàng)傷傷口)或必然地(如手術(shù)切口)發(fā)生。影響傷口區(qū)的感染和/或物理或化學(xué)損傷可以加重或延長(zhǎng)術(shù)后疼痛。如本文中所使用的，“疼痛”包括傷害感受和痛感，且可使用疼痛評(píng)分及其它方法，例如本領(lǐng)域眾所周知的方案，客觀并主觀地評(píng)估疼痛。如本文中所使用的，夕卜科手術(shù)后疼痛包括靜息痛(也稱為自發(fā)性、持續(xù)性或進(jìn)行性疼痛)與誘發(fā)痛(通過(guò)刺激誘發(fā)的疼痛)。誘發(fā)痛可分為異常性疼痛(即，由通常不會(huì)引起疼痛的刺激產(chǎn)生的疼痛)和痛覺過(guò)敏(即，對(duì)通常產(chǎn)生疼痛的刺激增強(qiáng)的反應(yīng))。本質(zhì)上刺激可以是熱的或機(jī)械的(觸覺的)。機(jī)械和/或熱異常性疼痛和/或痛覺過(guò)敏可發(fā)生在主要傷口區(qū)(即，原發(fā)性異常性疼痛或痛覺過(guò)敏)或擴(kuò)大到激活的相鄰及周邊區(qū)域(即，繼發(fā)性異常性疼痛或痛覺過(guò)敏)。因此，疼痛的特點(diǎn)是熱過(guò)敏性、機(jī)械過(guò)敏性和/或靜息痛(例如在沒有外部刺激情況下的疼痛)。痛覺過(guò)度，特點(diǎn)是對(duì)刺激的異常疼痛反應(yīng)，所述刺激尤其是重復(fù)性刺激及增加的閾值。痛覺過(guò)度可與異常性疼痛、感覺過(guò)敏、痛覺過(guò)敏或感覺遲鈍一起發(fā)生，且可能存在刺激的錯(cuò)誤識(shí)別及定位、延遲、放射感以及后感覺，且疼痛通常是爆發(fā)性的。疼痛可以是原發(fā)性的(例如，由引起疼痛的事件直接導(dǎo)致的)或繼發(fā)性的(例如，與引起疼痛的事件相關(guān)但不由其直接產(chǎn)生的疼痛)。此外，疼痛可以急性或慢性的。急性疼痛由外部創(chuàng)傷(切割口、刺傷、切口、裂口或傷口)引起，包括所有外科手術(shù)過(guò)程中產(chǎn)生的疼痛，其可以是輕微的并持續(xù)幾秒、幾分鐘或幾小時(shí)，或其可以是嚴(yán)重的并持續(xù)幾周或幾個(gè)月。在大多數(shù)情況下，急性疼痛的持續(xù)時(shí)間不超 過(guò)三個(gè)月，且當(dāng)疼痛的根本原因(例如傷口)已治愈或已痊愈時(shí)急性疼痛消失。然而，未緩解的急性疼痛可能導(dǎo)致慢性疼痛。慢性疼痛(也稱為持續(xù)性疼痛)通常持續(xù)時(shí)間超過(guò)3個(gè)月，超出組織損傷的愈合周期。慢性疼痛通常起源于最初的創(chuàng)傷/損傷，盡管傷勢(shì)已經(jīng)痊愈且沒有新的組織損傷發(fā)生，但其仍然存在。在神經(jīng)系統(tǒng)中疼痛信號(hào)維持活性幾周、幾個(gè)月或幾年。身體影響包括肌肉緊張、活動(dòng)受限、睡眠障礙及食欲改變。情緒影響包括抑郁、憤怒、焦慮及害怕再受傷。這種情緒影響，可能阻礙人恢復(fù)正常工作或休閑活動(dòng)的能力。外科手術(shù)后疼痛還可分為“淺表的”和“深部的”，且深部疼痛分為“深軀體的”和“內(nèi)臟的”。淺表疼痛來(lái)自受損的皮膚或表面組織，且其是明顯的、明確的及明顯定位的。深軀體疼痛來(lái)自受傷的韌帶、肌腱、骨骼、血管、筋膜和肌肉，其為遲鈍的、疼痛的、不易確定位置的。內(nèi)臟疼痛源自受傷的內(nèi)臟(器官)且通常比軀體疼痛更疼痛或絞痛。內(nèi)臟疼痛可以是容易定位的，但其經(jīng)常是極其難定位的，且當(dāng)受傷時(shí)幾個(gè)內(nèi)臟區(qū)域產(chǎn)生“所謂的”疼痛，區(qū)域內(nèi)的知覺與損傷部位完全無(wú)關(guān)。隨著神經(jīng)系統(tǒng)損傷，外科手術(shù)后疼痛在本質(zhì)上可以是神經(jīng)性的(即，神經(jīng)性疼痛)。當(dāng)損傷影響周圍神經(jīng)系統(tǒng)(例如，周圍神經(jīng)、神經(jīng)根和/或神經(jīng)節(jié))時(shí)產(chǎn)生周圍神經(jīng)痛，因此發(fā)生周圍神經(jīng)病變。外科手術(shù)產(chǎn)生的神經(jīng)損傷還可導(dǎo)致神經(jīng)炎癥(神經(jīng)炎)與神經(jīng)痛(神經(jīng)分布疼痛)。當(dāng)損傷影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)(例如，大腦、小腦、脊髓)時(shí)產(chǎn)生中樞神經(jīng)痛。疼痛可起因于神經(jīng)瘤(也稱為“假神經(jīng)瘤”)的形成(例如，外科手術(shù)產(chǎn)生的神經(jīng)損傷后的創(chuàng)傷性神經(jīng)瘤)，其通常以無(wú)效的、無(wú)節(jié)制的神經(jīng)再生形式發(fā)生在損傷的神經(jīng)纖維末端，一般在傷痕附近，淺表的(皮膚、皮下脂肪)或深部的(例如，膽囊切除術(shù)后)。如果受損或視神經(jīng)軸索裂斷的神經(jīng)纖維退化還可發(fā)生傳入神經(jīng)阻滯疼痛，因此完全或部分地中斷傳入神經(jīng)沖動(dòng)。灼痛，即創(chuàng)傷性神經(jīng)損傷后的持續(xù)性燒灼痛、異常性疼痛和痛覺過(guò)度的綜合癥，經(jīng)常伴有血管舒縮神經(jīng)和分泌汗運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的功能障礙，且隨后還可發(fā)生營(yíng)養(yǎng)改變。事實(shí)上，疼痛可源于任何發(fā)生外部創(chuàng)傷或損傷的組織或身體的部分，外部創(chuàng)傷或損傷如個(gè)體組織的切割口、刺傷、切口、裂口或傷口((包括所有外科手術(shù)中出現(xiàn)的，不論侵入性或非侵入性的))。最后，疼痛可以具有量(例如，輕度、中度和重度)和質(zhì)(例如，疼痛、灼痛、刺痛、觸電、刺傷)的區(qū)別，其可以包括異常的感覺(例如，感覺遲鈍、感覺異常)，且疼痛的強(qiáng)度可以是連續(xù)的、間歇性的或振蕩的。在本領(lǐng)域已報(bào)導(dǎo)關(guān)于術(shù)后切口疼痛的不同動(dòng)物模型和研究(T. J. Brennan等，Pain 1996, 64, 493-501; P. K. Zahn 等，Regional Anesthesiaand Pain Medicine2002,Vol. 27, No 5(September-October), 514-516)。最后，重要的是強(qiáng)調(diào)需要提供一種新形式，從而預(yù)防和/或治療外科手術(shù)后急性和慢性疼痛、異常性疼痛、痛覺過(guò)敏和發(fā)生在外科手術(shù)中和/或外科手術(shù)后的神經(jīng)(周圍神經(jīng)病變)與組織(表面的與深軀體的及內(nèi)臟的)損傷的繼發(fā)性異常感覺。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明者意外地發(fā)現(xiàn)并證明施用O受體配體可高效預(yù)防或治療與外科手術(shù)相關(guān)的疼痛。當(dāng)σ配體具體為σ受體拮抗劑時(shí)，優(yōu)選為(中性)拮抗劑、反相激動(dòng)劑或部分拮抗劑的形式，本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)更明顯。因此，本發(fā)明一方面涉及用于預(yù)防和/或治療手術(shù)產(chǎn)生的疼痛的σ配體。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述σ配體具有通式(I):
權(quán)利要求
1.一種用于預(yù)防和/或治療由外科手術(shù)產(chǎn)生的疼痛的O配體。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的0配體，其中所述疼痛選自由外科手術(shù)產(chǎn)生的急性和/或慢性疼痛，尤其是外科手術(shù)組織損傷繼發(fā)的表面和/或深部疼痛，及外科手術(shù)過(guò)程繼發(fā)的周圍神經(jīng)痛、神經(jīng)痛、異常性疼痛、灼痛、痛覺過(guò)敏、感覺過(guò)敏、痛覺過(guò)度、神經(jīng)炎或神經(jīng)病變。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的0配體，其選自0受體拮抗劑，優(yōu)選地選自中性拮抗齊U、反相激動(dòng)劑或部分拮抗劑。
4.根據(jù)之前任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的O配體，具有通式(I) (I) 其中 R1選自由氫、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的環(huán)烷基、取代或未被取代的烯基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳基烷基、取代或未被取代的非芳香族雜環(huán)基、取代或未被取代的芳香族雜環(huán)基、取代或未被取代的雜環(huán)烷基、-COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN、-OR8, -OC (0) R8, -S (0) t-R8、-NR8R9, -NR8C (0) R9, -NO2, -N=CR8R9 和鹵素所組成的組中； R2選自由氫、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的環(huán)烷基、取代或未被取代的烯基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳基烷基、取代或未被取代的芳香族或非芳香族雜環(huán)基、取代或未被取代的雜環(huán)烷基、-COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN、-OR8, -OC (0) R8, -S (0) t-R8、-NR8R9, -NR8C (0) R9, -NO2, -N=CR8R9 和鹵素所組成的組中； R3和R4獨(dú)立地選自由氫、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的環(huán)烷基、取代或未被取代的烯基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳基烷基、取代或未被取代的芳香族或非芳香族雜環(huán)基、取代或未被取代的雜環(huán)烷基、-COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN、-OR8, -OC (0) R8, -S (0) t-R8、-NR8R9, -NR8C (0) R9, -NO2, -N=CR8R9 和鹵素所組成的組中，或者它們共同形成任選的取代的稠環(huán)系統(tǒng)； R5和R6獨(dú)立地選自由氫、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的環(huán)烷基、取代或未被取代的烯基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳基烷基、取代或未被取代的芳香族或非芳香族雜環(huán)基、取代或未被取代的雜環(huán)烷基、-COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN、-OR8, -OC (0) R8, -S (0) t-R8、-NR8R9, -NR8C (0) R9, -NO2, -N=CR8R9 和鹵素所組成的組中；或者與它們所連接的氮原子共同形成取代或未被取代的芳香族或非芳香族雜環(huán)基基團(tuán)；n 選自 1、2、3、4、5、6、7 和 8 ；t是1、2或3 ; R8和R9各自獨(dú)立地選自由氫、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的環(huán)烷基、取代或未被取代的烯基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳香族或非芳香族雜環(huán)基、取代或未被取代的烷氧基、取代或未被取代的芳氧基和鹵素所組成的組中； 或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前體藥物或溶劑化物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的0配體，其中R1選自H、-COR8和取代或未被取代的烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的O配體，其中R2是H或烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求4至6任一項(xiàng)所述的O配體，其中R3和R4共同形成稠萘環(huán)系統(tǒng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求4至7任一項(xiàng)所述的O配體，其中&和1 6共同形成嗎啉-4-基基團(tuán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求4至8任一項(xiàng)所述的O配體，其中O配體是4-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前體藥物或溶劑化物。
10.根據(jù)權(quán)利要求4至8任一項(xiàng)所述的O配體，其中O配體是4-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉鹽酸鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求I至3任一項(xiàng)所述的0配體，具有通式(II):
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的O配體，其中R1至&中的至少一個(gè)是氫或鹵素。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的O配體，其中R4是烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求I至3任一項(xiàng)所述的0配體，具有通式(III):
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的0配體，其中R4是氫或烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求I至15任一項(xiàng)所定義的0配體在制備預(yù)防和/或治療手術(shù)產(chǎn)生的疼痛的藥劑中的用途。
17.一種治療遭受手術(shù)產(chǎn)生的疼痛或可能遭受手術(shù)治療產(chǎn)生的疼痛的患者的方法，其包括向需要這種治療或預(yù)防的患者施用治療上有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至15任一項(xiàng)所定義的O配體。
全文摘要
本發(fā)明涉及σ配體的用途，特別是式(I)、(II)或(III)的σ配體，用于預(yù)防和/或治療手術(shù)產(chǎn)生的急性和慢性疼痛，尤其是手術(shù)組織損傷的繼發(fā)的表面和/或深部疼痛，及手術(shù)過(guò)程的繼發(fā)的周圍神經(jīng)痛、神經(jīng)痛、異常性疼痛、灼痛、痛覺過(guò)敏、感覺過(guò)敏、痛覺過(guò)度、神經(jīng)炎或神經(jīng)病變。
文檔編號(hào)A61K31/416GK102781445SQ201180008310
公開日2012年11月14日 申請(qǐng)日期2011年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月4日
發(fā)明者丹尼爾·薩馬尼略-卡斯塔涅多, 何塞米格爾·貝拉埃爾南德斯, 瑪格麗塔·普伊赫里埃拉德科尼斯 申請(qǐng)人:埃斯特韋實(shí)驗(yàn)室有限公司