專利名稱：包衣片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備包衣片的方法，確切為膜衣片，它含有吸水性聚合物作為主要成分。本發(fā)明還涉及由所述方法制備的包衣片。
背景技術(shù)：
包涂含有吸水性聚合物作為主要組分的藥片的常規(guī)的已知方法包括膜包衣、糖包衣等。按照膜包衣方法的一個(gè)實(shí)例，向從結(jié)合有一定量水的陰離子交換樹脂壓制成的藥片包涂含有羥丙基纖維素的包衣流體等(日本專利未決公開No.157325/1994)。已知還有這樣一種方法，向包含陰離子交換樹脂的藥片涂敷羥丙基甲基纖維素包衣，向該樹脂加入了14-20wt％的水和不超過2wt％的二氧化硅(日本專利未決公開No.97330/1995)。不過，由于需要在所要包衣的藥片中結(jié)合有一定量的水，由這些方法包衣的藥片面臨硬度下降的問題。
在另一種已知方法中，向從沒有加入水的陰離子交換樹脂與二氧化硅和結(jié)晶纖維素的混合物壓制成的藥片噴涂含有羥丙基甲基纖維素等的包衣流體(日本專利未決公開No.202732/1997和114661/1998)。至于含有吸水性聚合物(聚烯丙胺類聚合物)的藥片，日本專利未決公開No.330269/1998(國際公報(bào)WO 98/44933)和國際公報(bào)WO 00/22008給出了教導(dǎo)；這些專利聲稱，藥片可以是膜衣的，后者專利指出了利用商業(yè)包衣機(jī)制備膜衣片的實(shí)例。
不過，如果借助上述方法包涂吸水性聚合物、例如聚烯丙胺類聚合物的藥片，那么成膜劑的溶液隨著它濕潤每片的整個(gè)表面而擴(kuò)散開來，藥片的表面強(qiáng)度降低；因此，藥片在包衣的最初階段獲得粗糙的表面，有破損，膜厚度的一致性喪失；其結(jié)果是，膜的所需特征不能保證。
本發(fā)明的目的因此是提供制備包衣片的方法，確切為膜衣片，它使用吸水性聚合物作為主要組分，并且表現(xiàn)高度的藥片表面平滑性，以及一致的包衣。本發(fā)明的另一目的是提供表現(xiàn)高度藥片表面平滑性的包衣片。
發(fā)明的公開為了達(dá)到所聲稱的目的，本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的研究。其結(jié)果是，他們發(fā)現(xiàn)通過在導(dǎo)致片劑受熱膨脹能力沒有完全喪失的條件下(也就是在至少一部分藥片受熱膨脹的能力保留完整的條件下)預(yù)加熱含有至少50％吸水性聚合物的待包衣片，然后在涂敷包衣流體的同時(shí)或者之后允許被加熱的藥片受熱膨脹，能夠修復(fù)任何已經(jīng)在包衣的最初階段引入藥片的表面粗糙性。在這一發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
附圖的簡要說明

圖1是顯示由實(shí)施例1所制備的待包衣片在不同溫度下厚度增加的時(shí)間過程的圖形；圖2是顯示由實(shí)施例1所制備的待包衣片受熱而厚度增加的時(shí)間過程(含有5.5wt％水)的圖形；圖3是顯示由實(shí)施例2所制備的待包衣片受熱而厚度增加的時(shí)間過程(含有3.0wt％水)的圖形；圖4是顯示由實(shí)施例2所制備的待包衣片受熱而厚度增加的時(shí)間過程(含有3.8wt％水)的圖形；圖5是顯示由實(shí)施例3所制備的待包衣片受熱而厚度增加的時(shí)間過程(含有8.0wt％水)的圖形；圖6是顯示由實(shí)施例4所制備的包衣片頂部的照片；圖7是顯示由實(shí)施例4所制備的包衣片側(cè)面的照片；圖8是顯示由實(shí)施例5所制備的包衣片頂部的照片；圖9是顯示由對(duì)比例1所制備的包衣片頂部的照片；圖10是顯示由對(duì)比例1所制備的包衣片側(cè)面的照片。
本發(fā)明方法適用于含有至少50wt％吸水性聚合物的待包衣片。這類藥片具有受熱膨脹的能力，但是如果進(jìn)行徹底加熱，那么這種固有能力完全喪失。因此，本發(fā)明涉及制備含有吸水性聚合物作為主要成分的包衣片的方法，該方法包含在導(dǎo)致片劑受熱膨脹能力沒有完全喪失的條件下(也就是在至少一部分藥片受熱膨脹的能力保留完整的條件下)預(yù)加熱含有至少50％吸水性聚合物的藥片，然后在涂敷包衣流體的同時(shí)或者之后將藥片保持在使它們完全膨脹的條件下，由此恢復(fù)所述藥片的表面狀態(tài)。
本發(fā)明還涉及由這種方法制備的包衣片。
本發(fā)明中，可以采用任何通常用于包涂藥片的已知包衣技術(shù)，例如膜包衣和糖包衣，膜包衣是優(yōu)選的。因而，膜衣片是可以在本發(fā)明中制備的包衣片的優(yōu)選實(shí)例。
本發(fā)明中，術(shù)語“吸水性聚合物”表示這樣一種聚合物，在室溫(22-28℃)和50％相對(duì)濕度下放置一周內(nèi)獲得至少10wt％的含水量。
這類吸水性聚合物的實(shí)例包括含有丙烯酸的聚合物(丙烯酸-乙烯醇聚合物)；含有甲基丙烯酸的聚合物；含有丙烯酰胺的聚合物；含有烯丙胺的聚合物；含有羧甲基纖維素的聚合物。還包括這些聚合物的鹽、皂化產(chǎn)物和水解產(chǎn)物。上面所列舉的聚合物不僅涵蓋均聚物，而且涵蓋它們的共聚物或者各單體與可共聚的其他單體的共聚物或單體能夠被接枝聚合的聚合物。這些共聚物可以是無規(guī)聚合物、嵌段聚合物或接枝聚合物。還涵蓋交聯(lián)聚合物，它們是利用各種交聯(lián)劑借助常規(guī)技術(shù)制備的。
可以使用各種交聯(lián)劑，例如多烯丙基、多乙烯基、聚環(huán)氧化物、鹵代環(huán)氧化物、多元醇、多元胺和羥基乙烯基等。
可共聚的其他單體例如包括烷基(甲基)丙烯酸酯，例如羥乙基(甲基)丙烯酸酯、(甲氧基)聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯、甘油(甲基)丙烯酸酯和葡糖基乙基(甲基)丙烯酸酯；丙烯酰胺化合物，例如N，N-二甲基丙烯酰胺和丙烯酰胺；羧酸化合物，例如馬來酸或其金屬鹽和衣康酸或其金屬鹽；磺酸化合物，例如2-丙烯酰氨基-2-甲基丙磺酸或其金屬鹽、乙烯基磺酸或其金屬鹽和苯乙烯磺酸或其金屬鹽；和N-乙烯基吡咯烷酮。
(甲基)丙烯酸能夠被接枝聚合的聚合物可以例如親水性多糖，例如淀粉、角叉菜膠、瓊脂糖、羧甲基纖維素等。
典型的交聯(lián)劑列舉如下
多烯丙基多烯丙基化合物例如N，N-二烯丙基丙烯酰胺與N，N-二烯丙基甲基丙烯酰胺(它們統(tǒng)稱為“N，N-二烯丙基(甲基)丙烯酰胺”，下同)、二烯丙胺、二烯丙基甲基丙烯酰胺、二烯丙基鄰苯二甲酸酯和二烯丙基馬來酸酯；多乙烯基多乙烯基化合物例如二乙烯基苯、N，N’-亞甲基雙(甲基)丙烯酰胺、乙二醇二(甲基)丙烯酸酯與聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯(二者統(tǒng)稱為“(聚)乙二醇二(甲基)丙烯酸酯”，下同)、(聚)丙二醇二(甲基)丙烯酸酯和三羥甲基丙烷三丙烯酸酯；聚環(huán)氧化物聚環(huán)氧化合物例如(聚)乙二醇二環(huán)氧甘油醚、(聚)丙二醇二環(huán)氧甘油醚、甘油-1，3-二環(huán)氧甘油醚、三羥甲基丙烷三環(huán)氧甘油醚和(聚)甘油聚縮水甘油醚；鹵代環(huán)氧化物表氯醇、α-甲基氯醇等；多元醇(聚)甘油、(聚)乙二醇、三羥甲基丙烷、季戊四醇等；多元胺乙二胺等。
用在本發(fā)明中的吸水性聚合物優(yōu)選地是聚烯丙胺類高吸水性聚合物，通過與表氯醇交聯(lián)使聚烯丙胺聚合所制備的高吸水性聚合物是更優(yōu)選的；特別優(yōu)選的是由下列通式(1)代表的高吸水性聚合物 。由式(1)代表的高吸水性聚合物例如可以借助國際專利公報(bào)No.504782(國際公報(bào)WO 95/05184)和國際公報(bào)WO 00/22008所述方法加以制備。
還可以有利地使用下列聚合物(2)-(9)作為本發(fā)明中的吸水性聚合物。
聚合物(2)是以具有由下式代表的重復(fù)單元為特征的聚合物 或其共聚物，其中n是整數(shù)，每個(gè)R獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基(例如含有1至5個(gè)碳原子的烷基)、烷基氨基(例如含有1至5個(gè)碳原子的烷基氨基，例如乙氨基)或芳基(例如含有1至12個(gè)碳原子的芳基(例如苯基和萘基))。
聚合物(3)是以具有由下式代表的重復(fù)單元為特征的聚合物 或其共聚物，其中n是整數(shù)，每個(gè)R獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基(例如含有1至5個(gè)碳原子的烷基)、烷基氨基(例如含有1至5個(gè)碳原子的烷基氨基，例如乙氨基)或芳基(例如含有1至12個(gè)碳原子的芳基(例如苯基和萘基))，每個(gè)X-是可置換的帶負(fù)電抗衡離子。
上述聚合物(3)的共聚物的一個(gè)實(shí)例是以具有由下式代表的第一重復(fù)單元為特征的聚合物(聚合物(4)) ，進(jìn)一步以具有由下式代表的第二重復(fù)單元為特征 [其中每個(gè)n獨(dú)立地是整數(shù)，每個(gè)R獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基(例如含有1至5個(gè)碳原子的烷基)、烷基氨基(例如含有1至5個(gè)碳原子的烷基氨基，例如乙氨基)或芳基(例如含有1至12個(gè)碳原子的芳基(例如苯基和萘基))]。
聚合物(5)是以具有由下式代表的重復(fù)單元為特征的聚合物 或其共聚物，其中n是整數(shù)，R是H或低級(jí)烷基(例如含有1至5個(gè)碳原子的烷基)、烷基氨基(例如含有1至5個(gè)碳原子的烷基氨基，例如乙氨基)或芳基(例如含有1至12個(gè)碳原子的芳基(例如苯基和萘基))。
上述聚合物(3)的共聚物的另一個(gè)實(shí)例是以具有由下式代表的第一重復(fù)單元為特征的聚合物(聚合物(6)) [其中n是整數(shù)，R是H或低級(jí)烷基(例如含有1至5個(gè)碳原子的烷基)、烷基氨基(例如含有1至5個(gè)碳原子的烷基氨基，例如乙氨基)或芳基(例如含有1至12個(gè)碳原子的芳基(例如苯基和萘基))]，進(jìn)一步以具有由下式代表的第二重復(fù)單元為特征 [其中每個(gè)n獨(dú)立地是整數(shù)，R是H或低級(jí)烷基(例如含有1至5個(gè)碳原子的烷基)、烷基氨基(例如含有1至5個(gè)碳原子的烷基氨基，例如乙氨基)或芳基(例如含有1至12個(gè)碳原子的芳基(例如苯基和萘基))]。
聚合物(7)是以具有由下式代表的重復(fù)單元為特征的聚合物 或其共聚物，其中n是整數(shù)，每個(gè)R1和R2獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基(例如含有1至5個(gè)碳原子的烷基)、烷基氨基(例如含有1至5個(gè)碳原子的烷基氨基，例如乙氨基)或芳基(例如含有1至12個(gè)碳原子的芳基(例如苯基和萘基))，每個(gè)X-是可置換的帶負(fù)電抗衡離子。
上述聚合物(7)的優(yōu)選實(shí)例是這樣的聚合物，其中R1和R2至少有一個(gè)是氫。
聚合物(8)是以具有由下式代表的重復(fù)單元為特征的聚合物 或其共聚物，其中n是整數(shù)，每個(gè)R1和R2獨(dú)立地是H或含有1至20個(gè)碳原子的烷基、烷基氨基(例如含有1至5個(gè)碳原子的烷基氨基，例如乙氨基)或含有1至12個(gè)原子的芳基(例如含有1至12個(gè)碳原子的芳基(例如苯基和萘基))。
聚合物(9)是以具有由下式代表的重復(fù)單元為特征的聚合物
或其共聚物，其中n是整數(shù)，每個(gè)R1、R2和R3獨(dú)立地是H或含有1至20個(gè)碳原子的烷基、烷基氨基(例如含有1至5個(gè)碳原子的烷基氨基，例如乙氨基)或含有1至12個(gè)原子的芳基(例如含有1至12個(gè)碳原子的芳基(例如苯基和萘基))，每個(gè)X-是可置換的帶負(fù)電抗衡離子。
在上面所定義的聚合物中，帶負(fù)電的抗衡離子可以是有機(jī)離子、無機(jī)離子或其組合。適合用在本發(fā)明中的無機(jī)離子有鹵化物(尤其是氯化物)、磷酸鹽、亞磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氫氧化物、硝酸鹽、過硫酸鹽、亞硫酸鹽和硫化物的離子。優(yōu)選的有機(jī)離子有乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、枸櫞酸鹽、枸櫞酸二氫鹽、枸櫞酸一氫鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、?；悄懰猁}、甘膽酸鹽和膽酸鹽的離子。
術(shù)語“高吸水性聚合物”表示這樣一種聚合物，每1g吸收至少10ml水，轉(zhuǎn)變?yōu)榉橇黧w凝膠，并且表現(xiàn)強(qiáng)大的保水作用，即使施加輕微的壓力也不會(huì)允許所吸收的水流失。高吸水性聚合物可以例如作為吸水性聚合物實(shí)例已經(jīng)給出的聚合物。
按照本發(fā)明所要包衣的藥片含有至少50wt％的吸水性聚合物。吸水性聚合物的含量優(yōu)選為藥片總重量的至少70wt％，更優(yōu)選至少80wt％。
含有至少50wt％吸水性聚合物的由本發(fā)明包衣的藥片可以借助常規(guī)方法制備，例如直接或間接的粉末壓片。在片劑制備中，可以從各種常用添加劑中選擇適合的添加劑，例如賦形劑、崩解劑、流化劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、香料等，將以對(duì)發(fā)明目的無害的量摻入。
流化劑的摻入量優(yōu)選地不超過所要包衣藥片總重量的20wt％。粘合劑的摻入量優(yōu)選地不超過所要包衣藥片總重量的20wt％。潤滑劑的摻入量優(yōu)選地不超過所要包衣藥片總重量的1wt％。
賦形劑的實(shí)例包括如下纖維素或纖維素衍生物，例如結(jié)晶纖維素和低取代度的羥丙基纖維素；淀粉或淀粉衍生物，例如玉米淀粉和糊精；糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖和D-甘露糖醇；和無機(jī)賦形劑，例如干燥的氫氧化鋁凝膠、沉淀的碳酸鈣、合成的硅酸鋁、鋁酸偏硅酸鎂、輕質(zhì)硅酸酐和磷酸氫鉀。
粘合劑的實(shí)例包括如下纖維素或纖維素衍生物，例如羥丙基纖維素、低取代度的羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羧甲基乙基纖維素；淀粉，例如玉米淀粉和α-淀粉；淀粉衍生物，例如羥丙基淀粉；支鏈淀粉；聚(乙烯醇)；聚乙烯吡咯烷酮；阿拉伯膠；明膠；和黃蓍膠。
崩解劑的實(shí)例包括如下纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素或其鈉或鈣鹽和交聯(lián)羧甲基纖維素；淀粉或淀粉衍生物，例如小麥淀粉和羧甲基淀粉鈉；和藻酸鈉。
示范性流化促進(jìn)劑包括硬化油、聚氧乙烯硬化蓖麻油、硬脂酸聚烴氧基酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚山梨醇酯、無水山梨醇的脂肪酸酯(例如脫水山梨醇倍半油酸酯)、甘油單硬脂酸酯、聚乙二醇月桂酸酯等。
潤滑劑的實(shí)例包括如下高級(jí)脂肪酸和它們的金屬鹽，例如硬脂酸、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣；滑石；十二烷基硫酸鈉；蔗糖脂肪酸酯；和膠體二氧化硅。
含有至少50wt％吸水性聚合物的由本發(fā)明包衣的藥片可以這樣制備，將各成分混合，再壓制該混合物?？梢杂迷诒景l(fā)明中的片劑制備方法不限于任何特定的方式，可以有利地采取已知的方法，包括直接粉末壓片、半直接粉末壓片、干法造粒壓片和濕法造粒壓片。
含有至少50wt％吸水性聚合物的由本發(fā)明包衣的藥片優(yōu)選地含有少于10wt％的水，目的是在導(dǎo)致片劑受熱膨脹能力沒有完全喪失的條件下預(yù)加熱它們。
具體而言，含有至少50wt％吸水性聚合物的由本發(fā)明包衣的藥片例如可以按照日本專利未決公開No.330269/1998(國際公報(bào)WO98/44933)和國際公報(bào)WO 00/22008所述方法加以制備。
能夠在本發(fā)明中用于包涂藥片的包衣不限于任何特定的方式，任何按照慣例用于包涂藥片的包衣都是適用的。例如，膜包衣可以這樣制備，將膜基質(zhì)溶于溶劑純凈水，將潤滑劑、遮光劑、色素等分散或者摻入在溶液中，使固體與水混合。
用在本發(fā)明中的包衣可以含有各種添加劑作為固體成分，例如增塑劑、潤滑劑、遮光劑、色素等。這些固體成分的濃度通常為1-20wt％。
在上述包衣中可以使用普遍加入的膜基質(zhì)，根據(jù)特定的片劑客體，可以適當(dāng)?shù)剡x擇胃膜包衣基質(zhì)或者腸或持續(xù)釋放膜包衣基質(zhì)等。
胃膜包衣基質(zhì)的實(shí)例包括如下纖維素衍生物，例如羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素；合成的聚合物，例如聚(乙烯醇縮乙醛)二乙基氨基乙酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物e(Eudragit E(商標(biāo))，RohmPharma)和聚乙烯吡咯烷酮；糊精；支鏈淀粉；玉米醇溶蛋白；藻酸鈉；明膠；和蔗糖。
腸或持續(xù)釋放膜包衣基質(zhì)的實(shí)例包括如下纖維素衍生物，例如乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素和纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯；丙烯酸類聚合物，例如甲基丙烯酸共聚物L(fēng)或LD(Eudragit L，L-30D55(商標(biāo))，RohmPharma)和氨基烷基丙烯酸酯共聚物RS(Eudragit RS(商標(biāo))，RohmPharma)；和天然產(chǎn)物，例如紫膠。
這些膜基質(zhì)可以單獨(dú)使用或者兩種或多種混合使用。其中，纖維素衍生物是優(yōu)選的，羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素是更優(yōu)選的。膜基質(zhì)的用量不必限于任何特定的值，相對(duì)膜層而言可以使用至少50wt％。
可以用在上述包衣中的增塑劑的實(shí)例包括聚乙二醇、枸櫞酸三乙酯、甘油三乙酸酯、中鏈脂肪酸甘油三酯和甘油。增塑劑的用量通常少于包衣流體總固體含量的50wt％。
可以用在上述包衣中的潤滑劑的實(shí)例包括滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂和蔗糖脂肪酸酯。潤滑劑的加入量通常少于包衣流體總固體含量的50wt％。
可以用在上述包衣中的遮光劑或色素的實(shí)例包括氧化的金屬，例如氧化鈦、黃色三氧化二鐵、紅色三氧化二鐵與黑色三氧化二鐵、和焦油類色素。遮光劑或色素的加入量通常少于包衣流體總固體含量的50wt％。
用在本發(fā)明中的涂敷包衣流體的方法不限于任何特定的方式，可以有利地采用已知方法；優(yōu)選地，利用商業(yè)化包衣設(shè)備噴涂藥片。包衣流體的涂敷值也不限于任何特定的值，優(yōu)選為包衣量是所要包衣的藥片的1-10wt％。
在向藥片包涂上述限定量包衣以修復(fù)任何在包衣最初階段引入藥片的表面粗糙性之后，如果確保了令人滿意的強(qiáng)度(在膜包衣的情況下為膜的強(qiáng)度)，那么隨后可以按照通常方式涂敷相同或不同的包衣流體。
在本發(fā)明的制備方法中，包衣可以這樣進(jìn)行，在導(dǎo)致片劑受熱膨脹能力沒有完全喪失的條件下(也就是在至少一部分藥片受熱膨脹的能力保留完整的條件下)預(yù)加熱含有至少50％上述吸水性聚合物的藥片，然后在涂敷包衣流體的同時(shí)或者之后將藥片保持在使它們完全膨脹的條件下。本文所用的術(shù)語“受熱膨脹”表示熱量誘發(fā)的藥片變形，伴有厚度的增加。
通過測量熱量誘發(fā)的(待包衣)片劑厚度增加，可以確定上述導(dǎo)致片劑受熱膨脹能力沒有完全喪失的條件和隨后使藥片完全膨脹的條件。熱量誘發(fā)的片劑厚度增加的量可以這樣測定，將藥片保持在指定溫度下(例如30℃、40℃、50℃、60℃、70℃和80℃)，按指定時(shí)間間隔(例如5分鐘或10分鐘間隔)測量片劑厚度，再將結(jié)果與最初片劑厚度比較。
使藥片完全膨脹的條件是這樣的條件，所測量的片劑厚度增加量達(dá)到最大，并且需要為涂敷包衣流體之時(shí)或已經(jīng)涂敷之后的時(shí)間或者這兩個(gè)時(shí)間設(shè)置適當(dāng)?shù)臏囟?。具體而言，有關(guān)的條件是這樣的，在保持在這類條件下達(dá)指定時(shí)間階段時(shí)所出現(xiàn)的片劑厚度增加是所要包衣的片劑厚度的至少0.5％，優(yōu)選為至少2.5％，更優(yōu)選為至少5.0％。
在使藥片完全膨脹的條件下的片劑溫度通常是這樣一種溫度，在保持在該溫度下達(dá)20分鐘時(shí)所出現(xiàn)的片劑厚度增加是所要包衣的片劑厚度的至少0.5％，優(yōu)選為至少2.5％，更優(yōu)選為至少5.0％。
在使藥片完全膨脹的條件下的片劑溫度優(yōu)選地是這樣的，在涂敷包衣流體的同時(shí)將片劑保持在40℃或更高，在已經(jīng)涂敷包衣流體之后保持在50℃或更高。
如果吸水性聚合物是聚烯丙胺類聚合物，那么在使藥片完全膨脹的條件下的片劑溫度優(yōu)選地是這樣的，在涂敷包衣流體的同時(shí)將片劑保持在40℃-70℃，在已經(jīng)涂敷包衣流體之后保持在55℃-85℃。
將藥片保持在使它們完全膨脹的條件下的時(shí)間是片劑表面的平滑性達(dá)到所需水平所花費(fèi)的時(shí)間；這通常為至少30分鐘，優(yōu)選至少60分鐘，更優(yōu)選至少90分鐘。已經(jīng)提到，如果隨后能夠按照通常方式涂敷強(qiáng)度令人滿意的(在膜包衣的情況下為膜的強(qiáng)度)相同或不同包衣流體，那么進(jìn)行這種保持的時(shí)間可以長于完全滿足包涂有關(guān)藥片這一目標(biāo)所需的時(shí)間(除提高片劑表面平滑性以外的目標(biāo)包括提高藥物穩(wěn)定性、更易于使用和控制藥物的釋放時(shí)間)。
如果吸水性聚合物是聚烯丙胺類聚合物，那么在涂敷包衣流體的同時(shí)使藥片完全膨脹的條件通常是在40℃-60℃的片劑溫度下保持60分鐘-400分鐘，優(yōu)選地在40℃-60℃的片劑溫度下保持120分鐘-400分鐘。
進(jìn)而，如果吸水性聚合物是聚烯丙胺類聚合物，那么在已經(jīng)涂敷包衣流體之后使藥片完全膨脹的條件通常是在55℃-85℃的片劑溫度下保持至少10分鐘，優(yōu)選地在55℃-85℃的片劑溫度下保持至少30分鐘，更優(yōu)選地在60℃-80℃的片劑溫度下保持至少30分鐘。
在導(dǎo)致片劑受熱膨脹能力沒有完全喪失的條件下預(yù)加熱藥片意味著在這樣的條件下預(yù)加熱藥片，由預(yù)加熱引起的(待包衣)片劑厚度增加量不超過在保持在導(dǎo)致片劑完全膨脹的條件下時(shí)所出現(xiàn)的片劑厚度增加的3/5；預(yù)加熱優(yōu)選地是在這樣的條件下進(jìn)行的，由預(yù)加熱引起的片劑厚度增加量不超過在保持在導(dǎo)致片劑完全膨脹的條件下時(shí)所出現(xiàn)的片劑厚度增加的2/5；更優(yōu)選地，預(yù)加熱是在這樣的條件下進(jìn)行的，由預(yù)加熱引起的片劑厚度增加量不超過在保持在導(dǎo)致片劑完全膨脹的條件下時(shí)所出現(xiàn)的片劑厚度增加的1/5。
如果吸水性聚合物是聚烯丙胺類高吸水性聚合物，那么為了在導(dǎo)致片劑受熱膨脹能力沒有完全喪失的條件下預(yù)加熱待包衣片，優(yōu)選地加熱藥片直至片劑溫度達(dá)到40℃-60℃。
如果吸水性聚合物是聚烯丙胺類聚合物，那么為了在導(dǎo)致片劑受熱膨脹能力沒有完全喪失的條件下預(yù)加熱待包衣片，通常需要約5-60分鐘的時(shí)間長度，優(yōu)選5-20分鐘。在這種情況下的預(yù)加熱優(yōu)選地在50-70℃的空氣補(bǔ)給溫度下進(jìn)行5-20分鐘。
為了在導(dǎo)致片劑受熱膨脹能力沒有完全喪失的范圍內(nèi)預(yù)加熱待包衣片，片劑的含水量優(yōu)選地是這樣的，片劑厚度增加量因在不導(dǎo)致片劑形狀與硬度顯著改變的范圍內(nèi)的保持溫度而異。例如，由在50℃下保持10分鐘引起的片劑厚度增加的量優(yōu)選地不超過由在80℃下保持10分鐘引起的厚度增加的1/2。
如果吸水性聚合物是聚烯丙胺類聚合物，那么待包衣片的含水量優(yōu)選地是這樣的，根據(jù)在105℃下干燥3小時(shí)后測定重量損失所得含水量在3wt％(含)與10wt％(含)之間的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在3wt％(含)與8wt％(含)之間。
調(diào)節(jié)待包衣片含水量的方法不限于任何特定的方式，但是最適宜的方式是隨著被初步調(diào)節(jié)至所需含水量水平，將吸水性聚合物與各種添加劑混合，再將該混合物壓制成片。在另一種方法中，首先制備藥片，然后貯存在加濕的環(huán)境中；在另一種方法中，將所制備的藥片真空干燥，或者借助常規(guī)干燥技術(shù)加以干燥。在這些備選方法中，必須加以小心的是藥片不要暴露于足夠的熱量以致它們受熱膨脹。
藥片的含水量例如可以這樣測定，在干燥后測量重量損失，優(yōu)選的干燥條件是105℃下3小時(shí)。
就貯存待包衣片而言，為了防止水分被藥片吸收，必須提供防水包裝和其他適合的手段。
片劑溫度可以利用多種商業(yè)化設(shè)備測量，例如非接觸式溫度計(jì)。非接觸式溫度計(jì)的測量誤差一般為約讀數(shù)的±1％(或±2％)。
下列實(shí)施例和對(duì)比例供進(jìn)一步闡述本發(fā)明。片劑溫度是利用便攜式非接觸式溫度計(jì)PT-3LF測量的(OPTEX CO.，LTD產(chǎn)品)。
實(shí)施例1將聚烯丙胺/表氯醇交聯(lián)聚合物(86.21wt％；通稱“Sevelamer鹽酸鹽(r-INN)”，含水量5.5wt％)、結(jié)晶纖維素(13.62wt％)和Lubri Wax101(0.12wt％)裝入V-形摻合機(jī)，在15rpm下一起混合15分鐘。然后，將硬脂酸鎂(0.05wt％)放入摻合機(jī)，將各成分在15rpm下混合另外1分鐘。將所得粉末放入旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(X-45型，Hata Tekkosho)，壓制成片(含水量5.5wt％；硬度10kgf)。藥片的含水量是根據(jù)干燥(105℃×3hr)后的重量損失測定的。
實(shí)施例2將實(shí)施例1所制備的藥片在含有硅膠的干燥器內(nèi)干燥，調(diào)節(jié)它們的含水量至兩個(gè)值3.0wt％和3.8wt％。藥片的含水量是根據(jù)干燥(105℃×3hr)后的重量損失測定的。
實(shí)施例3將實(shí)施例1所制備的藥片放置在房間中，以便它們吸收水分直至它們的含水量為8.0wt％。藥片的含水量是根據(jù)干燥(105℃×3hr)后的重量損失測定的。
試驗(yàn)1將實(shí)施例1所制備的藥片放入分別設(shè)置在40℃、50℃、60℃和70℃的四只恒溫箱；在每只恒溫箱內(nèi)，每隔5分鐘進(jìn)行取樣，歷時(shí)60分鐘，利用厚度計(jì)測量片劑厚度。在每一試驗(yàn)溫度下片劑厚度增加(與最初的值相比)的時(shí)間過程如圖1所示。
試驗(yàn)2將實(shí)施例1所制備的藥片(含有5.5wt％水)、實(shí)施例2所制備的藥片(含有3.0wt％或3.8wt％水)和實(shí)施例3所制備的藥片(含有8.0wt％水)各自放入分別設(shè)置在60℃、70℃和80℃的三只恒溫箱內(nèi)；在每只恒溫箱內(nèi)，每隔10分鐘進(jìn)行取樣，歷時(shí)30分鐘，利用厚度計(jì)測量片劑厚度。記錄在每一試驗(yàn)溫度下片劑厚度增加的時(shí)間過程，結(jié)果如圖2-5所示。
實(shí)施例4將羥丙基甲基纖維素(6.5wt％)、聚乙二醇6000(1wt％)、氧化鈦(2wt％)和滑石(0.5wt％)溶解或分散在純凈水(90wt％)中，制得包衣流體。
將五千克(5.0kg)實(shí)施例1所制備的藥片裝入包衣機(jī)(DRC-500型，POWREX CORPORATION)。進(jìn)行10分鐘的初步加熱，空氣補(bǔ)給溫度設(shè)置在55℃。預(yù)加熱完成后，片劑溫度為51℃。將空氣補(bǔ)給溫度設(shè)置改為53℃，進(jìn)行210分鐘的噴涂，液體噴涂的速率在前60分鐘為6mg/min，以后為12mg/min。在噴涂期間，片劑溫度為45-49℃。噴涂結(jié)束后，將空氣補(bǔ)給溫度設(shè)置在70℃，進(jìn)行180分鐘的后期干燥。后期干燥結(jié)束后，片劑溫度為73℃。
實(shí)施例5如下利用實(shí)施例4所制備的包衣流體包涂實(shí)施例1所制備的藥片。將一部分(195.8kg)實(shí)施例1所制備的藥片裝入包衣機(jī)(HCF-150型，F(xiàn)REUND Inc.)。進(jìn)行9分鐘的初步加熱，空氣補(bǔ)給溫度設(shè)置在70℃。預(yù)加熱完成后，片劑溫度為52℃。將空氣補(bǔ)給溫度設(shè)置改為58-80℃，進(jìn)行222分鐘的噴涂，液體噴涂的速率在前60分鐘為240ml/min，隨后120分鐘為300ml/min，以后為360ml/min。在噴涂期間，片劑溫度為48-54℃。噴涂結(jié)束后，將空氣補(bǔ)給溫度設(shè)置在70℃，進(jìn)行360分鐘的后期干燥。后期干燥結(jié)束后，片劑溫度為75℃。
實(shí)施例6如下利用實(shí)施例4所制備的包衣流體包涂借助與實(shí)施例1相似的方法所制備的藥片。將一部分(207.4kg)按照實(shí)施例1方法所制備的藥片裝入包衣機(jī)(AQC-150F型，F(xiàn)REUND Inc.)。進(jìn)行18分鐘的初步加熱，空氣補(bǔ)給溫度設(shè)置在50-57℃。預(yù)加熱完成后，片劑溫度為42℃。將空氣補(bǔ)給溫度設(shè)置改為57-75℃，進(jìn)行180分鐘的噴涂，液體噴涂的速率在前60分鐘為320ml/min，隨后120分鐘為400ml/min，以后為480ml/min。在噴涂期間，片劑溫度為42-48℃。噴涂結(jié)束后，將空氣補(bǔ)給溫度設(shè)置在70℃，進(jìn)行120分鐘的后期干燥。后期干燥結(jié)束后，片劑溫度為68℃。
對(duì)比例1如下利用實(shí)施例4所制備的包衣流體包涂實(shí)施例1所制備的藥片。將五千克(5.0kg)實(shí)施例1所制備的藥片裝入包衣機(jī)(DRC-500型，POWREX CORPORATION)。進(jìn)行105分鐘的初步加熱，空氣補(bǔ)給溫度設(shè)置在70℃。預(yù)加熱完成后，片劑溫度為72℃。將空氣補(bǔ)給溫度設(shè)置改為55-60℃，進(jìn)行170分鐘的噴涂，液體噴涂的速率在前30分鐘為6mg/min，以后為12mg/min。在噴涂期間，片劑溫度為44-65℃。噴涂結(jié)束后，將空氣補(bǔ)給溫度設(shè)置在70℃，進(jìn)行60分鐘的后期干燥。后期干燥結(jié)束后，片劑溫度為68℃。
試驗(yàn)3肉眼比較實(shí)施例4和5所制備的包衣片與對(duì)比例1所制備的包衣片的表面平滑性。結(jié)果如下表1所示。將這些藥片拍照，如圖6-10所示。在借助肉眼試驗(yàn)判斷為好與差的包衣片之間確認(rèn)Ra(表面的算術(shù)平均偏差)有顯著性差異。Ra可以借助掃描激光顯微鏡的圖象分析進(jìn)行計(jì)算，或者可以利用多種商業(yè)化設(shè)備進(jìn)行測量，例如表面粗糙性的測量儀器。
表1

工業(yè)實(shí)用性從上述試驗(yàn)結(jié)果可以清楚看到，本發(fā)明的制備方法解決了現(xiàn)有技術(shù)的所有問題，能夠制備使用吸水性聚合物作為主要成分的包衣片，并且該包衣片表現(xiàn)高度片劑表面平滑性以及一致性包衣。
按照本發(fā)明的制備方法，在導(dǎo)致片劑受熱膨脹能力沒有完全喪失的條件下(也就是在至少一部分藥片受熱膨脹的能力保留完整的條件下)預(yù)加熱含有至少50％吸水性聚合物的藥片，然后在涂敷包衣流體的同時(shí)或者之后將藥片保持在使它們完全膨脹的條件下，由此修復(fù)任何已經(jīng)在包衣的最初階段引入藥片的表面粗糙性。本方法是新穎的和獨(dú)一無二的；通過打開新的片劑制造前景，也被證實(shí)是非常有用的和有益的。
權(quán)利要求
1.制備含有吸水性聚合物作為主要成分的包衣片的方法，該方法包含在導(dǎo)致片劑受熱膨脹能力沒有完全喪失的條件下預(yù)加熱含有至少50％吸水性聚合物的待包衣片，然后在涂敷包衣流體的同時(shí)或者之后將藥片保持在使它們完全膨脹的條件下，由此恢復(fù)所述藥片的表面狀態(tài)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該包衣片是膜衣片。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中該待包衣片含有不超過10wt％的水。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)的方法，其中該待包衣片含有至少70wt％的吸水性聚合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任意一項(xiàng)的方法，其中該吸水性聚合物是聚烯丙胺類聚合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)的方法，其中該吸水性聚合物是通過與表氯醇交聯(lián)使聚烯丙胺聚合所制備的聚合物。
7.由根據(jù)權(quán)利要求1至6任意一項(xiàng)的方法所制備的包衣片。
全文摘要
本發(fā)明提供表面平滑性高的包衣片，它是這樣制備的，在導(dǎo)致熱膨脹性沒有完全損害的條件下預(yù)加熱包含吸濕性聚合物作為主要組分的未包衣片，再在涂敷包衣溶液的同時(shí)或之后加熱藥片以便進(jìn)一步熱膨脹，由此使在包衣早期階段變?yōu)榇植诘钠瑒┍砻嫫交?。在通過包涂包含吸濕性聚合物的未包衣片而形成包衣片的情況下，包衣溶液擴(kuò)散開來，同時(shí)濕潤未包衣片的整個(gè)表面，從而降低藥片的表面強(qiáng)度。其結(jié)果是，未包衣片的表面在包衣早期階段變?yōu)榇植?，從而破壞包衣片的外觀，或者包衣膜厚度變?yōu)椴痪鶆?。這些問題都能夠被上述方法所克服。
文檔編號(hào)A61K9/32GK1604771SQ0282537
公開日2005年4月6日 申請(qǐng)日期2002年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月20日
發(fā)明者山村尚弘, 和田健太, 中村剛 申請(qǐng)人:中外制藥株式會(huì)社