專利名稱：米諾地爾酊劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及米諾地爾酊劑的制備方法，特別涉及通過首先單獨(dú)使用多元醇溶解米諾地爾來制備米諾地爾酊劑的方法。
背景技術(shù)：
米諾地爾(Minoxidil，化學(xué)名為2，4-二氨基-6-哌啶基嘧啶-3-氧化物)具有促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的作用，因此常用作生發(fā)劑的活性成分。常用的米諾地爾生發(fā)劑多為以米諾地爾、多羥基化合物、一元醇和水為主要成分的酊劑，根據(jù)該酊劑中還可包含抗組胺劑、抗炎癥劑、抗氧化劑、pH調(diào)節(jié)劑、增稠劑等各種一般外用藥中使用的各種活性組分和輔助成分。
現(xiàn)有米諾地爾酊劑的制備方法主要包括兩類方法一，將米諾地爾直接溶解在多羥基化合物、一元醇和水構(gòu)成的混合溶劑中；方法二，先將米諾地爾溶解在多羥基化合物與一元醇的混合溶劑中再加入水。上述方法可參見例如公開號(hào)為CN 1431903、CN 1434697、CN 1280507、CN1434698的中國(guó)專利申請(qǐng)和美國(guó)專利第5,225,189號(hào)，本文將上述所有文獻(xiàn)全文引入作為參考。
然而，現(xiàn)有技術(shù)的方法基本上都存在米諾地爾溶解所需時(shí)間過長(zhǎng)的問題。其原因是，米諾地爾在多羥基化合物(如丙二醇)、一元醇(如乙醇)和水中的溶解度依次遞減，且?guī)缀醪蝗苡趩为?dú)的水。因此，上述使用混合溶劑的方法都不利于米諾地爾的溶解，因而通常需要較長(zhǎng)的溶解時(shí)間。
另外，米諾地爾比較容易氧化，尤其是在加熱的條件下。而現(xiàn)有技術(shù)中，為了加速米諾地爾的溶解通常都在加熱條件下進(jìn)行制備，因此更加速了米諾地爾的氧化分解。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供了制備米諾地爾酊劑的新方法，在相同溫度下該方法可縮短溶解米諾地爾所需的時(shí)間。
本發(fā)明制備米諾地爾酊劑的方法包括單獨(dú)用C1-C6的多元醇溶解米諾地爾的步驟。
在一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明方法還包括將所得的米諾地爾的多元醇溶液依次用一元醇和水處理的步驟。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述酊劑中米諾地爾的含量為約0.01-5％質(zhì)量比，進(jìn)一步優(yōu)選為約3-5％質(zhì)量比，特別優(yōu)選為約5％質(zhì)量比。
在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述多元醇選自C1-C4的多元醇。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述多元醇選自丙二醇、丁二醇，及其混合物。特別優(yōu)選地，所述多元醇為1，2-丙二醇。優(yōu)選地，所述多元醇用量為所述酊劑質(zhì)量的30-80％質(zhì)量比，進(jìn)一步優(yōu)選為約40-60％質(zhì)量比。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述多元醇溶解步驟的時(shí)間為60分鐘。
在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述米諾地爾酊劑的制備過程始終在常溫下進(jìn)行。
在一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述一元醇選自C1-C6的醇。更優(yōu)選地，所述一元醇選自C1-C4的醇，例如乙醇、丙醇和丁醇，及其混合物。特別優(yōu)選地，所述一元醇為乙醇。優(yōu)選地，所述一元醇用量為所述酊劑質(zhì)量的約10-50％質(zhì)量比，進(jìn)一步優(yōu)選為約30-40％質(zhì)量比。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述制備方法還包括加入其它活性成分和/或輔助成分的步驟。
本發(fā)明還提供一種由本發(fā)明方法制得的酊劑。
采用本發(fā)明方法可大大縮短米諾地爾酊劑的生產(chǎn)周期，從而降低生產(chǎn)成本。
具體實(shí)施例方式
如上所述，本發(fā)明提供了制備米諾地爾酊劑的方法，所述方法包括單獨(dú)用C1-C6的多元醇溶解米諾地爾的步驟。
在一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明方法還包括將所得的米諾地爾的多元醇溶液依次用一元醇和水處理的步驟。更優(yōu)選地，所述處理為稀釋。
本發(fā)明所用的多元醇和一元醇必須能與水均相混合，并且當(dāng)用作皮膚外用制劑時(shí)不能有任何副作用。例如，本發(fā)明所用多元醇包括但不限于乙二醇、丙二醇、丁二醇、甘油、己二醇等等。
在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述多元醇選自C1-C4的多元醇。更優(yōu)選地，所述多元醇選自乙二醇、丙二醇、丁二醇、甘油及其混合物。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述多元醇選自丙二醇和丁二醇，及其混合物。特別優(yōu)選地，所述多元醇選自1，2-丙二醇和1，3-丁二醇，及其混合物。發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明使用1，2-丙二醇可以使溶解時(shí)間進(jìn)一步縮短。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述多元醇用量為所述酊劑質(zhì)量的約30-80％質(zhì)量比，進(jìn)一步優(yōu)選為約40-60％，特別優(yōu)選為約50％。當(dāng)多元醇用量較低時(shí)(例如低于30％)則使米諾地爾的溶解量降低，用量太高(例如高于80％)則使產(chǎn)品粘度過高，降低其流動(dòng)性，甚至可能形成稠厚的面團(tuán)似的團(tuán)狀物。
在本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述一元醇選自C1-C6的醇，包括但不限于乙醇、丙醇、丁醇、戊醇等等，及其混合物。更優(yōu)選地，所述一元醇選自C1-C4的醇，特別優(yōu)選為乙醇。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述一元醇用量為所述酊劑質(zhì)量的約10-50％質(zhì)量比，進(jìn)一步優(yōu)選為約30-40％，特別優(yōu)選為約31％。當(dāng)一元醇用量太高則不利于米諾地爾的溶解，用量太低則使產(chǎn)品的流動(dòng)性降低，不利于形成均一的溶液。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述酊劑中米諾地爾的含量為約0.01-5％質(zhì)量比，進(jìn)一步優(yōu)選為約3-5％，特別優(yōu)選為約5％。在所述米諾地爾酊劑中，當(dāng)米諾地爾的含量較低時(shí)(低于0.01％)，促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的效果較差，而其含量上限則受溶解性的限制，最高可達(dá)8％-10％。但本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)當(dāng)米諾地爾含量達(dá)到3％-5％時(shí)，已經(jīng)可以獲得滿意的效果。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述制備方法還包括加入其它活性成分和/或輔助成分的步驟。
所述其它活性成分包括但不限于血管擴(kuò)張劑，例如卡普氯胺、煙酸芐酯、人參提取物、乙酸維生素E等；抗組胺藥，例如鹽酸苯海拉明等；抗炎藥，例如甘草次酸等；抗微生物劑，例如葡萄糖洗必泰、異丙基甲基苯酚、季銨鹽等。
所述輔助成分包括但不限于保濕劑，例如透明質(zhì)酸鈉、硫酸軟骨素等；各種動(dòng)植物提取物，例如紫杉、牡丹、甘草、小連翹、五倍子、枇杷、當(dāng)歸、藏紅花、鼠尾草、胎盤等的提取物；維生素類，例如乙酸視黃醇酯、煙酸吡哆辛、抗壞血酸、硝酸硫胺素、維生素B12、生物素等；抗氧劑，例如二丁基羥甲苯、焦亞硫酸鈉、生育酚等；助溶劑，例如己二酸二異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、各種動(dòng)植物油、烷基甘油醚等；表面活性劑，例如脫水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯等；增稠劑，例如淀粉、樹膠、果膠、酪蛋白、明膠等；pH-調(diào)節(jié)劑，例如氫氧化銨、精氨酸、二甲醇銨、二丁醇銨、二異丁醇銨、三丁醇銨等；以及代謝活化劑、膠凝劑、香料、清涼劑、染料等等。
本發(fā)明方法用水來定容，即加水使最終酊劑達(dá)到所需的質(zhì)量或體積，和/或使各成分達(dá)到所需濃度。本發(fā)明所用的水可以是任何等級(jí)的適用于一般外用藥使用的水，優(yōu)選為純化水。
本發(fā)明方法縮短了制備米諾地爾酊劑所需的時(shí)間，例如采用本發(fā)明方法將30公斤米諾地爾溶解在丙二醇(特別是1，2-丙二醇)、乙醇和水中需要60分鐘，而同等條件下將米諾地爾直接加入丙二醇、乙醇和水的混合溶劑中溶解則需要4小時(shí)左右。
以下將參照具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，但應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明并不限于這些具體的實(shí)施例。
實(shí)施例1取500ml 1，2-丙二醇，向其中加入50g米諾地爾，室溫下攪拌60分鐘溶解。攪拌下緩慢加入320ml乙醇，最后加入適量的水使總體積不超過1000ml，攪拌均勻后用水定容至1000ml。檢測(cè)各組分用量和所得酊劑中各組分的含量，結(jié)果見表1。
比較實(shí)施例1使用與實(shí)施例1相同量的原料，60℃下加熱將米諾地爾溶解在1，2-丙二醇、乙醇和水的混合溶劑中，攪拌4小時(shí)，均勻后用水定容至1000ml。檢測(cè)各組分用量和所得酊劑中各組分的含量，結(jié)果見表1。
表1各組分用量和含量(％質(zhì)量比)

關(guān)于表1的說明1.乙醇用量＝加入的乙醇質(zhì)量/酊劑的質(zhì)量，1，2-丙二醇用量的計(jì)算方法與此相同。乙醇用量結(jié)果在兩個(gè)實(shí)施例中不同是由檢測(cè)誤差造成的；2.米諾地爾含量＝(酊劑中米諾地爾的質(zhì)量/酊劑的質(zhì)量)×100％；3.“雜質(zhì)”主要為米諾地爾的分解產(chǎn)物，其中采用高效液相色譜法對(duì)酊劑中的雜質(zhì)含量進(jìn)行檢測(cè)雜質(zhì)含量＝所有雜質(zhì)的峰面積之和/米諾地爾的峰面積×100％。
上述實(shí)施例的結(jié)果表明，本發(fā)明方法大大縮短了米諾地爾溶解所需的時(shí)間，且室溫操作降低了米諾地爾的氧化分解量。
雖然以上具體描述了本發(fā)明某些實(shí)施方案和實(shí)施例，但本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在不脫離本發(fā)明基本精神和范圍的前提下可對(duì)本發(fā)明實(shí)施方案進(jìn)行各種修改和替換，而這些修改和替換均應(yīng)包括在本發(fā)明的等同范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.米諾地爾酊劑的制備方法，包括單獨(dú)用C1-C6的多元醇溶解米諾地爾的步驟。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，還包括將溶解所得的米諾地爾溶液依次用C1-C6的一元醇和水處理的步驟。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述多元醇為1，2-丙二醇。
4.如權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述多元醇溶解步驟的時(shí)間為60分鐘。
5.如權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述制備過程在室溫下進(jìn)行。
6.如權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述米諾地爾酊劑中米諾地爾的含量為3-5％質(zhì)量比。
7.如權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述多元醇用量為所述米諾地爾酊劑總量的40-60％質(zhì)量比。
8.如權(quán)利要求2-7中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述一元醇用量為所述米諾地爾酊劑總量的30-40％質(zhì)量比。
9.如權(quán)利要求2-8中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述一元醇選自乙醇、丙醇和丁醇，及其混合物。
10.權(quán)利要求1-9中任一權(quán)利要求所述的方法制得的米諾地爾酊劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了制備米諾地爾酊劑的新方法，包括單獨(dú)用多元醇溶解米諾地爾的步驟。本發(fā)明方法還可包括依次用一元醇和水對(duì)所得溶液進(jìn)行處理的步驟。本發(fā)明方法可減少米諾地爾溶解所需的時(shí)間，縮短米諾地爾酊劑的生產(chǎn)周期，從而降低生產(chǎn)成本。
文檔編號(hào)A61P17/00GK1961882SQ200510115120
公開日2007年5月16日 申請(qǐng)日期2005年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月10日
發(fā)明者張德生 申請(qǐng)人:浙江萬(wàn)馬藥業(yè)有限公司