專利名稱：一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉凍干制劑的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉凍干制劑的生產(chǎn)方法，適用于注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(8:1)所有規(guī)格的凍干制劑及注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4:I)所有規(guī)格的凍干制劑，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
他唑巴坦鈉，分子式=CltlH11N4NaO5S,分子量:322.28，結(jié)構(gòu)式如下所示。他唑巴坦是日本大鵬制藥公司開發(fā)的新型青霉烷砜類β_內(nèi)酰胺酶抑制劑，是目前臨床應用效果最好的β_內(nèi)酰胺酶抑制劑之一，具有穩(wěn)定性高，活性低，毒性低，抑酶活性強等特點。
權(quán)利要求
1.一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉凍干制劑的生產(chǎn)方法，其特征是， (1)反應:反應釜中加入水、哌拉西林酸一水合物和他唑巴坦酸，在反應釜底通氮氣且攪拌狀態(tài)下將濃度為2-7wt%的氫氧化鈉溶液以50-200ml/min的速度緩慢滴加到反應釜中，滴加過程中料液溫度控制在 ≤ 5°C，滴加完畢后料液溫度控制在5-10°C，反應時間控制在4-7小時，反應終點時PH為5-7，反應物濃度為15-30wt% ;然后將反應后的料液經(jīng)過濾器過濾后，再通過灌裝泵灌入西林瓶內(nèi)半加塞，然后將西林瓶裝入盤子； (2)預凍:將凍干機的擱板溫度預先降溫到_30°C，將步驟(2)的盤子擺放在擱板上，然后在120分鐘內(nèi)將擱板溫度緩慢降到_40°C，將預凍溫度設定在 ≤ _40°C，穩(wěn)定4-8小時； (3)升華干燥:預凍結(jié)束以后，將凍干機抽真空至 ≤ -0.08MPa，隔板溫度升溫至55°C，升華干燥時間為6-12小時； (4)再干燥:在真空度 ≤ -0.05MPa，溫度55_70°C下繼續(xù)進行干燥，干燥時間6_10小時； (5)出箱:凍干結(jié)束，壓力升測試合格后，對隔板降溫，降到25°C開始預放氣，向箱體內(nèi)通入氮氣，當箱體壓力達到正壓0.05MPa時，停止預放氣，開始壓塞；壓塞完成后放氣至常壓后出箱。
2.如權(quán)利要求1所述的一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉凍干制劑的生產(chǎn)方法,其特征是，所述步驟(I)中氫氧化鈉的加入摩爾量為哌拉西林酸一水合物和他唑巴坦酸的摩爾總數(shù)之和。
3.如權(quán)利要求1或2所述的一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉凍干制劑的生產(chǎn)方法，其特征是，所述哌拉西林酸一水合物與他唑巴坦酸的質(zhì)量比為8:1或者4:1。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉凍干制劑的生產(chǎn)方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。它包括反應、預凍、升華干燥、再干燥和出箱步驟。本發(fā)明在反應步驟中，采用氫氧化鈉代替碳酸氫鈉，使反應過程中不產(chǎn)生氣泡，同時采取氫氧化鈉溶液向哌拉西林酸和他唑巴坦酸的懸濁液中滴加，并在反應罐底通加氮氣的方式進行反應，可以加速料液的反應速度和縮短氫氧化鈉局部濃度過高的時間，從而有效避免了高濃度氫氧化鈉溶液對哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的降解作用。本發(fā)明在產(chǎn)品預凍上實現(xiàn)速凍與慢凍的相互結(jié)合，使得到的產(chǎn)品晶型，不溶性微粒及凍干產(chǎn)品有關(guān)雜質(zhì)處于一個最佳水平。本發(fā)明制備的注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉產(chǎn)品質(zhì)量好，雜質(zhì)含量低。
文檔編號A61K31/496GK103239454SQ20131016308
公開日2013年8月14日 申請日期2013年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月6日
發(fā)明者李素彬, 李保勇, 樊長瑩, 李勇, 王峰, 壽俊華, 吳柯, 張兆珍, 朱紹萬 申請人:齊魯天和惠世制藥有限公司