專利名稱：尼爾雌醇-β-環(huán)糊精包合物及制劑和制備方法
尼爾雌醇-β -環(huán)糊精包合物及制劑和制備方法技術(shù)領域
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領域，具體涉及尼爾雌醇的環(huán)糊精包合物及制劑和制備方法。
背景技術(shù)：
尼爾雌醇(Nilestriol)為雌三醇的衍生物，是雌三醇長效制劑。雌三醇為雌二醇的代謝產(chǎn)物，其藥理作用與雌二醇相似，但生物活性低，故對子宮內(nèi)膜的增生作用也較弱， 適用于圍絕經(jīng)期婦女的雌激素替代療法；因其3位上引入環(huán)戊醚后增加了親脂性，有利于腸道吸收并儲存在脂肪組織中，以后緩慢釋放而起長效作用；其17位引入乙炔基而增強雌激素活性。臨床用于雌激素缺乏引起的絕經(jīng)期或更年期綜合征，如潮熱，出汗，頭痛，目眩， 疲勞，煩躁易怒，神經(jīng)過敏，外陰干燥，老年性陰道炎等。近年來有人對其進行了其它方面的研究，如抗輻射、防治骨質(zhì)疏松、對血脂的影響及婦科摘取節(jié)育器等，尼爾雌醇能降低骨轉(zhuǎn)換，增加骨量。
藥物的吸收主要在溶解狀態(tài)下進行，難溶性藥物溶解較慢，使藥物的吸收只能緩慢逐漸進行，由于體內(nèi)的代謝作用，導致藥物峰值血藥濃度降低，療效下降。據(jù)《中國藥典》 2010版記載，尼爾雌醇幾乎不溶于水，傳統(tǒng)的尼爾雌醇口服制劑是直接用尼爾雌醇原料藥制成，由于其不溶于水的特性，影響了口服制劑的吸收，同時影響臨床使用效果；目前臨床上急需改善尼爾雌醇水溶性的制劑，以提高療效，降低毒副作用。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的首要目的是改進現(xiàn)有技術(shù)中的尼爾雌醇溶解性問題的缺點和不足，從而提供一種可溶于水的尼爾雌醇的環(huán)糊精包合物。
本發(fā)明的第二個目的在于提供上述尼爾雌醇的β -環(huán)糊精包合物的制備方法。
本發(fā)明的第三個目的在于提供上述尼爾雌醇的β -環(huán)糊精包合物添加輔料制成的制劑。
本發(fā)明的第四個目的在于提供上述尼爾雌醇的環(huán)糊精包合物制劑的制備方法。
本發(fā)明的尼爾雌醇-β-環(huán)糊精包合物包括尼爾雌醇和β-環(huán)糊精。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施例，所述尼爾雌醇和β-環(huán)糊精的摩爾比為1 1。
本發(fā)明的尼爾雌醇-β-環(huán)糊精包合物的制備方法，包括以下步驟
Α)將尼爾雌醇溶解于有機溶劑中，同時，將β-環(huán)糊精溶解于水中；
B)將上述尼爾雌醇溶液和β-環(huán)糊精溶液混合，攪拌；
C)干燥；
D)丙酮沖洗，減壓干燥。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施例，所述有機溶劑為三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇或上述任意幾種的混合溶劑，優(yōu)選丙酮。進一步地，所述步驟Α)中，所述尼爾雌醇是通過超聲溶解于有機溶劑中，所述β-環(huán)糊精是通過超聲或攪拌溶解于水中。所述步驟B)中，所述攪拌的時間為0. 5 M小時，優(yōu)選4小時。所述步驟C)為冷凍干燥或噴霧干燥。
本發(fā)明的尼爾雌醇-β -環(huán)糊精包合物制劑包括所述的尼爾雌醇-β -環(huán)糊精包合物和輔料。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施例，所述輔料包括淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、枸櫞酸、碳酸氫鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、微粉硅膠中的任意兩種或兩種以上輔料。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施例，所述制劑為口服固體制劑。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施例，所述口服固體制劑包括普通片、分散片、咀嚼片、泡騰片、膠囊劑。
本發(fā)明具有如下有益效果
1、選擇環(huán)糊精作為包合材料，利用其包合作用，將尼爾雌醇包合制成包合物， 使尼爾雌醇由幾乎不溶于水(20°C在水中的溶解度小于IOmg)變?yōu)榭扇苡谒?20°C在水中的溶解度大于500mg)，提高了尼爾雌醇在水中的溶解度。
2、解決了傳統(tǒng)口服制劑中因尼爾雌醇不溶于水而導致的吸收緩慢、影響療效的弊端?？诜幬锓煤?，經(jīng)過崩解、分散、藥物溶解、吸收等過程，藥物只有轉(zhuǎn)變成溶液狀態(tài)后， 才能被胃腸道吸收。本發(fā)明的尼爾雌醇環(huán)糊精包合物制成的口服制劑增加了藥物的水溶性，使其服用后迅速溶解形成溶液，更利于藥物的吸收；同時，由于加快了藥物釋放、吸收的速度，減小了代謝對峰值血藥濃度的影響，提高了藥物的療效，降低了毒副作用，增加了患者對藥物的適應性，為患者提供了更好的選擇。
本發(fā)明著重解決了尼爾雌醇的水溶性問題，使尼爾雌醇由幾乎不溶于水變?yōu)榭扇苡谒?，采用該技術(shù)的制劑，口服后藥物迅速溶解吸收，使吸收過程中的藥物代謝影響降到最低，提高了藥物峰值血藥濃度，提高了療效，為臨床應用提供了療效更優(yōu)的藥品，具有良好的應用前景。
具體實施方式
以下通過具體實施例，對本發(fā)明做進一步詳細說明。應理解，以下實施例僅用于說明本發(fā)明而非用于限定本發(fā)明的范圍。
實施例1、尼爾雌醇-β -環(huán)糊精包合物的制備
本實施例的尼爾雌醇-β -環(huán)糊精包合物的制備方法如下
稱取尼爾雌醇3. 8g，加入^ml丙酮，超聲20分鐘，使尼爾雌醇完全溶解于丙酮中； 另稱取β -環(huán)糊精11. 35g，加入55°C的255ml純化水，恒溫攪拌，使β -環(huán)糊精完全溶解于純化水中。然后，使β-環(huán)糊精水溶液保持在^°C、攪拌速度不小于2500轉(zhuǎn)/分的條件下， 緩慢加入尼爾雌醇的丙酮溶液，兩者全部混合后，保持原有條件繼續(xù)攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫，_5°C冷凍干燥，獲得白色粉末。該白色粉末用30ml丙酮分兩次沖洗，減壓干燥 2小時，最終獲得尼爾雌醇- β -環(huán)糊精包合物。
將上述包合物于20°C溶于純凈水中制成飽和溶液，該溶液中尼爾雌醇的濃度為 5. 3mg/ml,即20°C時在水中的溶解度為530mg。
實施例2、尼爾雌醇-β -環(huán)糊精包合物的制備
本實施例的尼爾雌醇-β -環(huán)糊精包合物的制備方法如下
稱取尼爾雌醇3. 8g，加入30ml丙酮，超聲20分鐘使尼爾雌醇完全溶解于丙酮中； 另稱取β -環(huán)糊精11. 35g，加入25 30°C的300ml純化水，超聲使β -環(huán)糊精完全溶解于純化水中。然后，使β-環(huán)糊精水溶液保持在25 30°C、攪拌速度不小于2500轉(zhuǎn)/分的條件下，緩慢加入尼爾雌醇的丙酮溶液，兩者全部混合后，保持原有條件繼續(xù)攪拌4小時，噴霧干燥，獲得白色粉末。該白色粉末用30ml丙酮分兩次沖洗，減壓干燥2小時，最終獲得尼爾雌醇-β-環(huán)糊精包合物。
將上述包合物于20°C溶于純凈水中制成飽和溶液，該溶液中尼爾雌醇的濃度為 5. 3mg/ml,即20°C時在水中的溶解度為530mg。
實施例3、尼爾雌醇-β -環(huán)糊精包合物制劑的制備
本實施例的尼爾雌醇-β -環(huán)糊精包合物制劑的制備方法如下
將實施例1或2中獲得的尼爾雌醇-β -環(huán)糊精包合物取4g粉碎，過100目篩，然后與其它輔料包括可壓性淀粉80g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉Sg、硬脂酸鎂0. Sg混合，直接壓片，得分散片。
實施例4、尼爾雌醇-β -環(huán)糊精包合物制劑的制備
本實施例的尼爾雌醇- β -環(huán)糊精包合物制劑的制備方法如下
將實施例1或2中獲得的尼爾雌醇-β -環(huán)糊精包合物取4g粉碎，過100目篩，然后與其它輔料包括淀粉20g和乳糖60g混合。在上述混合物中加入2%羥丙基甲基纖維素 20ml后M目制粒，再經(jīng)65°C干燥后24目整粒，然后加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5g和硬脂酸鎂0.8g，混合，壓片，得普通片。
實施例5、尼爾雌醇-β -環(huán)糊精包合物制劑的制備
本實施例的尼爾雌醇-β -環(huán)糊精包合物制劑的制備方法如下
將實施例1或2中獲得的尼爾雌醇-β -環(huán)糊精包合物取4g粉碎，過100目篩，同時其它輔料包括甘露醇45g和乳糖45g粉碎，過100目篩，然后將上述尼爾雌醇- β -環(huán)糊精包合物和輔料混合。在上述混合物中加入4%羥丙基甲基纖維素22ml后M目制粒，再經(jīng) 65°C干燥后M目整粒，然后加入硬脂酸鎂lg，混合，壓片，得咀嚼片。
實施例6、尼爾雌醇-β -環(huán)糊精包合物制劑的制備
本實施例的尼爾雌醇-β -環(huán)糊精包合物制劑的制備方法如下
將實施例1或2中獲得的尼爾雌醇-β -環(huán)糊精包合物取4g粉碎，過100目篩，同時其它輔料包括乳糖35g、淀粉20g、枸櫞酸18g和碳酸氫鈉22g粉碎，過100目篩，然后將上述尼爾雌醇-β -環(huán)糊精包合物和輔料混合。在上述混合物中加入2%聚乙烯基吡咯烷酮 18g，經(jīng)流化床制粒，然后加入硬脂酸鎂0. 6g，混合，壓片，得泡騰片。
本發(fā)明利用β -環(huán)糊精的包合作用，將難溶于水的尼爾雌醇包合入β -環(huán)糊精，經(jīng)檢測很好地改善了尼爾雌醇的水溶解性，使尼爾雌醇在20°C時水中的溶解度提高50倍以上。由于藥物溶解度的提高，采用該技術(shù)的制劑有利于人體的吸收，增加療效。
應當指出，本發(fā)明僅對特定優(yōu)選的實施例進行了具體介紹，本發(fā)明的保護范圍包括但并不限于所列舉的數(shù)值范圍和優(yōu)選方案。任何符合本發(fā)明宗旨的修改和變化都是允許的。
權(quán)利要求
1.一種尼爾雌醇-β-環(huán)糊精包合物，其特征在于，所述包合物包括尼爾雌醇和β-環(huán)糊精。
2.如權(quán)利要求1所述的包合物，其特征在于，所述尼爾雌醇和環(huán)糊精的摩爾比為1 Io
3.如權(quán)利要求1或2中所述的包合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟 Α)將尼爾雌醇溶解于有機溶劑中，同時，將β-環(huán)糊精溶解于水中；B)將上述尼爾雌醇溶液和β-環(huán)糊精溶液混合，攪拌；C)干燥；D)丙酮沖洗，減壓干燥。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑為三氯甲烷、二氯甲烷、 丙酮、甲醇、乙醇或者以上任意幾種的混合溶劑。
5.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟Α)中，所述尼爾雌醇是通過超聲溶解于有機溶劑中。
6.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟Α)中，所述環(huán)糊精是通過超聲或攪拌溶解于水中。
7.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟B)中，所述攪拌的時間為 0. 5 24小時。
8.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟C)為冷凍干燥或噴霧干燥。
9.一種尼爾雌醇-環(huán)糊精包合物制劑，其特征在于，所述制劑包括如權(quán)利要求1所述的尼爾雌醇- β -環(huán)糊精包合物和輔料。
10.如權(quán)利要求9所述的制劑，其特征在于，所述輔料包括淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、枸櫞酸、碳酸氫鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、 微粉硅膠中的任意兩種或兩種以上輔料。
11.如權(quán)利要求9所述的制劑，其特征在于，所述制劑為口服固體制劑。
12.如權(quán)利要求11所述的制劑，其特征在于，所述口服固體制劑包括普通片、分散片、 咀嚼片、泡騰片、膠囊劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種尼爾雌醇-β-環(huán)糊精包合物及制劑和制備方法。所述尼爾雌醇-β-環(huán)糊精包合物是通過將尼爾雌醇與β-環(huán)糊精與按1∶1的摩爾比制成。將上述尼爾雌醇-β-環(huán)糊精包合物中加入藥物輔料，通過適當?shù)闹苽涔に囍瞥煽诜腆w制劑。本發(fā)明的方法提高了尼爾雌醇在水中的溶解度，有益于吸收和功效。
文檔編號A61P15/12GK102512688SQ20111045273
公開日2012年6月27日 申請日期2011年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月29日
發(fā)明者劉俊耀, 吳慶安, 周福群, 周秋火, 杜沾霖 申請人:上海新華聯(lián)制藥有限公司