專(zhuān)利名稱(chēng)：化合物I四氮唑[1,5-a]并嘧啶-5,7-二醇及其合成路線的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種抗代謝藥及其合成路線，具體涉及將嘌呤堿基的基本母核進(jìn)行環(huán)等當(dāng)體置換，設(shè)計(jì)合成了一種新的嘌呤類(lèi)似物四氮唑[l，5-a]并嘧啶_5，7- 二醇(化合物I )，并且經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)化合物I對(duì)細(xì)胞分裂周期磷酸酯酶⑶C25具有抑制作用。
背景技術(shù)：
嘌呤類(lèi)似物不僅在抗菌、抗病毒、抗高血壓、抗心律失常、免疫抑制等多方面具有活性。而且在抗腫瘤方面具有很強(qiáng)的生物活性。理論上抗代謝藥物能殺死腫瘤細(xì)胞而不影響正常細(xì)胞，但實(shí)際上抗代謝藥物對(duì)于一些增殖較快的正常組織也呈現(xiàn)一定的毒性。因此，尋找生物活性高，選擇性好，毒性小的抗代謝藥物具有很重要的現(xiàn)實(shí)意義。CDC25B(cell devision cycle B)磷酸酯酶是蛋白酪氨酸磷酸酯酶家族成員中的一類(lèi)雙特異性磷酸酯酶，它可以去除細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物CDK-Cyclin上的抑制性磷酸，從而推動(dòng)細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂。它在許多腫瘤細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，并認(rèn)為CDC25B至少是兩個(gè)致癌基因(Rafl，c-Myc)的潛在靶點(diǎn)，可以和其他致癌基因共同作用，并且⑶C25B磷酸酯酶底物特異性高并且催化機(jī)制專(zhuān)一 ，是有效的抗癌藥物靶點(diǎn)。癌癥是一種多發(fā)病、常見(jiàn)病，目前由于不良生活習(xí)慣，和環(huán)境污染等因素的影響，此病的發(fā)病率和死亡率逐年升高，人體出頭發(fā)指甲外，各部組織及器官均有可能發(fā)生腫瘤。腫瘤雖生長(zhǎng)在身體的某一局部，但實(shí)際上是一種全身性疾病。在某些大中城市，癌癥是發(fā)生率逐年升高，發(fā)病年齡趨于年輕化，世界發(fā)達(dá)國(guó)家已將癌癥藥物的研發(fā)放在首位，但癌癥一直是一個(gè)世界性的難題，多年來(lái)世界各國(guó)都在尋找和探索各種有效手段來(lái)預(yù)防或治療癌癥。影響核酸生物合成的藥物稱(chēng)抗代謝藥，他們的化學(xué)結(jié)構(gòu)和核酸代謝的必需物質(zhì)類(lèi)似，可以通過(guò)特異性干擾核酸的代謝阻止細(xì)胞的分裂和增殖?？勾x藥是指能與體內(nèi)代謝物發(fā)生特異性結(jié)合，從而影響或拮抗代謝功能的藥物，通常它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)與體內(nèi)的核酸或蛋白質(zhì)代謝物相似。目前，抗代謝藥主要有:1.甲氨蝶呤是葉酸拮抗藥用于治療兒童急性白血病，療效顯著。也用于治療絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、卵巢癌、頭頸部腫瘤及消化道癌等；2.6-巰嘌呤是嘌呤拮抗藥 。其化學(xué)結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤相似，為嘌呤核苷酸合成抑制劑。在體內(nèi)，經(jīng)次黃嘌呤一鳥(niǎo)苷酸酶(HGPRT)的催化，6-MP首先轉(zhuǎn)變成硫代肌苷酸，后者阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B(niǎo)苷酸，從而干擾嘌呤代謝、阻礙DNA合成，使腫瘤細(xì)胞不能增殖。6-MP—次黃嘌呤一鳥(niǎo)苷酸酶一硫代肌苷酸一阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B(niǎo)苷酸。對(duì)S期細(xì)胞及其他期細(xì)胞有效，臨床主要用于兒童急性淋巴母細(xì)胞性白血病的維持治療，亦用于治療急性或慢性非淋巴細(xì)胞性白血?。?.5-氟尿嘧啶是嘧啶拮抗藥。5 - FU在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變成5 —尿嘧啶脫氧核苷酸后才發(fā)揮作用。其抗腫瘤譜廣，對(duì)多種腫瘤尤其是對(duì)消化道癌癥和乳腺癌療效較好。臨床用于治療食道癌、胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胰腺癌及肝癌，也可用于治療卵巢癌、子宮癌、鼻咽癌、膀胱癌及前列腺癌等。常參與組成幾種聯(lián)合治療方案，是重要的抗癌藥物之一。目前，臨床上使用的抗腫瘤藥物大多對(duì)腫瘤細(xì)胞抑制的選擇性不強(qiáng)，全身用藥毒性較大，且多具有免疫抑制作用。理論上抗代謝藥物能殺死腫瘤細(xì)胞而不影響正常細(xì)胞，但實(shí)際上抗代謝藥物對(duì)于一些增殖較快的正常組織也呈現(xiàn)一定的毒性。因此，尋找生物活性高，選擇性好，毒性小的抗代謝藥物具有很重要的現(xiàn)實(shí)意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種生物活性高、選擇型好，毒性小的抗代謝藥。本發(fā)明的技術(shù)關(guān)鍵是:將嘌呤堿基的基本母核進(jìn)行環(huán)等當(dāng)體置換，設(shè)計(jì)了四氮唑[l，5_a]并嘧啶母核，5、7位引入氨基或羥基，設(shè)計(jì)合成了一個(gè)新的嘌呤類(lèi)似物四氮唑[I, 5-a]并嘧啶-5，7- 二醇(化合物I)。
權(quán)利要求
1.一種化合物I四氮唑[1，5-a]并嘧啶-5，7- 二醇，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:
2.權(quán)利要求1所述化合物I的合成路線:
3.權(quán)利要求1所述化合物I的具體合成方法: 將5-氨基四氮唑、丙二酸和三氯甲烷加入圓底燒瓶中，加熱回流，待固體分散均勻后，加入三氯氧磷，加熱回流攪拌過(guò)夜；水浴蒸干溶劑，加入冰水，充分?jǐn)嚢韬螅闉V，得到固體；將所得固體與水加熱，回流，再加入適量的乙醇，待固體全部溶解后，趁熱過(guò)濾，濾液靜置冷卻到室溫，析出固體，抽濾，得到化合物I。
4.權(quán)利要求1所述化合物I在制備用于抑制細(xì)胞分裂周期磷酸酯酶CDC25B的抑制劑中的應(yīng)用。
5.權(quán)利要求1所述化合物I在抗癌和抗艾滋病中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種新的嘌呤類(lèi)似物四氮唑[1,5-a]并嘧啶-5,7-二醇(化合物I)及其合成路線。經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)化合物I對(duì)細(xì)胞分裂周期磷酸酯酶CDC25具有抑制作用。所述化合物I能成為生物活性高、選擇性好、毒性小的抗代謝藥，并廣泛用于臨床。
文檔編號(hào)A61K31/519GK103204855SQ201310099379
公開(kāi)日2013年7月17日 申請(qǐng)日期2013年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月26日
發(fā)明者魯源 申請(qǐng)人:內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)