專利名稱：皮膚抗衰老治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種皮膚抗衰老治療方法，該方法包括將肉毒毒素給予到面部和/或頸部皮膚的一個(gè)區(qū)域上，并且聯(lián)合給予一種化妝品或藥物組合物，該化妝品或藥物組合物包含一種化妝品或藥學(xué)有效量的至少一種SNAP-25蛋白衍生肽、和/或至少一種腦啡肽衍生肽、以及至少一種化妝品或藥學(xué)上可接受的賦形劑或佐劑。這種聯(lián)合治療在時(shí)間上延長(zhǎng)了肉毒毒素注射的抗衰老效力。
背景技術(shù)：
表情皺紋為負(fù)責(zé)在面部皮膚上產(chǎn)生面部表情的面部肌肉的收縮所施加的應(yīng)力導(dǎo)致的皺紋。表情皺紋通常位于前額、眉毛之間的空間、口周、和/或眼周。取決于面部形狀、表情頻率、以及抽搐(由一塊或若干塊肌肉(在這種情況下為面部肌肉)的不隨意收縮導(dǎo)致的頻繁重復(fù)的痙攣性運(yùn)動(dòng))的存在，表情皺紋甚至可以在青少年期出現(xiàn)。外界因素如暴露于陽(yáng)光增強(qiáng)了這些皺紋的深度和可見(jiàn)度。

這些面部皺紋的基礎(chǔ)或機(jī)理為將皮膚向內(nèi)牽拉的表皮肌肉的緊張。這種肌肉緊張是由支配面部肌肉的神經(jīng)的亢進(jìn)的結(jié)果。神經(jīng)亢進(jìn)的特征為，刺激肌纖維的神經(jīng)遞質(zhì)的不受控制并且過(guò)度的釋放。因?yàn)槿绱?，控制神?jīng)元的胞吐作用的分子促成了肌肉緊張的放松，從而消除皺紋。肉毒毒素注射已經(jīng)廣泛應(yīng)用于這種目的，具體而言，A血清型(BOTOX"Cosmetic/Vistabel, Allergan Inc., DysportTM, Ipsen Biopharm, Ltd.and Azzalure v,Galderma S.A.) [Carruthers, A.、Kiene, K.、以及 Carruthers, J.，1996, A 型肉毒桿菌外毒素在臨床皮膚科中的應(yīng)用("Botulinum A exotoxin use in clinical dermatology"),《美國(guó)皮膚病學(xué)會(huì)雜志》(J.Am.Acad.Dermatol.),34, 788797 ； Cheng, C.M.，2007，A 型肉毒毒素在老年人中的化妝用途(“Cosmetic use of botulinum toxin type A in the elderly”)，《衰老臨床干預(yù)》(Clin.1nterv.Aging.),2,8183 ；Ascher, B> Talarico, S.、Cassuto, D.、Escobar, S.、Hexsel, D.、Jaen, P.、Monheit, G.、Rzany, B.、以及 Viel, M.,2010,國(guó)際一致推薦將A型肉毒毒素(Speywood單位)應(yīng)用于美容第一部分:上面部皺紋(“Internationalconsensus recommendations on the aesthetic usage of botulinum toxin typeA (Speywood Unit) part 1:upperfacial wrinkles”)，《歐洲皮膚病學(xué)會(huì)雜志》(J.Eur.Acad.Dermatol.Venereol.)]。這些技術(shù)將毒素遞送到肌肉以產(chǎn)生局部作用。肉毒神經(jīng)毒素通過(guò)裂解任何構(gòu)成SNARE復(fù)合體的蛋白質(zhì)而抑制在神經(jīng)肌肉接頭(神經(jīng)肌肉突觸)上的神經(jīng)元胞吐作用，該SNARE復(fù)合物指導(dǎo)并控制積聚在囊泡內(nèi)的乙酰膽堿的釋放，從而引起鄰近肌肉的弱化。毒素的這種麻痹作用在平均3-4個(gè)月的持續(xù)時(shí)間是可逆的，這取決于皺紋的嚴(yán)重性以及治療的肌肉的強(qiáng)度[Rzany, B.、Ascher, B.、Monheit, G.D.,2010, A型肉毒毒素(Spaywood 單位)對(duì)眉間紋的治療:臨床概況(“Treatment of glabellar lines withbotulinum toxin type A (Speywood Unit): a clinical overview”)，《歐洲皮膚病學(xué)會(huì)雜志》(J.Eur.Acad.Dermatol.Venereol.), 24, SI, 114]。在給藥之后的第一個(gè)月的期間獲得肉毒毒素注射后的最大效力，在接下來(lái)的兩個(gè)月急劇衰減，即，在肉毒毒素注射2個(gè)月之后皺紋減少平均值約為最大皺紋減少平均值的40%、并且在注射4個(gè)月之后約為20%。因此這種治療需要肉毒毒素的重復(fù)注射，這種重復(fù)注射可能引發(fā)免疫應(yīng)答，這種免疫應(yīng)答將最終引起治療效力的徹底喪失。這種治療效力的喪失導(dǎo)致在后續(xù)治療中必需增加給藥劑量，進(jìn)而導(dǎo)致免疫應(yīng)答的增強(qiáng)。作為用肉毒毒素A血清型治療的一個(gè)替代方案，已經(jīng)考慮了肉毒毒素的不同血清型，如B血清型、F血清型、以及E血清型。盡管如此，不同血清型的應(yīng)用不能被考慮為該問(wèn)題的解決方案，因?yàn)檫t早會(huì)再次發(fā)生免疫反應(yīng)能。此外，用于美學(xué)改善的使用肉毒毒素的治療不能免除不良副作用，報(bào)告最頻繁的10%的發(fā)生率)是注射部位反應(yīng)以及頭痛，不過(guò)并非微不足道的1〈10%)是上瞼下垂、面神經(jīng)輕癱、流淚增加或干眼、眼瞼水腫、視疲勞和眼周肌肉顫搐。這些副作用是短暫且強(qiáng)度溫和的，但會(huì)持續(xù)若干周，并且可以挫傷自愿者在皺紋再次出現(xiàn)后立即再次注射的積極性。肉毒毒素再注射頻率必須與醫(yī)師達(dá)成共同的協(xié)議，該醫(yī)師必須使益處與潛在的治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)平衡。作為常規(guī)的醫(yī)療實(shí)踐，醫(yī)師推薦每6個(gè)月再次注射一次?；瘖y品工業(yè)為開(kāi)發(fā)新分子做出了許多努力，這種新分子模仿肉毒毒素的麻痹作用，但具有簡(jiǎn)單得多的病且更穩(wěn)定的不引發(fā)免疫應(yīng)答的分子結(jié)構(gòu)，并且這種新分子的制造成本是經(jīng)濟(jì)的。肽類分子符合這些特性，并且可以解決用肉毒毒素進(jìn)行治療所呈現(xiàn)出的問(wèn)題。確切地說(shuō)，專利EP1180524B1以及利普泰公司S.A.(Lipotec, S.A.)的專利申請(qǐng)W02008/049945A1中描述了衍生自SNAP-25蛋白的氨基末端片段的肽，該肽抑制神經(jīng)元的胞吐作用并且因此具有抗皺效果。國(guó)際申請(qǐng)W097/34620A1也描述了能夠抑制神經(jīng)元的胞吐作用的衍生自SNAP-25蛋白(尤其是其羧基末端)、或小突觸泡蛋白、或突觸融合蛋白的氨基酸序列的妝。—種不同的抑制肌肉收縮的途徑是通過(guò)作用于突出后水平實(shí)現(xiàn)的。這是一些可商購(gòu)的抗表情皺紋肽的途徑，如由Lipotec銷售的InylineTM[INC1:乙?；腳30])，該肽干擾乙酰膽堿受體的群集 ；或由Pentapharm/DSM銷售的Vialox [INC1:五肽_3])以及Syn Ake[INC1: 二肽二氨基丁酰芐基酰胺二乙酸鹽])，該肽為乙酰膽堿受體拮抗劑。
用于減少和/或消除表情皺紋的其他被描述的方法涉及使用鈣通道拮抗劑，尤其是錳鹽(FR2809005A1 )、阿爾維林(FR2798590A1 )、或葡萄糖酸鎂(FR2846885A1 )，或使用氯通道激動(dòng)劑，如甘氨酸(EP0704210A2 )或香根鳶尾提取物(FR274664IAl)。用于抑制一種不同的針對(duì)神經(jīng)元的胞吐作用的作用機(jī)理描述于利普泰公司S.A.(Lipotec, S.A.)的專利申請(qǐng)EP1892247A1中。該文件描述了由腦啡肽序列衍生的肽家族，這些肽在減少和/或消除面部皺紋(特別是表情皺紋)中是有效的，其通過(guò)激活引起超極化作用的神經(jīng)元中的K+電流而起作用，該超極化作用導(dǎo)致Ca2+依賴性神經(jīng)元胞吐作用的減弱。在利普泰公司S.A.(Lipotec, S.A.)的專利申請(qǐng)EP1892247A1中也描述了聯(lián)合SNAP-25衍生肽與腦啡肽衍生肽的效果。削弱肌肉收縮的兩個(gè)互補(bǔ)機(jī)制的聯(lián)合在減少表情皺紋中提供了增強(qiáng)且持久的效力。對(duì)于進(jìn)行肉毒毒素治療的改進(jìn)仍然存在著需要，且特別必要的是，延長(zhǎng)從治療中獲得的益處和/或?qū)⑨槍?duì)化妝品或藥學(xué)上顯著的結(jié)果的多重治療的需要降低至最低限度。
出人意料地，諸位發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，將一種包含SNAP-25蛋白衍生肽和/或腦啡肽衍生肽的化妝品或藥物組合物給予到面部和/或頸部皮膚上的一些區(qū)域中在時(shí)間上延長(zhǎng)了肉毒毒素注射的抗衰老效力，該SNAP-25蛋白衍生肽阻斷神經(jīng)元的胞吐作用，該腦啡肽衍生肽降低Ca2+依賴性神經(jīng)元胞吐作用。本發(fā)明的說(shuō)明本發(fā)明提供了一種針對(duì)以上提及的需要的解決方案。本發(fā)明提供了一種皮膚抗衰老治療方法，該方法包括將肉毒毒素給予到面部和/或頸部皮膚的一個(gè)區(qū)域上，并聯(lián)合給予一種化妝品或藥物組合物，該化妝品或藥物組合物包含一種化妝品或藥學(xué)有效量的至少一種SNAP-25蛋白衍生肽、和/或至少一種腦啡肽衍生肽、以及至少一種化妝品或藥學(xué)上可接受的賦形劑或佐劑。該皮膚抗衰老治療為一種用于減少或消除面部和/或頸部皮膚的皺紋的治療。本發(fā)明提供了一種簡(jiǎn)單、有效、并且沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)的解決方案，用于在時(shí)間上延長(zhǎng)用肉毒毒素注射劑治療的暫時(shí)效果。一種含有SNAP-25蛋白衍生肽和/或腦啡肽衍生肽的化妝品或藥物組合物將肉毒毒素給藥的益處維持至超過(guò)為期三四個(gè)月的普通平均值，并且允許肉毒毒素注射的頻率減少至一年兩次或更少。肉毒毒素注射的抗皺效果更好地維持直到下一次肉毒毒素的給藥，并且該下一次肉毒毒素的給藥也能夠被延遲，以這種方式降低肉毒毒素的重復(fù)給藥導(dǎo)致的患者的免疫應(yīng)答的可能性以及該治療的效力的喪失。相對(duì)于最大皺紋減少平均值，本發(fā)明的治療提供的皺紋減少平均值在兩個(gè)月之后高于50%、在四個(gè)月之后高于25%、并且在6個(gè)月之后高于10%。定義為了便于理解本發(fā)明，一些術(shù)語(yǔ)和表述的含義，正如他們?cè)诒景l(fā)明的背景下所使用的，被包括在內(nèi)。在本發(fā)明的背景下 術(shù)語(yǔ)“衰老”以及術(shù)語(yǔ)“皮膚衰老”用于描述皮膚外觀上出現(xiàn)的可見(jiàn)變化以及那些通過(guò)觸摸可察覺(jué)的可見(jiàn)變化，例如像，在非限制意義上的皺紋、細(xì)紋、粗糙、表情紋、妊娠紋、不連續(xù)性、深皺紋、松弛、皮膚下垂(如臉頰下垂、眼袋、雙下巴)、毛孔大小的增加、失去彈性、失去回彈性、失去緊致性、彈性組織變性、異常分化、角化過(guò)度、角化病、皮膚顏色變化(如斑點(diǎn)、發(fā)紅或眼袋)、色素沉著過(guò)度的區(qū)域的形成(如老年斑、黃褐斑、或雀斑)、失去柔滑性、橘皮樣皮膚、失去膠原蛋白結(jié)構(gòu)以及角質(zhì)層、真皮、表皮、血管系統(tǒng)(例如蜘蛛靜脈或毛細(xì)血管擴(kuò)張的形成)、或靠近皮膚的這些組織的其他組織學(xué)變化。皮膚衰老是一個(gè)具有兩個(gè)主要部分的過(guò)程，這兩個(gè)主要部分為:時(shí)序衰老，這歸因于時(shí)間的流逝；和光誘導(dǎo)的衰老，這歸因于暴露于紫外線輻射的水平并且被稱作光老化。若干環(huán)境因素如暴露于煙草煙霧、暴露于污染、以及氣候條件(如寒冷和/或風(fēng))的總和也促成了皮膚衰老。在本發(fā)明的背景中，“皮膚抗衰老治療”為一種用于防止、延遲、和/或減輕人類皮膚衰老的治療。在本發(fā)明中，用于氨基酸的縮寫遵循《歐洲生物化學(xué)雜志》，1984，138:937(Eur.J.Biochem., 1984, 138:937)和《生物化學(xué)雜志》，1989，264:633673 (J.Biol.Chem.，1989，264:633673)中詳細(xì)說(shuō)明的IUPAC IUB生化命名聯(lián)合委員會(huì)的規(guī)定。因此，例如GIy 代表-NH2-CH2-C0-0H、GIy-代表 NH2-CH2_C0-、-GIy 代表-NH-CH2-CO-OH、以及-GIy-代表-nh-ch2-co-。連字符代表肽鍵，因此當(dāng)它位于符號(hào)的右邊時(shí)，從氨基酸的1-羧基上去除OH (在此用常規(guī)的非電離形式表示)，且當(dāng)它位于符號(hào)的左邊時(shí)，從氨基酸的2-氨基上去除H ;兩種修飾均可應(yīng)用于同一個(gè)符號(hào)。縮寫“Ac-”在本說(shuō)明書中用于指示乙?；?CH3-CO-)并且縮寫“Palm-”用于指示棕櫚酰基(CH3-(CH2) 14-C0-)。在本發(fā)明的背景中，術(shù)語(yǔ)“非環(huán)狀脂肪族基團(tuán)”在本發(fā)明中用于包含，例如，但不限于直鏈或支鏈烷基、烯基、以及炔基。術(shù)語(yǔ)“烷基”在本發(fā)明中是指一種直鏈或支鏈的飽和基團(tuán)，該基團(tuán)具有1-24個(gè)、優(yōu)選1-16個(gè)、甚至更優(yōu)選1-14個(gè)、還更優(yōu)選1-12個(gè)、還更優(yōu)選1、2、3、4、5、或6個(gè)碳原子；且
該基團(tuán)通過(guò)一個(gè)簡(jiǎn)單的鍵與分子的其余部分結(jié)合；該基團(tuán)包括例如但不限于甲基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基、庚基、羊基、癸基、十二烷基、月桂基、十TK烷基、十八烷基、戍基、2_乙基己基、2-甲基丁基、5-甲基己基等等。術(shù)語(yǔ)“烯基”在本發(fā)明中是指一種直鏈或支鏈的不飽和基團(tuán)，該基團(tuán)具有在2-24個(gè)之間、優(yōu)選在2-16個(gè)之間、甚至更優(yōu)選在2-14個(gè)之間、還更優(yōu)選在2-12個(gè)之間、還更優(yōu)選2、3、4、5、或6個(gè)碳原子，并且具有一個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵，優(yōu)選1、2、或3個(gè)碳碳雙鍵，共軛或非共軛的；該基團(tuán)通過(guò)一個(gè)簡(jiǎn)單的鍵與分子的其余部分結(jié)合；該基團(tuán)包括例如但不限于乙稀基、油基、亞油基等等。術(shù)語(yǔ)“炔基”在本發(fā)明中是指一種直鏈或支鏈的不飽和基團(tuán)，該基團(tuán)具有在2-24個(gè)之間、優(yōu)選在2-16個(gè)之間、甚至更優(yōu)選在2-14個(gè)之間、還更優(yōu)選在2-12個(gè)之間、還更優(yōu)選為2、3、4、5、或6個(gè)碳原子，并且具有一個(gè)或多個(gè)碳碳三鍵，優(yōu)選為1、2、或3個(gè)碳碳三鍵，共軛或非共軛的；該基團(tuán)通過(guò)一個(gè)簡(jiǎn)單的鍵與分子的其余部分結(jié)合；該基團(tuán)包括例如但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1- 丁炔基、2- 丁炔基、3- 丁炔基、戊炔基(例如1-戊炔基)，等等。術(shù)語(yǔ)“脂環(huán)基”在本發(fā)明中用于包含，例如但不限于環(huán)烷基、環(huán)烯基、或環(huán)炔基。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”在本發(fā)明中是指一種單環(huán)或多環(huán)的飽和脂肪基，該基團(tuán)具有在3-24個(gè)之間、優(yōu)選在3-16個(gè)之間、甚至更優(yōu)選在3-14個(gè)之間、還更優(yōu)選在3-12個(gè)之間、還更優(yōu)選為3、4、5、或6個(gè)碳原子；該基團(tuán)通過(guò)一個(gè)簡(jiǎn)單的鍵與分子的其余部分結(jié)合；該基團(tuán)包括，例如但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、甲基環(huán)己基、二甲基環(huán)己基、八氫茚(octahydroindene)、十氧蔡(decahydronaphtalene)、十二氧軀(dodecahydro phenalen)
坐坐寸寸o術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”在本發(fā)明中是指一種單環(huán)或多環(huán)的非芳香脂肪基，該基團(tuán)具有介于
5-24個(gè)、優(yōu)選為介于5-16個(gè)、更優(yōu)選為介于5-14個(gè)、甚至更優(yōu)選為介于5_12個(gè)、甚至更優(yōu)選為5、或6個(gè)碳原子，且具有一個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵，優(yōu)選為1、2、或3個(gè)碳碳雙鍵，共軛或非共軛的；該基團(tuán)通過(guò)一個(gè)簡(jiǎn)單的鍵與分子的其余部分結(jié)合；該基團(tuán)包括例如但不限于環(huán)戍-1-烯-1基等等。術(shù)語(yǔ)“環(huán)炔基”在本發(fā)明中涉及一種單環(huán)或多環(huán)的非芳香脂肪基，該基團(tuán)具有在8-24個(gè)之間、優(yōu)選在8-16個(gè)之間、甚至更優(yōu)選在8-14個(gè)之間、還更優(yōu)選在8_12個(gè)之間、還更優(yōu)選為8、或9個(gè)碳原子，并且具有一個(gè)或多個(gè)碳碳三鍵，優(yōu)選為1、2、或3個(gè)碳碳三鍵，共軛或非共軛的；該基團(tuán)通過(guò)一個(gè)簡(jiǎn)單的鍵與分子的其余部分結(jié)合；該基團(tuán)包括例如但不限于環(huán)辛4_烯-2-塊基(cyclooct4en2ynyl)等等。術(shù)語(yǔ)“芳基”在本發(fā)明中是指一種芳香基團(tuán)，該基團(tuán)具有在6-30個(gè)之間、更優(yōu)選在
6-18個(gè)之間、甚至更優(yōu)選在6-10個(gè)之間、還更優(yōu)選為6或10個(gè)碳原子，并且由1、2、3、或4個(gè)芳香環(huán)組成，這些芳香環(huán)通過(guò)一個(gè)碳碳鍵連接或稠合；該基團(tuán)包括，例如但不限于苯基、
萘基、二苯基、茚基、菲基、或蒽基，等等，或一種芳烷基。術(shù)語(yǔ)“芳烷基”在本發(fā)明中是指一種被芳香基取代的烷基；該基團(tuán)具有在7-24個(gè)之間的碳原子；該基團(tuán)通過(guò)一個(gè)簡(jiǎn)單的鍵與分子的其余部分結(jié)合；并且該基團(tuán)包括例如但不限于-(CH2) !_6-苯基、-(CH2) !_6- (1-萘基)、-(CH2) !_6- (2-萘基)、-(CH2) ^6-CH (苯基)2 等
坐寸o術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”在本發(fā)明中是指一個(gè)3-10元環(huán)的烴環(huán)；其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選為1、2、或3個(gè)環(huán)原子，是一種不同于碳的元素，例如像，氮、氧、或硫；并且該基團(tuán)是飽和或不飽和的。為了本發(fā)明的目的，該雜環(huán)可以是一種環(huán)系、單環(huán)系、雙環(huán)系、或三環(huán)系，可以包括稠環(huán)系；并且在雜環(huán)基中的氮、碳、或硫原子可以任選地被氧化；氮原子可以任選地被季銨化，并且該雜環(huán)基可以是部分或完全飽和的或者是芳香族的。更優(yōu)選地，術(shù)語(yǔ)雜環(huán)基是指一種5元環(huán)或6元環(huán)。飽和雜環(huán)基的實(shí)例為二惡烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷、嗎啉、以及硫代嗎啉。芳香雜環(huán)基(也被稱為雜芳基)的實(shí)例為吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、苯并呋喃、咪唑啉、喹啉(quinoleine, quinoline)、咕嗪、以及二氮雜萘。術(shù)語(yǔ)“雜芳烷基”在本發(fā)明中是指一種被取代的或未取代的芳香族雜環(huán)基取代的烷基，該烷基具有I至3個(gè)碳原子，且該芳香族雜環(huán)基具有在2與24個(gè)之間的碳原子和I至3個(gè)除了碳以外的原子；該基團(tuán)通過(guò)一個(gè)簡(jiǎn)單的鍵與分子的其余部分結(jié)合；并且該基團(tuán)包括，例如但不限于-(CH2) !_6-1咪唑基、-(CH2) !_6-三唑基、-(CH2) !_6-噻吩基、-(CH2) !_6-呋喃基-(CH2) !_6-吡咯烷基等等。如在本技術(shù)領(lǐng)域中所理解的，在以上定義的基團(tuán)中可以有一定程度的取代。因此，在本發(fā)明中的任何基團(tuán)中都可以有取代。在本文件中提及的在本發(fā)明的基團(tuán)中的取代基團(tuán)指示可以在一個(gè)或多個(gè)可用的位置上被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的基團(tuán)，優(yōu)選地在1、2、或3個(gè)位置，更優(yōu)選地在I或2個(gè)位置，且甚至更優(yōu)選地在I個(gè)位置被取代。這些取代基包括，例如但不限于，C1-C4烷基；羥基K1-C4烷氧基；氨基K1-C4氨基烷基K1-C4羰基氧基K1-C4羰基氧基舊素，如氟、氯、溴、以及碘；氰基；硝基；疊氮基；C「C4烷基磺?；粠€基；C「C4烷硫基；芳氧基如苯氧基，-NRb (C=NRb) NRbR。，其中Rb和R。獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-Cltl環(huán)烷基、C6-C18芳基、C7-C17芳烷基、具有
3-10元環(huán)或氨基保護(hù)基團(tuán)的雜環(huán)。本發(fā)明的方法在第一方面，本發(fā)明是指一種用于皮膚抗衰老治療的方法，該方法包括:a.將有效量的肉毒毒素給予到面部和/或頸部皮膚的一定區(qū)域上，0}b.以及從每周一次到每日十次給予一種化妝品或藥物組合物，該化妝品或藥物組合物包含化妝品或藥學(xué)有效量的至少一種肽，這種肽含有一個(gè)包含在由SEQ ID N0.1定義的SNAP-25蛋白的氨基酸序列中的6至40個(gè)相鄰氨基酸的并且根據(jù)通式(I)的序列:R1AA R2 (I)
其立體異構(gòu)體、其混合物、和/或其化妝品或藥學(xué)上可接受的鹽，其中AA為一個(gè)包含于氨基酸序列SEQ ID N0.1的6至40個(gè)相鄰氨基酸的序列；和/或至少一種具有通式(II)的腦啡肽衍生肽:
權(quán)利要求
1.種抗皮膚衰老治療方法，包括: a.將有效量的肉毒毒素給予到面部和頸部皮膚的一定區(qū)域上， b.以及從每周一次到每日十次給予一種化妝品或藥物組合物，該化妝品或藥物組合物包含化妝品或藥學(xué)有效量的至少一種肽，這種肽含有一個(gè)包含在由SEQ ID N0.1定義的SNAP-25蛋白的氨基酸序列中的6至40個(gè)相鄰氨基酸的并且根據(jù)通式(I)的序列: R1AAR2 (I) 其立體異構(gòu)體、其混合物、和/或其化妝品或藥學(xué)上可接受的鹽，其中AA為一個(gè)包含于氨基酸序列SEQ ID N0.1的6至40個(gè)相鄰氨基酸的序列； 和/或至少一種具有通式(II)的腦啡肽衍生肽:
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中該皮膚抗衰老治療為用于減少或消除面部和/或頸部皮膚的皺紋的治療。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中R1和IT1獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:H、一種具有通式(III)的聚合物
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中R3和R4獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:H、取代或未取代的C1-C24烷基、取代或未取代的C2-C24烯基、取代或未取代的C2-C24炔基、取代或未取代的C3-C24環(huán)烷基、取代或未取代的C5-C24環(huán)烯基、取代或未取代的C8-C24環(huán)炔基、取代或未取代的C6-C3tl芳基、取代或未取代的C7-C24芳烷基、一種具有3至10元環(huán)的取代或未取代的雜環(huán)基、一種具有2至24個(gè)碳原子并且具有I至3個(gè)除了碳以外的原子的取代或未取代的雜芳烷基(其中烷基鏈具有I至6個(gè)碳原子)、以及一種具有通式(III)的聚合物(其中n的范圍在I與100之間)。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中AA為一種選自下組的相鄰氨基酸序列，該組由以下各項(xiàng)組成:SEQ ID N0.4、SEQ ID N0.5、SEQ ID N0.6、SEQ ID N0.7、SEQ ID N0.8、SEQ IDN0.9、SEQ ID N0.10、SEQ ID N0.11、SEQ ID N0.12、SEQ ID N0.13、SEQ ID N0.14、SEQ IDN0.15、SEQ ID No16,SEQ ID N0.17、SEQ ID N0.18、SEQ ID N0.19、SEQ ID N0.20、SEQ IDN0.2USEQ ID N0.22,SEQ ID N0.23,SEQ ID N0.24,SEQ ID N0.25,SEQ ID N0.26,SEQ IDN0.27、SEQ ID N0.28、SEQ ID N0.29、SEQ ID N0.30、SEQ ID N0.31、以及 SEQ IDN0.32。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其中以通式(II)代表的肽結(jié)構(gòu)為這些結(jié)構(gòu)，其中X為-Gly-、-Ala-、或-Ser-。
7.權(quán)利要求1所述的方法，其中以通式(II)代表的肽結(jié)構(gòu)為這些結(jié)構(gòu)，其中Y為-Leu-或-Met-o
8.權(quán)利要求1所述的方法，其中包含于通式(II)的相鄰氨基酸的序列為一個(gè)選自下組的序列，該組由以下各項(xiàng)組成:SEQ ID N0.33、SEQ ID N0.34、SEQ ID N0.35、SEQ IDN0.36、SEQ ID N0.37 以及 SEQ ID N0.38。
9.權(quán)利要求1所述的方法，其中該化妝品或藥物組合物進(jìn)一步含有化妝品或藥學(xué)有效量的至少一種具有通式(IV)的肽:R'Ap Br AaiAA2AA3AA4AA5AA6Cs Dt R，，2 (IV) 其立體異構(gòu)體、其混合物、和/或其化妝品或藥學(xué)上可接受的鹽，其中: AAl選自下組,該組由-Asp-、-Glu-JP -Pro-組成； AA2 為-Asp-； AA3選自下組,該組由-Tyr-和-Arg-組成； AA4選自下組,該組由-Phe-和-Tyr-組成；AA5選自下組,該組由-Arg-和-Lys-組成； AA6選自下組,該組由-Leu-和-Met-組成； A、B、C、和D獨(dú)立地選自下組，該組由天然氨基酸和非天然氨基酸組成； P、r、S、和t獨(dú)立地被選擇并且范圍在O與I之間； R'選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:H、取代或未取代的非環(huán)狀脂肪族基團(tuán)、取代或未取代的脂環(huán)基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的雜芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、以及R’ 5-C(0)-;并且 尺”2選自下組，該組由-NR’ 3R’ 4、OR’ 3、和-SR’ 3組成，其中R’ 3和R’ 4獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:H、取代或未取代的非環(huán)狀脂肪族基團(tuán)、取代或未取代的脂環(huán)基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的雜芳烷基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的芳燒基； 其中R’ 5選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:H、取代或未取代的非環(huán)狀脂肪族基團(tuán)、取代或未取代的脂環(huán)基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、以及取代或未取代的雜芳烷基。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其中R'選自下組，該組由HjPR5-CO-組成，其中R’ 5選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:取代或未取代的C1-C24烷基、取代或未取代的C2-C24烯基、取代或未取代的C2-C24炔基、取代或未取代的C3-C24環(huán)烷基、取代或未取代的C5-C24環(huán)烯基、取代或未取代的C8-C24環(huán)炔基、取代或未取代的C6-C3tl芳基、取代或未取代的C7-C24芳烷基、一種具有3至10元環(huán)的取代或未取代的雜環(huán)基、一種具有2至24個(gè)碳原子并且具有I至3個(gè)除了碳以外的原子的取代或未取代的雜芳烷基(其中烷基鏈具有I至6個(gè)碳原子)。
11.權(quán)利要求9所述的方法，其中1 ’3和1 ’4獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:H、取代或未取代的C1-C24烷基、取代或未取代的C2-C24烯基、取代或未取代的C2-C24炔基、取代或未取代的C3-C24環(huán)烷基、取代或未取代的C5-C24環(huán)烯基、取代或未取代的C8-C24環(huán)炔基、取代或未取代的C6-C3tl芳基、取代或未取代的C7-C24芳烷基、一種具有3至10元環(huán)的取代或未取代的雜環(huán)基、以及一種具有2至24個(gè)碳原子并且具有I至3個(gè)除了碳以外的原子的取代或未取代的雜芳烷基(其中烷基鏈具有I至6個(gè)碳原子)。
12.權(quán)利要求1所述的方法，其中，相對(duì)于該組合物的總重量，具有通式(I)和/或(II)的任何肽以按重量計(jì)在0.000001%與20%之間的濃度存在。
13.權(quán)利要求1所述的方法，其中該化妝品或藥物組合物是通過(guò)局部、經(jīng)皮、腸內(nèi)、或胃腸外給藥的。
14.權(quán)利要求13所述的方法，其中該化妝品或藥物組合物是通過(guò)局部、經(jīng)皮、粘附或非粘附貼劑、口服、經(jīng)鼻或吸入途徑，或通過(guò)皮內(nèi)注射、肌肉注射、靜脈注射、腹腔內(nèi)注射、或皮下注射給藥的。
15.權(quán)利要求14所述的方法，其中該局部或經(jīng)皮給藥是通過(guò)離子導(dǎo)入、超聲導(dǎo)入、電穿孔、機(jī)械壓力、滲透壓梯度、包扎療法、顯微注射、高壓無(wú)針注射、微電子貼劑、或其任何組合來(lái)完成的。
16.權(quán)利要求1所述的方法，其中具有通式⑴和/或(II)的這些肽被結(jié)合到一種遞送系統(tǒng)或一種緩釋系統(tǒng)中，該遞送系統(tǒng)或緩釋系統(tǒng)選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:脂質(zhì)體、混合脂質(zhì)體、油質(zhì)體、類脂質(zhì)體、微型顆粒(miniparticle)、豪米顆粒(mi 11 iparticle)、微粒、納米顆粒和固體脂質(zhì)納米顆粒、納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體、海綿、環(huán)糊精、囊泡、膠束、表面活性劑混合膠束、表面活性劑磷脂混合膠束、毫米球(mi 11 i sphere )、微球、納米球、脂質(zhì)球(Iiposphere)、毫米膠囊(millicapsule)、微膠囊、納米膠囊、微乳劑、以及納米乳劑。
17.權(quán)利要求1所述的方法，其中該化妝品或藥物組合物呈現(xiàn)了一種選自下組的劑型，該組由以下各項(xiàng)組成:乳膏、復(fù)合型乳劑、無(wú)水組合物、水分散體、油、奶、香膏、泡沫、洗劑、凝膠劑、乳膏凝膠劑、水醇溶液(hydroalcoholic solution)、水甘醇溶液(hydroglycolic solution)、水凝膠、搽劑、衆(zhòng)液(sera)、肥阜、洗發(fā)水、調(diào)理劑(conditioner)、衆(zhòng)液(serum)、軟膏、摩絲、潤(rùn)發(fā)油、粉末、桿劑(bar)、化妝筆(pencil)、噴霧劑、以及氣霧劑。
18.權(quán)利要求1所述的方法，其中該化妝品或藥物組合物被結(jié)合于選自下組的產(chǎn)品，該組由以下各項(xiàng)組成:膠囊、小瓶、注射器、預(yù)裝注射器(pre-loaded syringe)、眼部遮瑕膏(under eye concealer)、化妝粉底、卸妝水、卸妝乳、眼影、口紅、唇彩、潤(rùn)唇膏以及唇粉。
19.權(quán)利要求1所述的方法，其中該化妝品或藥物組合物被結(jié)合在一種織物、無(wú)紡織物、衣服、或醫(yī)療裝置中。
20.權(quán)利要求19所述的方法，其中該無(wú)紡織物、衣服、或醫(yī)療裝置選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:繃帶、紗布、擦拭巾、粘附貼劑、非粘附貼劑、微電子貼劑、和/或面膜。
21.權(quán)利要求1所述的方法，其中該化妝品或藥物組合物進(jìn)一步包含化妝品或藥學(xué)有效量的至少一種選自下組的活性劑，該組由以下各項(xiàng)組成:環(huán)單磷酸腺苷合成刺激劑、彈性蛋白酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、黑色素合成刺激或抑制劑、增白劑或脫色劑、色素沉著促進(jìn)劑(propigmenting agent)、仿曬劑(selftanning agent)、抗衰老劑、NO合成酶抑制劑、5 a還原酶抑制劑、賴氨酰和/或脯氨酰羥化酶抑制劑、抗氧化劑、自由基清除劑和/或抗大氣污染劑、活性羰基類清除劑、抗糖化劑、抗組胺劑、抗病毒藥、抗寄生蟲藥、乳化劑、潤(rùn)膚劑、有機(jī)溶劑、液體推進(jìn)劑、皮膚和/或頭發(fā)調(diào)理劑、保濕劑、保持水分的物質(zhì)、a -羥基酸、3 -羥基酸 、潤(rùn)膚霜、表皮水解酶、維生素、色素或著色劑、染料、膠凝聚合物、增稠劑、表面活性劑、柔軟劑、抗皺劑、減輕或治療眼下眼袋的藥劑、去角質(zhì)劑(exfoliatingagent)、抗微生物劑、抗真菌藥、抑真菌劑、殺菌劑、抑菌劑、刺激真皮或表皮大分子合成和/或能夠阻止它們降解的藥劑、膠原蛋白合成刺激劑、彈性蛋白合成刺激劑、核心蛋白聚糖合成刺激劑、層粘連蛋白合成刺激劑、防御素合成刺激劑、伴侶分子合成刺激劑、水通道蛋白合成刺激劑、透明質(zhì)酸合成刺激劑、纖維連接蛋白合成刺激劑、去乙酰化酶合成刺激劑、刺激脂質(zhì)和角質(zhì)層成分的合成的藥劑、刺激神經(jīng)酰胺合成的藥劑、抑制膠原蛋白降解的藥齊U、抑制彈性蛋白降解的藥劑、抑制絲氨酸蛋白酶(如組織蛋白酶G)的藥劑、刺激成纖維細(xì)胞增殖的藥劑、刺激角質(zhì)形成細(xì)胞增殖的藥劑、刺激脂肪細(xì)胞增殖的藥劑、刺激黑色素細(xì)胞增殖的藥劑、刺激角質(zhì)形成細(xì)胞分化的藥劑、刺激脂肪細(xì)胞分化的藥劑、抑制乙酰膽堿酯酶的藥劑、皮膚松弛劑、抑制乙酰膽堿受體聚集的藥劑、抑制肌肉收縮的藥劑、糖胺聚糖合成刺激劑、抗角化過(guò)度劑、粉刺溶解劑(comedoIytic agent)、抗銀屑病藥、DNA修復(fù)劑、DNA保護(hù)齊IJ、穩(wěn)定劑、止癢劑、用于治療和/或護(hù)理敏感性皮膚的藥劑、固化劑、抗妊娠紋劑、粘合齊U、調(diào)節(jié)皮脂生成的藥劑、脂解劑或刺激脂解的藥劑、溶脂劑(anti cellulite agent)、止汗劑、刺激愈合的藥劑、愈合劑輔佐劑、刺激表皮細(xì)胞再生的藥劑、表皮細(xì)胞再生劑輔佐劑、細(xì)胞因子生長(zhǎng)因子、鎮(zhèn)靜劑(calming agent)、抗炎劑、麻醉劑、作用于毛細(xì)血管循環(huán)和/或微循環(huán)的藥劑、刺激激血管生成的藥劑、抑制血管通透性的藥劑、靜脈緊張劑(venotonicagent)、作用于細(xì)胞新陳代謝的藥劑、改善真皮表皮連接的藥劑、誘導(dǎo)毛發(fā)生長(zhǎng)的藥劑、毛發(fā)生長(zhǎng)抑制或阻滯劑、防腐劑、香料、螯合劑、植物提取物、精油、海洋萃取物、從生物發(fā)酵工藝獲得的藥劑、礦物鹽、細(xì)胞提取物和防曬劑、有效抵抗紫外線A和/或B的有機(jī)或無(wú)機(jī)或礦物光保護(hù)劑和/或其混合物。
22.權(quán)利要求21所述的方法，其中該活性劑選自下組，該組由抗皺劑和/或抗衰老劑組成。
23.權(quán)利要求22所述的方法，其中該抗皺紋劑和/或抗衰老劑選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:葡萄提取物、狗牙薔薇提取物、姜黃提取物、鳶尾花提取物、可可提取物、銀杏提取物、高山火絨草提取物、杜氏鹽藻提取物、水解小麥蛋白混合物、水解大豆蛋白和三肽-1、二氨基丙?；?33、三肽-10瓜氨酸，以及假交替單胞菌發(fā)酵提取物、水解小麥蛋白、水解大豆蛋白、三肽-10瓜氨酸、以及三肽-1的組合，乙?；碾腳5、乙?；?30瓜氨酸、二甲基甲氧基苯并二氫吡喃醇、二甲基甲氧基苯并二氫吡喃基棕櫚酸酯、交替假單胞菌發(fā)酵提取物、鹽酸賴氨酸、卵磷脂、以及三肽-10瓜氨酸的混合物、乙?；?30、乙?；滨Ｉ滨?Acetylarginyltriptophyl) 二苯基甘氨酸、乙?；碾腳22、|丐通道拮抗劑、阿爾維林、錳或鎂鹽、葡萄糖酸鎂、仲胺或叔胺、視黃醇及其衍生物、艾地苯醌及其衍生物、輔酶QlO及其衍生物、乳香酸及其衍生物、GHK及其衍生物、肌肽及其衍生物、DNA修復(fù)酶、光解酶、T4核酸內(nèi)切酶V以及氯通道激動(dòng)劑。
24.種根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于皮膚抗衰老治療的試劑盒，包括: a.肉毒毒素， b.以及至少一種化妝品或藥物組合物，該化妝品或藥物組合物包含化妝品或藥學(xué)有效量的至少一種肽，這種肽含有 一個(gè)包含于SNAP-25蛋白的氨基酸序列中的6至40個(gè)相鄰氨基酸的由SEQ ID N0.1定義的并且根據(jù)通式(I)的序列: R1AAR2 (I) 其立體異構(gòu)體、其混合物、和/或其化妝品或藥學(xué)上可接受的鹽，其中AA為一個(gè)包含于氨基酸序列SEQ ID N0.1中的6至40個(gè)相鄰氨基酸的序列； 和/或至少一種具有通式(II)的腦啡肽衍生肽:
25.種如權(quán)利要求24所述的試劑盒，其中該化妝品或藥物組合物進(jìn)一步含有化妝品或藥學(xué)有效量的至少一種具有通式(IV)的肽:R'Ap Br AaiAA2AA3AA4AA5AA6Cs Dt R，，2 (IV) 其立體異構(gòu)體、其混合物、和/或其化妝品或藥學(xué)上可接受的鹽，其中: AAl選自下組,該組由-Asp-、-Glu-JP -Pro-組成；AA2 為-Asp-； AA3選自下組,該組由- Tyr-和-Arg-組成； AA4選自下組,該組由-Phe-和-Tyr-組成； AA5選自下組,該組由-Arg-和-Lys-組成； AA6選自下組,該組由-Leu-和-Met-組成； A、B、C、和D獨(dú)立地選自下組，該組由天然氨基酸和非天然氨基酸組成； P、r、S、和t獨(dú)立地被選擇并且范圍在0與I之間； R'選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:H、取代或未取代的非環(huán)狀脂肪族基團(tuán)、取代或未取代的脂環(huán)基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的雜芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、以及R’ 5-C(0)-;并且 R”2選自下組，該組由-NR’ 3R’ 4、-0R’ 3、和-SR’ 3組成，其中R’ 3和R’ 4分別選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:H、取代或未取代的非環(huán)狀脂肪族基團(tuán)、取代或未取代的脂環(huán)基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的雜芳烷基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的芳烷基； 其中R’ 5選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:H、取代或未取代的非環(huán)狀脂肪族基團(tuán)、取代或未取代的脂環(huán)基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、以及取代或未取代的雜芳烷基。
全文摘要
一種皮膚抗衰老治療方法，包括將肉毒毒素給予到面部和/或頸部皮膚的一個(gè)區(qū)域上，聯(lián)合給予一種化妝品或藥物組合物，該化妝品或藥物組合物包含一種化妝品或藥學(xué)有效量的至少一種SNAP-25蛋白衍生肽和/或至少一種腦啡肽衍生肽、以及至少一種化妝品或藥學(xué)上可接受的賦形劑或佐劑。
文檔編號(hào)A61K8/99GK103096980SQ201180035848
公開(kāi)日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2011年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月9日
發(fā)明者J·塞伯里安普切, N·阿爾米尼亞納多梅內(nèi)克, 拉奎爾·德?tīng)柤佣鄬_雷斯 申請(qǐng)人:利普泰股份公司