專利名稱：非均質(zhì)劑型包衣的制作方法
非均質(zhì)劑型包衣
本發(fā)明涉及藥物劑型包衣，所述包衣形成具有第一組成的至少一個(gè)連續(xù) 的衣殼部分和組成上不同且位于連續(xù)衣殼部分內(nèi)的至少一個(gè)不連續(xù)的衣殼部 分。包衣優(yōu)選在注模系統(tǒng)中產(chǎn)生。
背景技術(shù)：
多年來(lái)開(kāi)發(fā)了許多藥物和食品添加劑的口服劑型。較常用的口服劑型有
片劑、膠囊和近年來(lái)的軟膠囊(gelcap)。片劑是任意尺寸或形狀的壓制或模印 固體劑型。通常為橢圓形的固體片劑有時(shí)也可稱為囊片。片劑是消費(fèi)者常用 的，但是未包衣的片劑存在許多缺陷，例如藥味，包裝在藥瓶中傾向于形成 粉末或薄片(即物理崩解)，和/或消費(fèi)者感覺(jué)不易吞咽。這些限制性因素可采 用聚合物包衣包覆片劑來(lái)消除。
在20世紀(jì)的大多數(shù)時(shí)候，硬明膠膠囊是常用的處方和非處方(OTC)藥物 劑型。膠囊由兩半硬殼室構(gòu)成，包括主體和膠囊帽，所述膠囊帽與主體部分 地且貼合地重疊以包封其中的給藥藥物成分。包封的給藥成分常常是粉末、 液體、糊劑或類似的非固體形式。
通常，空的硬殼膠囊通過(guò)常規(guī)浸漬-模塑方法制備，例如參見(jiàn)Howard C. Ansel, Loyd V. Allen Jr.和Nicholas G. Popovich的《藥物劑型與藥物遞送系統(tǒng) (Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)》第7版(1999)， 第 182頁(yè)，Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md.出版。消費(fèi)者發(fā)現(xiàn)，這
種膠囊外表美觀，易于吞咽并可掩蔽其所含藥物的藥味。此外，這種膠囊的 主體和帽件常常是不同的顏色，形成外表美觀的雙色膠囊產(chǎn)品，并提高了消
費(fèi)者的產(chǎn)品鑒別能力和品牌認(rèn)知度。與未包衣片相比，許多患者更偏愛(ài)包衣 片，促使藥品生產(chǎn)商推廣膠囊形式的產(chǎn)品，即使它們也可以片劑形式使用。 然而，由于潛在的篡改考慮，膠囊不再是消費(fèi)者藥品消費(fèi)(g卩非處方藥)的優(yōu)選 選擇。一種膠囊產(chǎn)品的替代形式是囊片，它是一種固體橢圓形片劑，常常用各 種聚合物如纖維素醚包衣以改善其美觀性、穩(wěn)定性和易吞咽性。通常，以有 機(jī)溶劑的溶液形式或者通過(guò)水性分散體噴霧而將聚合物施加到片劑上。其他
方法包括用明膠包衣液噴霧包衣片劑。參見(jiàn)美國(guó)專利4，973，480和6,113,945。 然而，這種噴霧包衣片缺乏硬明膠膠囊的光澤表面和典雅。此外，在兩端用 不同顏色的包衣對(duì)片劑進(jìn)行噴霧包衣在商業(yè)上也不可行。
膠囊產(chǎn)品的另一種可選形式是"軟膠囊"，它是一種用光澤明膠包衣覆蓋 固體片劑的優(yōu)雅的消費(fèi)者偏愛(ài)的劑型。目前，軟膠囊是最常用的口服劑型。 已開(kāi)發(fā)了一些制備軟膠囊的方法，努力提供防篡改的膠囊樣產(chǎn)品。這種方法 的一種類型包括一次將一半片劑浸漬到明膠包衣液中，所述包衣液可以是兩 種不同的顏色，例如參見(jiàn)美國(guó)專利4,820,524，或?qū)⒌谝环N顏色的片劑的一半 浸漬到第二種顏色的明膠包衣液中，例如參見(jiàn)美國(guó)專利6,113,945。這種方法
的另一種類型包括使兩半膠囊收縮配合到片劑上。例如參見(jiàn)美國(guó)專利 5,415,868 、 6,126,767 、 5,464,631 、 5,460,824 、 5,317,849 、 5,511,361 、 5，609，010、 5,795,588和6,080,426以及國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)WO 97/37629。另一
種方法包括使膠囊的主體和帽件在它們之間的重疊接縫處密封。例如參見(jiàn)美 國(guó)專利5,824,338。另一種制備軟膠囊的方法是采用包裹方法，通過(guò)一對(duì)旋轉(zhuǎn) 模具將由明膠材料構(gòu)成的兩個(gè)獨(dú)立的薄膜施加到片劑的相對(duì)側(cè)。該方法的詳 細(xì)描述例如參見(jiàn)美國(guó)專利5,146,730和5,459,983，該專利的全部?jī)?nèi)容和說(shuō)明被 納入本文作為參考。
發(fā)明概述
本發(fā)明提供了一種包衣劑型，所述包衣形成具有第一組成的至少一個(gè)連 續(xù)衣殼部分和組成上不同且位于所述連續(xù)衣殼部分內(nèi)的至少一個(gè)不連續(xù)的衣 殼部分。包衣優(yōu)選采用注模系統(tǒng)中在劑型上產(chǎn)生。
本發(fā)明還提供了劑型制備方法，該方法包括用具有第一組成的連續(xù)部分 和位于連續(xù)部分內(nèi)的組成上不同的至少一個(gè)不連續(xù)部分包裹芯體，然后冷卻 包衣芯體。發(fā)明詳述
如本文所用，術(shù)語(yǔ)"劑型"可應(yīng)用于設(shè)計(jì)成含特定預(yù)定量(即劑量)的某些成 分(例如下面定義的活性成分)的任何固體或半固體組合物。合適的劑型可以是 制劑的藥物遞送系統(tǒng)，包括用于口服、含服、直腸施用的藥物遞送系統(tǒng)；或 用于遞送礦物質(zhì)、維生素和其它營(yíng)養(yǎng)藥、口腔護(hù)理劑、食用香料等的組合 物。優(yōu)選地，本發(fā)明的劑型考慮為固體；但是它們可含液體或半固體組分。 在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，劑型是將藥學(xué)活性成分遞送至人胃腸道的口服給 藥系統(tǒng)。
芯體可以是任何固體形式。芯體可通過(guò)任何合適的方法(包括例如壓制或 模印)進(jìn)行制備。如本文所用，"芯體"指其外表面區(qū)域上被另一種材料至少部 分地包封或包裹的材料。優(yōu)選地，芯體是獨(dú)立的單一物體，例如片劑或膠 囊。典型地，芯體包括固體，例如芯體可以是壓制或模印片，硬或軟膠囊， 栓劑，或糖果形式如糖錠、奶油杏仁糖、焦糖、軟糖或基于脂肪的組合物。
在某些其他實(shí)施方式中，最終劑型中的芯體或其一部分可以是半固體或 液體形式。例如，芯體可包括液體填充的膠囊、或半固體軟糖材料。在芯體 包含可流動(dòng)組分(例如許多顆?；蛭⒘?、或液體)的實(shí)施方式中，芯體優(yōu)選還包 括容納可流動(dòng)材料的包封組分，例如膠囊衣殼，或包衣。在某些芯體包括包 封組分的具體實(shí)施方式
中，本發(fā)明的衣殼或衣殼部分與芯體包封組分直接接 觸，芯體包封組分將衣殼與芯體的可流動(dòng)組分分離開(kāi)。
本發(fā)明中適合使用的活性成分包括例如藥物、礦物質(zhì)、維生素和其它營(yíng) 養(yǎng)物、口腔護(hù)理劑、香料以及它們的混合物。合適的藥物包括鎮(zhèn)痛劑、消炎 藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、麻醉劑、抗組胺劑、鎮(zhèn)咳藥、抗生素、抗感染劑、抗病毒 劑、抗凝血?jiǎng)?、抗抑郁藥、抗糖尿病制劑、止吐藥、抗氣脹藥、抗真菌劑?解痙藥、食欲抑制劑、支氣管擴(kuò)張劑、心血管制劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)制劑、中 樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、減充血?jiǎng)?、口服避孕藥、利尿藥、祛痰藥、胃腸制劑、 偏頭痛制劑、暈動(dòng)病產(chǎn)品、粘液溶解藥、肌肉松弛劑、骨質(zhì)疏松癥制劑、聚 二甲基硅氧垸、呼吸道制劑、安眠藥、尿道制劑、以及它們的混合物。
在一個(gè)實(shí)施方式中，活性成分選自鎮(zhèn)痛藥、消炎藥或解熱藥，例如非甾 體消炎藥(NSAID)，包括丙酸衍生物如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；乙酸衍生物，如甲滅酸、甲氯滅酸、氟滅酸等；二苯羧酸衍生物，如二氟尼柳、氟苯 柳等；以及昔康類藥物如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等。在 一個(gè)實(shí)施方案中，活性成分選自丙酸衍生物NSAID，例如布洛芬、萘普生、 氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛 芬、奧沙普秦、普拉洛芬、舒洛芬及其藥學(xué)上可接受鹽、衍生物和組合。在 另一個(gè)具體的實(shí)施方式中，活性成分可選自對(duì)乙酰氨基酚、乙酰水楊酸、布 洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、環(huán)苯扎林、美洛昔康、羅非 考昔、塞米考昔以及藥學(xué)上可接受鹽、酉旨、異構(gòu)體、和它們的混合物。
在發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，活性成分可選自苯腎上腺素、偽麻黃堿、 苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那定、非索非 那定、氯雷他定、地氯雷他定、愈創(chuàng)甘油醚、西地那非、氯苯達(dá)諾 (chlorphedianol)、薄荷腦、苯佐卡因、莫達(dá)非尼、西替利嗪、它們的混合物以 及藥學(xué)上可接受鹽、酯、異構(gòu)體、和它們的混合物。
活性成分(一種或多種)以治療有效量存在于本發(fā)明的劑型中，此量在口 服時(shí)產(chǎn)生所需治療反應(yīng)并可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。在確定這些量 時(shí)，必須如本領(lǐng)域已知考慮施用的具體活性成分、活性成分的生物利用度特 征、劑量方案、病人年齡和體重及其它因素。通常，劑型包含至少約1重量 %，優(yōu)選劑型包含至少約5重量％，例如至少約25重量％的一種或多種活性 成分的組合。在一個(gè)實(shí)施方式中，芯體包含總量至少約50重量％，例如至少 約70重量％，如至少約80重量％(以芯體重量計(jì))的一種或多種活性成分。
所述活性成分(一種或多種)能夠以任意形式存在于該劑型中。例如，該 活性成分可以以分子級(jí)分散，例如熔化或溶解在劑型中，或者可以為顆粒的 形式，進(jìn)而可以被包衣或不包衣。如果該活性成分為顆粒形式，則該顆粒(無(wú) 論包衣或不包衣)的平均粒度通常約為1-2000微米。在一個(gè)實(shí)施方式中，該顆 粒是平均粒度約為l-300微米的晶體。在另一個(gè)實(shí)施方式中，顆粒是平均粒度 約30-3000微米，例如約50-1000微米，如約100-800微米的顆?；驁F(tuán)粒。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，對(duì)顆粒形式的活性成分進(jìn)行包衣以實(shí)現(xiàn)掩蔽味道 或調(diào)節(jié)釋放的目的。調(diào)節(jié)釋放包括延長(zhǎng)釋放、緩釋、控釋和腸溶釋放。如果 該活性成分具有令人不快的口味，并且該劑型在吞咽之前即在口中咀嚼或分解，則如本技術(shù)領(lǐng)域已知的那樣用味道掩蔽包衣對(duì)該活性成分進(jìn)行包裹。合
適的味道掩蔽包衣的例子在美國(guó)專利4,851,226、 5,075,114和5,489,436中描 述。也可使用商業(yè)購(gòu)買的味道掩蔽的活性成分。例如，通過(guò)凝聚工藝用乙基 纖維素或其它聚合物包裹的對(duì)乙酰氨基酚顆?？捎糜诒景l(fā)明。該凝聚-包裹的 對(duì)乙酰氨基酚可以購(gòu)自例如EA有限公司(Eurand America, Inc.)或者色卡有限 公司(Circa Inc.)。本領(lǐng)域已知的其他合適的施加味道掩蔽包衣的方法包括但不 限于流化床包衣、凝聚、復(fù)合物凝聚、噴霧干燥和噴霧凝結(jié)。
芯體可包含常規(guī)成分，例如填充劑，包括水溶性可壓制的糖如蔗糖、甘 露醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、乳糖及其混合物；常規(guī)干 粘合劑，包括纖維素、纖維素衍生物、聚乙烯吡咯垸酮、淀粉、改性淀粉及 其混合物，尤其是微晶纖維素；甜味劑，包括阿斯帕甜、乙酰氨基磺酸鉀、 三氯蔗糖和糖精；崩解劑，例如微晶纖維素、淀粉、羥乙酸淀粉鈉、交聯(lián)的 聚乙烯吡咯垸酮、交聯(lián)的羧甲基纖維素；以及潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂 酸、滑石粉和蠟。片劑可還包含藥學(xué)上可接受的輔料，例如包括防腐劑、矯 味劑、酸化劑、抗氧化劑、助流劑、表面活性劑和著色劑。通常，這些其他 常規(guī)成分的總量不超過(guò)片劑重量的約25%，即不超過(guò)片劑重量的約20%，或 不超過(guò)片劑重量的約15%。
本發(fā)明片劑可通過(guò)本領(lǐng)域己知的任何方法進(jìn)行制備。片劑制備的常規(guī)方 法包括直接壓片("干法摻混")、干顆粒壓片和濕顆粒干燥壓片。其他方法包括 采用壓制輥技術(shù)，如琪森尼特(chilsonator)或遞墨輥(drop roller)、或模制、澆 鑄或擠壓技術(shù)。所有這些方法是本領(lǐng)域已知的，例如在Lachman等的"The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(工業(yè)藥學(xué)理論與實(shí)踐)"，第11章(第 三版1986)中詳細(xì)描述。
在另一實(shí)施方式中，芯體可以通過(guò)美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)20040156902中描 述的壓制方法和設(shè)備進(jìn)行制備。具體說(shuō)，可以使用在一個(gè)設(shè)備中包括填充 區(qū)、插入?yún)^(qū)、壓制區(qū)、彈出區(qū)、以及清掃區(qū)的旋轉(zhuǎn)壓制模塊來(lái)制造芯體，該 設(shè)備有雙排模具結(jié)構(gòu)，如美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)20040156902的圖6所示。之 后，可以在真空的輔助下填充壓制模塊的模具，濾器位于每個(gè)模具中或其附 近。壓制模塊的清掃區(qū)包括任選的粉末回收系統(tǒng)，以回收來(lái)自過(guò)濾器的過(guò)多的粉末并將粉末返送至模具中。
在另一實(shí)施方式中，芯體可以通過(guò)濕法造粒制備，可以將活性成分(一種 或多種)、合適的賦形劑、濕粘合劑的溶液或分散液(例如，含水的熟化淀粉 糊、或者聚乙烯吡咯烷酮的溶液)進(jìn)行混合并制粒。濕法造粒的合適的設(shè)備包 括低剪切(如行星式)混合機(jī)、高剪切混合機(jī)以及流化床,包括旋轉(zhuǎn)式流化床。 之后，將所得成粒原料干燥，并任選的與其它組份進(jìn)行干混合，這些組份包 括輔料和/或賦形劑，例如潤(rùn)滑劑、著色劑等。然后，最終的干混合物適合通 過(guò)上一 自然段所述的方法進(jìn)行壓片。
芯體可以是各種不同的形狀。例如，在一個(gè)實(shí)施方式中，芯體可以是被 截去頂端的圓錐體。在其他實(shí)施方式中，芯體的形狀可以是多面體，例如立 方體、棱錐體、棱柱等；或者具有有一些非平面外觀的空間形狀的幾何結(jié)
構(gòu)，例如圓錐、圓柱、球、圓環(huán)等?？梢詰?yīng)用的示例性的芯體形狀包括在
"The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual(伊麗莎白公司片劑設(shè) 計(jì)培訓(xùn)手冊(cè))"(美國(guó)賓夕法尼亞州麥基斯堡ECD公司(Elizabeth Carbide Die Co.， Inc., McKeesport, Pa.),第7頁(yè))(通過(guò)引用納入本文)(片劑的形狀與壓制工具的 形狀相反)中描述的由壓制工序形狀而得的片劑形狀，如下所述。
可在芯體上施加一種或多種外包衣以形成衣殼。通常，包衣與壓制粉末 層在孔隙率、密度和厚度方面不同。壓制粉末層通常具有較高的孔隙率、厚 度和較低的密度。
本發(fā)明是一種劑型，在材料摻混物構(gòu)成的一個(gè)或多個(gè)芯體上提供包衣， 摻混物的第一組分在等于或大于37'C的溫度下以液體形式流動(dòng)，第二組分為 固體顆粒形式，能夠以液體形式懸浮在第一組分中。在一個(gè)實(shí)施方式中，第 二組分在至少為37'C的溫度下為固體。液體是具有確定體積但沒(méi)有確定形狀 的介于氣體和固體之間的物質(zhì)形式。在本申請(qǐng)中，因?yàn)槊總€(gè)顆粒具有確定形 狀而認(rèn)為單獨(dú)的顆粒是固體。而且，這些顆粒的集合，雖然能夠流動(dòng)，但不
認(rèn)為是液體，因?yàn)樵谒幬锇虏僮魉捎玫恼Ａ鲃?dòng)條件下顆粒傾向于分離 并且缺乏均一的外觀。盡管不可混溶的液體的摻混物能夠分離，但因?yàn)閱为?dú) 的組分在正常流動(dòng)條件下都不傾向于分離，所以仍然稱為"液體"。
劑型包衣的特征在于，干燥后具有顆粒分散在其中的大致光滑連續(xù)的包衣。顆?？删鶆蚧虿痪鶆虻胤稚⒃谶B續(xù)包衣中。連續(xù)包衣表示包衣形成顆粒 懸浮其中的包衣互聯(lián)區(qū)域。連續(xù)包衣不一定包裹下層芯體的整個(gè)表面區(qū)域。 連續(xù)包衣中可以已知的方式形成使下層芯體表面暴露的開(kāi)口或其他設(shè)計(jì)。
在某些實(shí)施方式中，衣殼包括第一衣殼部分和組成上不同的第二衣殼部 分。在一個(gè)實(shí)施方式中，第一衣殼部分包括本發(fā)明的組合物或食用基質(zhì)，第 二衣殼部分與第一衣殼部分的組成不同。在這種實(shí)施方式中，各部分可包含 不同的材料，例如聚合物、活性成分、糖、糖醇、增塑劑、表面活性劑、染 料、著色劑、光衍射薄片和矯味劑。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)"組成上不同"是指具有以下的特征通過(guò)定性或定量 的化學(xué)分析、物理測(cè)試或視覺(jué)觀察可以很容易被區(qū)別。例如，第一和第二衣 殼部分可包含不同的成分或不同含量的相同成分，或者第一和第二衣殼部分 可以具有不同物理或化學(xué)性質(zhì)、不同的功能特性、或視覺(jué)差異。可以不同的
物理或化學(xué)特性的例子包括親水性、疏水性、吸濕性、彈性、可塑性、抗張 強(qiáng)度、結(jié)晶性和密度?？梢圆煌墓δ苄蕴匦缘氖纠ㄔ媳旧砘蚱渲?活性成分的溶出速度及/或溶出程度、原料崩解速度、對(duì)活性成分的滲透性、 對(duì)水或水性介質(zhì)的滲透性等。視覺(jué)差異的例子包括大小、形狀、表面狀況
(topography)、或其它幾何學(xué)特征、顏色、色調(diào)、不透明度和光澤度等。
適用于形成不連續(xù)顆粒相的聚合物材料包括在至少約37'C的溫度下為固 體的任何可食用材料。合適的聚合物包括水溶性聚合物，例如聚亞烷基二 醇，包括分子量范圍3350-20000的聚乙二醇，聚環(huán)氧乙垸及其衍生物和蔗糖 酯；脂肪，例如可可油、氫化植物油如棕櫚仁油、棉籽油、葵花油和大豆 油；甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯；磷脂；直鏈烴如聚乙烯蠟；蠟，例如 巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、坎臺(tái)里蠟、蟲(chóng)膠蠟、微晶蠟和石蠟；含脂混合物 如巧克力；無(wú)定形玻璃態(tài)的糖，如用于制造硬糖形式的糖，過(guò)飽和溶液中的 糖，如用于制造軟糖形式的糖；低含水量聚合物溶液如含水量至多約30%的 明膠和其它水膠體的混合物，例如用于制造"口香糖(gummi)"糖果形式的物 質(zhì)。在一個(gè)尤其優(yōu)選的實(shí)施方式中，形成顆粒的聚合物是藻酸鈣。鈣離子誘 導(dǎo)交聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)顆粒形成。優(yōu)選顆粒的數(shù)均粒徑至少是10微米，例如至少 30微米，更高則至少為100微米。采用電鏡測(cè)量時(shí)，顆粒的平均數(shù)均粒度小于約3000微米，小于約1000微米。觀察到顆粒為球形，數(shù)均粒度約為100-3000微米。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，顆粒固體含量小于100%，例如75%、 60%、 50%、 40%、 30%、 20%、 10%、 5%、 4%、 3%、 2%和1%。盡管存在液態(tài)成 分，但聚合物顆粒保持分離并以其液體形式分散在成膜聚合物中。連續(xù)的成 膜聚合物也存在固體成分。連續(xù)的成膜聚合物的固體含量大于1%、 5%、 10%、 15%、 20%、 30%或40%。在一個(gè)實(shí)施方式中，不連續(xù)相的聚合物顆粒 的固體含量大于連續(xù)的成膜聚合物的固體含量，相互組合后形成可用于在芯 體上提供具有凸起顆粒區(qū)域的衣殼部分的分散體。凸起區(qū)域是干燥時(shí)與固體 含量較高的部分相比，較大百分比的水從固體含量較低的部分蒸發(fā)導(dǎo)致的結(jié) 果。在另一個(gè)實(shí)施方式中，不連續(xù)相的聚合物顆粒的固體含量小于連續(xù)的成 膜聚合物的固體含量，相互組合后形成可用于在芯體上提供具有凹陷顆粒區(qū) 域的衣殼部分的分散體。
適用于形成可流動(dòng)液體并最終形成劑型包衣連續(xù)相或其一部分的材料包 括含有熱塑性材料、成膜劑、增稠劑如膠凝聚合物或水膠體、低熔點(diǎn)疏水 材料如脂肪和蠟、非結(jié)晶糖等的材料。
合適的熱塑性材料加熱時(shí)模塑成形，包括大體為線性、非交聯(lián)、與相鄰 聚合物鏈沒(méi)有較強(qiáng)氫鍵結(jié)合的水溶性和非水溶性聚合物。合適的熱塑性材料 的例子包括熱塑性水可溶脹的纖維素衍生物，熱塑性不溶于水的纖維素衍 生物、熱塑性乙烯基聚合物、熱塑性淀粉、熱塑性聚亞烷基二醇、熱塑性聚 環(huán)氧烷和無(wú)定形糖-玻璃等，以及它們的衍生物、共聚物和組合。合適的熱塑 性水可溶脹的纖維素衍生物的例子包括羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維 素(HPMC)、甲基纖維素(MC)。合適的熱塑性不溶于水的纖維素衍生物的例子 包括纖維素乙酸酯(CA)、乙基纖維素(EC)、纖維素乙酸丁酸酯(CAB)、纖維素 丙酸酯。合適的熱塑性乙烯基聚合物的例子包括聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯吡咯 垸酮(PVP)。合適的熱塑性淀粉的例子參見(jiàn)美國(guó)專利5,427,614。合適的熱塑性 聚亞烷基二醇的例子包括聚乙二醇。合適的熱塑性聚環(huán)氧烷的例子包括分子 量約為100,000-900,000道爾頓的聚環(huán)氧乙烷。其他合適的熱塑性材料包括無(wú) 定形玻璃形式的糖，例如用于制備硬質(zhì)糖果的物質(zhì)?；旧纤斜绢I(lǐng)域已知的成膜劑都適用于本發(fā)明的可流動(dòng)材料。合適的 成膜劑的例子包括但不限于成膜性水溶性聚合物、成膜性蛋白質(zhì)、成膜性 不溶于水的聚合物和成膜性pH依賴性聚合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，用于通過(guò) 模印制備芯體或衣殼或其一部分的成膜劑可選自纖維素乙酸酯、B型異丁 烯酸銨共聚物、蟲(chóng)膠、羥丙基甲基纖維素、聚環(huán)氧乙烷、以及它們的組合。
合適的成膜性水溶性聚合物包括水溶性乙烯基聚合物，如聚乙烯醇 (PVA);水溶性多糖，如羥丙基淀粉、羥乙基淀粉、支鏈淀粉、甲乙基淀粉、 羧甲基淀粉、預(yù)膠化淀粉、成膜性改性淀粉；水可溶脹的纖維素衍生物，如 羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基 甲基纖維素(HEMC)、羥丁基甲基纖維素(HBMC)、羥乙基乙基纖維素 (HEEC)、羥乙基羥丙基甲基纖維素(HEMPMC);水溶性共聚物，如甲基丙烯 酸與甲基丙烯酸酯的共聚物、聚乙烯醇與聚乙二醇的共聚物、聚環(huán)氧乙垸與 聚乙烯枇咯烷酮的共聚物；以及上述物質(zhì)的衍生物和組合。
合適的成膜蛋白質(zhì)可以是天然或化學(xué)修飾的，包括例如明膠、乳清蛋 白、肌纖維蛋白、可凝固蛋白如白蛋白、酪蛋白、酪蛋白酸鹽和酪蛋白分離 物、大豆蛋白和大豆蛋白分離物、玉米醇溶蛋白、聚合物、以及它們的衍生 物和混合物。
合適的成膜性不溶于水的聚合物包括例如乙基纖維素、聚乙烯醇、聚 乙酸乙烯酯、聚己酸內(nèi)酯、纖維素乙酸酯及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯 酸酯、丙烯酸共聚物等、以及它們的衍生物、共聚物和組合。
合適的成膜性pH依賴性聚合物包括腸溶纖維素衍生物，例如羥丙基 甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸鹽、纖維素乙酸鄰 苯二甲酸酯；天然樹(shù)脂，例如蟲(chóng)膠和玉米醇溶蛋白；腸溶乙酸酯衍生物，例 如聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、乙醛二甲基纖維素 乙酸酯；以及腸溶丙烯酸酯衍生物，例如基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物，如 聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:2，以商品名"EUDRAGIT S"購(gòu)自羅姆哈 斯制藥公司(Rohm Pharma GmbH)，以及聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯) 1:1 ，以商品名"EUDRAGIT L"購(gòu)自羅姆哈斯制藥公司(Rohm Pharma GmbH) 等，以及它們的衍生物、鹽、共聚物和組合。用作熱塑性成膜水溶性聚合物的一種合適的羥丙基甲基纖維素化合物是
"HPMC 2910"，它是取代度約為1.9和羥丙基摩爾取代為0.23的纖維素醚， 其中以化合物的總重量計(jì)，含有約29%至約30%的甲氧基和約7%至約12% 的羥丙基。HPMC 2910可以購(gòu)自陶氏化學(xué)品公司(Dow Chemical Company), 其商品名為"METHOCEL E"。 HPMC-2910的一種等級(jí)METHOCEL E5適用 于本發(fā)明，其使用烏式粘度計(jì)在2%的水溶液中于2(TC測(cè)得的粘度為約4至6 cps (4至6毫帕-秒)。類似地，HPMC-2910的另一個(gè)等級(jí)METHOCEL E6也 適用于本發(fā)明，其使用烏式粘度計(jì)在2%的水溶液中于2(TC測(cè)得的粘度為約5 至7cps (5至7毫帕-秒)。HPMC-2910的另一個(gè)等級(jí)METHOCEL E15也適用 于本發(fā)明，其使用烏式粘度計(jì)在2%的水溶液中于2CTC測(cè)得的粘度為約 15000cps (15毫帕-秒)。本文使用的"取代度"應(yīng)該是指與脫水葡萄糖環(huán)連接的 取代基的平均數(shù)量，"羥丙基摩爾取代"是指每摩爾脫水葡萄糖的羥丙基的摩 爾量。
一種合適的聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物是巴斯夫公司(BASF Corporation) 以商品名KOLLICOATIR銷售的商品。
本文使用的"改性淀粉"包括經(jīng)以下處理的淀粉交聯(lián)、為改良穩(wěn)定性或 優(yōu)化性能進(jìn)行化學(xué)改性，或者為改善溶解性或優(yōu)化性能進(jìn)行物理改性。化學(xué) 改性淀粉的例子是本領(lǐng)域眾所周知的，通常包括用酯或醚基團(tuán)代替羥基的經(jīng) 化學(xué)處理的淀粉。如本文所用，當(dāng)相鄰淀粉分子上的兩個(gè)羥基發(fā)生化學(xué)連接 時(shí)，改性淀粉發(fā)生交聯(lián)。本文使用的"預(yù)-膠化淀粉"或"速溶淀粉"是指如下的 改性淀粉預(yù)濕潤(rùn)之后進(jìn)行干燥，來(lái)增加它們的冷水溶解性。合適的改性淀
粉可以從一些供應(yīng)商購(gòu)買，例如A.E.S.M.公司(A.E. Staley Manufacturing Company)以及國(guó)家淀粉和化學(xué)品公司(National Starch & Chemical Company)。 一種合適的成膜改性淀粉包括預(yù)膠化蠟狀玉米衍生淀粉(可以從國(guó)家淀粉和化 學(xué)品公司(National Starch & Chemical Company)以商品名PURITY GUM和 FILMSET購(gòu)得)，及其衍生物、共聚物和混合物。根據(jù)淀粉的總重量，該蠟狀 玉米淀粉通常包含約0-18%的直鏈淀粉和約100-88%的支鏈淀粉。
另一種合適的成膜改性淀粉包括羥丙基化淀粉，通常用環(huán)氧丙垸處理， 使淀粉中的一些羥基與羥丙基發(fā)生醚化。具有成膜性質(zhì)的合適的羥丙基淀粉的一個(gè)例子得自谷物加工公司(Grain Processing Company),商品名為PURE-COTE B790。
用作成膜劑的合適的木薯糊精包括可以商品名"CRYSTAL GUM"或"K-4484"購(gòu)自國(guó)家淀粉和化學(xué)品公司的糊精，以及它們的衍生物(例如來(lái)自木薯 的改性食用淀粉，它可以商品名"PURITY GUM 40"購(gòu)自國(guó)家淀粉和化學(xué)品公 司)，以及它們的共聚物和混合物。
任何本領(lǐng)域已知的增稠劑都適用于本發(fā)明連續(xù)相的可流動(dòng)材料或不連續(xù) 相的固體。這些增稠劑的例子包括但不限于水膠體(在這里也稱為膠凝聚合 物)、粘土、膠凝淀粉、可結(jié)晶糖、以及它們的衍生物、共聚物和混合物。
合適的水膠體的例子是藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、豆角膠、角叉菜膠、 他拉膠、阿拉伯樹(shù)膠、黃芪膠、果膠、黃原膠、吉蘭糖膠、麥芽糖糊精、半 乳甘露聚糖、石耳素(pusstulan)、海帶多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯樹(shù)膠、菊 粉、果膠、崴蘭(whelan)、若森(rhamsan)、菌膠團(tuán)(zooglan)、甲蘭 (methylan)、幾丁質(zhì)、環(huán)糊精、殼聚糖。合適的粘土的例子包括蒙皂石，例如 膨潤(rùn)土、高嶺土、鋰皂石；三硅酸鎂、硅酸鎂鋁等，以及它們的衍生物和混 合物。合適的膠凝淀粉的例子包括酸水解淀粉及其衍生物和混合物。其他合 適的增稠性水膠體包括低含水量聚合物溶液，例如含水量最高達(dá)約30%的明 膠與其他水膠體的混合物，例如用于制造"口香糖(gummi)"糖果形式的增稠 劑。
其他合適的增稠劑包括環(huán)糊精、可結(jié)晶糖等，以及它們的衍生物和混
合物。合適的可結(jié)晶糖包括單糖和低聚糖。對(duì)于單糖，有己醛糖，例如，阿 洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔羅糖和己酮
糖的右旋和左旋異構(gòu)體；例如果糖和山梨糖以及它們的氫化類似物的右旋和 左旋異構(gòu)體優(yōu)選例如葡萄糖醇(山梨醇)和甘露醇。對(duì)于低聚糖，優(yōu)選為蔗糖 和海藻糖之類的1,2-雙糖；麥芽糖、乳糖和纖維二糖之類的1,4-雙糖；以及龍 膽二糖和蜜二糖之類的1,6-雙糖；以及三糖類的蜜三糖；還有蔗糖的異構(gòu) 體，即異麥芽酮糖(isomaltulose)及其氫化類似物異麥芽糖(isomalt)。還原性雙 糖(例如麥芽糖和乳糖)的其他氫化形式，例如，麥芽糖醇和乳糖醇，也都是優(yōu) 選的。此外，還優(yōu)選戊醛糖的氫化形式，例如，右旋型和左旋型的核糖、阿拉伯糖、木糖和來(lái)蘇糖；以及丁醛糖的氫化形式，例如，右旋型和左旋型的 赤蘚糖和蘇糖，其代表類型分別是木糖醇和赤蘚糖醇。
藥學(xué)領(lǐng)域已知的任意增塑劑均適用于連續(xù)相的組合物或不連續(xù)相的固體 顆粒中，包括但不限于聚乙二醇；甘油；山梨糖醇；擰檬酸三乙酯；檸檬 酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油如蓖麻油；表面活性劑如聚山梨醇酯、十 二烷基硫酸鈉和二辛基-磺基琥珀酸鈉；丙二醇；單乙酸甘油酯；二乙酸甘油 酯；三乙酸甘油酯；天然樹(shù)膠；以及它們的混合物。在含有纖維素醚成膜劑 的溶液中，以溶液的總重量計(jì)算，可以含有約0-40%的任選的增塑劑。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，用于形成包衣連續(xù)相部分的液體可流動(dòng)材 料包括作為膠凝聚合物的明膠。明膠是一種天然熱膠凝性聚合物。它是通常 可溶于溫水中的白蛋白類衍生蛋白的無(wú)色無(wú)味混合物。普遍使用兩類明膠-A 類和B類。A類明膠是酸處理原料的衍生物。B類明膠是堿處理原料的衍生 物。明膠的含水量以及Bloom強(qiáng)度、組成和原始明膠加工條件決定了它在液 體和固體間的轉(zhuǎn)變溫度。Bloom是明膠凝膠強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)量度，大致與分子量 相關(guān)。Bloom定義為將半英寸直徑塑料活塞移動(dòng)入已經(jīng)在l(TC下保持了 17 小時(shí)的6.67%明膠凝膠4mm所需的重量克數(shù)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，可 流動(dòng)材料是包含20% 275 Bloom豬皮明膠、20% 250 Bloom骨明膠和約60% 水的水溶液。
合適的黃原膠包括以商品名KELTROL 1000、 XANTROL 180或K9B310 購(gòu)自CP凱樂(lè)公司(CP. Kelco Company)的商品。
合適的粘土包括蒙皂石，例如膨潤(rùn)土、高嶺土、鋰皂石；三硅酸鎂、硅 酸鎂鋁等，以及它們的衍生物和混合物。
本文所用"酸水解淀粉"指在低于淀粉膠凝點(diǎn)的溫度下，用稀酸處理淀粉 懸浮液形成的一種改性淀粉。在酸水解期間，使顆粒形式的淀粉維持在淀粉 懸浮液中， 一旦到達(dá)所需的水解程度即通過(guò)中和來(lái)終止水解反應(yīng)，過(guò)濾并干 燥。結(jié)果，淀粉聚合物的平均分子大小降低。酸水解淀粉(也稱為"稀糊淀粉") 具有比相同的天然淀粉低得多的熱粘度以及冷卻時(shí)發(fā)生膠凝的強(qiáng)烈傾向。
本文所用"膠凝淀粉"包括與水混合并加熱至足以形成溶液的溫度后，一 旦冷卻至低于淀粉膠凝點(diǎn)的溫度則形成凝膠的那些淀粉。膠凝淀粉的例子包括但不限于酸水解淀粉，例如以商品名PURE-SET B950得自谷物加工公司 的產(chǎn)品；羥丙基雙淀粉磷酸酯，例如以商品名PURE-GEL B9卯,得自谷物加工 公司的產(chǎn)品；以及它們的混合物。
合適的低熔點(diǎn)疏水材料包括脂肪、脂肪酸酯、磷脂和蠟。合適的脂肪的 例子包括氫化植物油如可可油、氫化棕櫚仁油、氫化棉籽油、氫化葵花油和 氫化大豆油；以及游離脂肪酸及其鹽。合適的脂肪酸酯的例子包括蔗糖脂肪 酸酯、甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯、甘油山崳酸酯、棕櫚酰硬脂酸甘油 酯、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油 酯、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、和硬脂酰聚乙二醇-32甘油 酯。合適的磷脂的例子包括磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇和磷脂 酸。合適的蠟的例子包括但不限于巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、坎臺(tái)里蠟、
蟲(chóng)膠蠟、微晶蠟和石蠟；含脂混合物如巧克力等。
合適的非結(jié)晶碳水化合物包括非結(jié)晶糖如聚葡萄糖，和淀粉水解產(chǎn)物，
例如葡萄糖漿、玉米糖漿和高果糖玉米糖漿；和非結(jié)晶糖醇如甘露醇糖漿。
在某些實(shí)施方式中，至少一個(gè)衣殼或衣殼部分的包衣與芯體直接接觸。 在某些實(shí)施方式中，衣殼或衣殼部分的內(nèi)包衣與基本上包裹芯體的底衣直接 接觸。在某些實(shí)施方式中，衣殼或衣殼部分中可包括一個(gè)或多個(gè)開(kāi)口。
在一個(gè)或多個(gè)衣殼或衣殼部分的包衣是通過(guò)模印施加到芯體上的實(shí)施方 式中，至少一部分衣殼包裹著芯體，使得衣殼內(nèi)表面基本共形地位于芯體外 表面上。本文所用術(shù)語(yǔ)"基本共形地"表示衣殼內(nèi)表面上的峰谷或者凸起和凹 陷基本上反向?qū)?yīng)于芯體外表面上的峰谷。
在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明劑型包括a)含活性成分的芯體；b)基本上覆 蓋芯體的任選的底衣；和c)包括位于底衣表面上的至少第一和第二衣殼部分 的包衣。術(shù)語(yǔ)"衣殼部分"不應(yīng)解釋為要求物質(zhì)的物理或組成不同。而是，衣 殼部分可以是一個(gè)相同的連續(xù)衣殼區(qū)段部分，只是在接觸芯體區(qū)域或一些其 他類似的區(qū)別特征上不同于另一部分。本文所用"基本上覆蓋"表示至少約 95%的芯體表面區(qū)域被底衣所覆蓋。底衣的使用是本領(lǐng)域眾所周知的，例如 參見(jiàn)美國(guó)專利3,185,626，其內(nèi)容通過(guò)被納入本文作為參考。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，不連續(xù)衣殼部分有利于劑型更快崩解。衣殼完整性取決于衣殼中薄膜的均一性。不連續(xù)部分在薄膜中產(chǎn)生破壞均一性的 空間。當(dāng)包衣劑型置于液體介質(zhì)中時(shí)，因?yàn)楸∧げ痪磺腋菀妆黄茐?，連 續(xù)的衣殼部分將較快崩解。
在一個(gè)實(shí)施方式中，以劑型的總干重計(jì)，劑型可包含約1-99%，例如約
1-50%的包括連續(xù)部分的衣殼，和約0.1-75%，例如約0.1-40%的不連續(xù)部 分。以衣殼的總重量計(jì)，衣殼可包含約40-99%，例如約40-80%的連續(xù)部 分，和約1-50%，例如約1-40%的不連續(xù)部分。
在一個(gè)實(shí)施方式中，不連續(xù)相在液體包衣組合物和固體干燥劑型中以非 結(jié)晶或無(wú)定形相存在。在該實(shí)施方式中，不連續(xù)相基本上不含結(jié)晶材料。
在一個(gè)實(shí)施方式中，采用包含連續(xù)的成膜聚合物和不連續(xù)相聚合物顆粒 的組合物分散體來(lái)制備衣殼。具體說(shuō)，將聚合物顆粒和液體膠凝聚合物分散 在水性溶液中。例如通過(guò)模印、浸漬、包裹或其他方式將分散體施加到芯體 上。優(yōu)選地，通過(guò)模印將分散體施加到芯體上。將分散體施加到芯體上之 后，芯體優(yōu)選在較高的溫度下冷卻。
將分散體注射到加熱的模腔中進(jìn)行注模，例如美國(guó)專利6,326,026所述的 系統(tǒng)。在該實(shí)施方式中，分散體包括分散在含膠凝聚合物的液態(tài)載體中的聚 合物顆粒。分散體在模腔中冷卻并固化形成所需的形狀(也就是模具的形狀)。 并且，限定空腔的模具內(nèi)表面可具有通道，引導(dǎo)或?qū)蚍稚Ⅲw中的顆粒使其 以預(yù)定圖案位于芯體表面上的位置。在可選的實(shí)施方式中，通過(guò)本領(lǐng)域已知 的方法施加衣殼，這些方法包括例如浸漬方法，參見(jiàn)美國(guó)專利4，820，524，或 包裹方法，參見(jiàn)美國(guó)專利6,482,516和5,146,730所述的采用預(yù)制薄膜的方 法。
通過(guò)注模制備衣殼的分散體可任選地包括占分散體重量至多約30%的輔 料或賦形劑。合適的輔料或賦形劑的例子包括防粘劑、保濕劑、表面活性 劑、消泡劑、著色劑、香料、甜味劑、遮光劑等。
在一個(gè)實(shí)施方式中，注模到芯體上之前，不連續(xù)相材料保持在一個(gè)儲(chǔ)器 中而連續(xù)相材料保持在另一儲(chǔ)器中。注射過(guò)程中采用管線內(nèi)靜態(tài)混合器將材 料在管線內(nèi)混合?；旌铣潭韧ㄟ^(guò)靜態(tài)混合器的速率控制，取決于兩種材料進(jìn) 入混合器的流速。材料注射速率取決于各個(gè)儲(chǔ)器附連的空氣正壓的水平?？諝鈮毫λ郊s為10磅/平方英寸(psi)到約100psi。
在另一實(shí)施方式中，兩種材料混合在同一溶液中并且在施加到芯體之前 保持在單一儲(chǔ)器內(nèi)。
在通過(guò)模印制備包衣的實(shí)施方式中，包衣連續(xù)區(qū)域一般基本上不含直徑 0.5-5.0微米的孔，即在孔徑0.5-5.0微米范圍內(nèi)的孔體積小于約0.02 cc/g，優(yōu) 選小于約0.01 cc/g，更優(yōu)選小于約0.005 cc/g。典型壓制材料在該孔徑范圍內(nèi) 的孔體積大于約0.02 cc/g。孔體積、孔徑和密度可采用Quantachrome Instruments PoreMaster 60汞侵入孔率計(jì)和相關(guān)的計(jì)算機(jī)軟件程序"Porowin"進(jìn) 行測(cè)定。測(cè)定方法記錄在Quantachrome Instruments PoreMaster操作手冊(cè)中。 PoreMaster通過(guò)迫使非潤(rùn)濕液體(汞)侵入來(lái)測(cè)定固體或粉末的孔體積和孔徑， 該過(guò)程包括排空樣品室內(nèi)的樣品(穿透計(jì))，用汞充滿樣品室以使汞圍繞樣
品，通過(guò)以下方式對(duì)樣品室施加壓力(i)壓縮空氣(最大一直到50psi);和(ii)
液壓(油壓)發(fā)生器(最大一直到60000 psi)。根據(jù)在施加的壓力下汞從樣品外側(cè) 進(jìn)入孔中時(shí)電容的變化來(lái)測(cè)定侵入體積。從所謂的"Washbum方程"直接計(jì)算 侵入發(fā)生時(shí)對(duì)應(yīng)的孔徑大小(d): d= -(4Y(cose)/P)，其中y是液態(tài)汞的表面張
力，e是汞與樣品表面的接觸角，p是施加的壓力。
任選地用作通過(guò)模印制備衣殼或其部分的可流動(dòng)材料組分的合適的溶劑
包括水，極性有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮等，和非極性有機(jī)溶
劑如二氯甲烷等，以及它們的混合物。
采用無(wú)溶劑方法，或基于溶劑的方法來(lái)模印制備本發(fā)明衣殼部分，根據(jù) 所采用的方法，本發(fā)明衣殼部分通常包括許多可用于賦予衣殼部分期望性質(zhì) 的輔料。衣殼部分可任選地還包含一種或多種活性成分。
在一個(gè)實(shí)施方式中，連續(xù)部分或不連續(xù)部分可任選地包含矯味劑劑或感
覺(jué)試劑。本文所用"感覺(jué)試劑(sensate)"是在口腔、鼻腔和/或喉嚨中引出除香氣 和味道之外感覺(jué)效果的化學(xué)試劑。這種感覺(jué)效果的例子包括但不限于冷卻、 溫?zé)?、麻刺感、口腔出?多汁)、干澀感等。適合在本發(fā)明中使用的感覺(jué)試劑 是市售試劑，例如可從國(guó)際香料和芳香劑公司(International Flavor & Fragrances)購(gòu)得。
通常衣殼層中的每種包衣具有獨(dú)立的厚度，約為50-4000微米。在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，衣殼層中至少一種包衣的厚度小于800微米。在通過(guò)無(wú) 溶劑模印方法制備衣殼層(或其一部分)至少一種包衣的實(shí)施方式中，通常衣殼
層(或其一部分)的厚度約為500-4000微米，例如約為500-2000微米，如約 500-800微米，或約800-1200微米。在通過(guò)基于溶劑的模印方法制備衣殼層 (或其一部分)的實(shí)施方式中，通常衣殼層的厚度小于800微米，例如約100-600微米，如約150-400微米。
在其他具體的實(shí)施方式中，厚度在衣殼連續(xù)區(qū)域和不連續(xù)區(qū)域間變化， 一個(gè)區(qū)域的平均厚度比另一區(qū)域的最小或最大厚度大至少10%。換言之，在 一個(gè)摻入不連續(xù)相產(chǎn)生具有凹陷淺凹(concave dimpled)外觀的包衣的實(shí)施方式 中，從每個(gè)凹陷淺凹的基部測(cè)量，連續(xù)相的平均厚度比平均最小厚度大至少 10%。換言之，在一個(gè)摻入不連續(xù)相產(chǎn)生具有隆起淺凹外觀的包衣的實(shí)施方 式中，從每個(gè)隆起淺凹的頂部測(cè)量，連續(xù)相的平均厚度比平均最大厚度小至 少10%。在一個(gè)實(shí)施方式中，該實(shí)施方式中具有凹陷淺凹外觀的薄膜淺凹部 分的直徑約為30-3000微米，或約100-1000微米，或約300-1000微米。在另 一個(gè)實(shí)施方式中，該實(shí)施方式中具有隆起淺凹外觀的薄膜淺凹部分的直徑約 為30-3000微米，或約IOO-IOOO微米，或約300-1000微米。
在另一實(shí)施方式中，在以衣殼形式施加到劑型上之前，連續(xù)相和不連續(xù)
相包含相同水平溶解在液體分散體相中的固體。在該實(shí)施方式中，所得薄膜 干燥后基本上光滑，沒(méi)有隆起或淺凹部分。連續(xù)相和不連續(xù)相組成上不同。
提供下面的非限制性實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步闡述本發(fā)明。
部分A:含藻酸鹽微珠的明膠基包衣液的制備
藻酸鹽基微珠的制備
采用Novamatri^靜電珠發(fā)生器，在磁力攪拌棒進(jìn)行混合的同時(shí)，攪拌下 用滴管將20毫升藻酸鹽溶液(1.5。/。，KeltonHV，來(lái)自CP凱樂(lè)公司)逐漸滴加到 300毫升氯化鈣溶液(0.5%)中，制備微珠。然后使所得球形凝膠珠通過(guò)100目 篩網(wǎng)過(guò)濾并用純化水洗滌。
含藻酸鹽珠明膠基包衣液的制備
55°C、 100RPM攪拌下，將70克275-bloom豬皮明膠加入到預(yù)先加熱的 130克純化水中，制備明膠溶液。然后在100RPM混合的同時(shí)將第一步制備的全部藻酸鹽珠加入到明膠溶液中。
部分B:含蠟基微珠的明膠基包衣液的制備
蠟基珠的制備。將90。C下預(yù)先熔化的16.25克Castrowax MP 80 (供應(yīng)商 是卡斯化學(xué)品公司(Caschem))和0.029克D&C黃色染料#11(供應(yīng)商是森賽有 限公司(Sensient， Inc.))構(gòu)成的蠟組合物傾倒到包含85。C下預(yù)熱的含Gelucire 50/13作為分散劑的210克純化水的容器中，制備微珠。然后在冷卻之前，將 混合物在800rpm下劇烈攪拌2分鐘。冷卻過(guò)程中，分散的油滴固化。過(guò)濾收 集蠟狀珠并用冷的純化水洗滌。
含蠟珠的明膠基包衣液的制備
55°C、 IOORPM攪拌下，將105克250-bloom骨明膠加入到預(yù)先加熱的 195克純化水中，制備明膠溶液。然后將第一步制備的所有蠟珠混合到明膠液 中。
部分C:壓制片
在塑料袋中上下翻轉(zhuǎn)充分混合以下成分約3分鐘89.4份對(duì)乙酰氨基酚 USP (590 mg/片)和8.0份合成蠟X-2068 T20 (53mg/片)。然后，將2.1份乙醇 酸淀粉納(EXPLOTAB) (13.9 mg/片)和0.09份二氧化硅(0.6 mg/片)加入袋中， 上下翻轉(zhuǎn)充分混合約3分鐘。然后將0.36份硬脂酸鎂NF(2.4 mg/片)加入袋 中，再次上下翻轉(zhuǎn)充分混合各成分約1分鐘。在旋轉(zhuǎn)壓片模塊上，采用7/16 英寸的極深凹片工具，將所得干燥摻混物壓制成片。壓制模塊是兩行旋轉(zhuǎn)器 具，包括填充區(qū)、插入?yún)^(qū)、壓制區(qū)、彈出區(qū)和清掃區(qū)。采用真空輔助來(lái)填充 壓制模塊的模具，篩網(wǎng)濾器位于每個(gè)模具的模具壁開(kāi)口中。所得片劑(芯體)的 平均重量為660毫克，厚度0.306英寸，硬度3.2kp。
部分D:片劑包衣
將部分B的片劑通過(guò)轉(zhuǎn)移裝置輸送到模印模塊。用部分A的含藻酸鹽珠 的明膠基溶液對(duì)片劑的一部分進(jìn)行包衣，用部分B的含蠟基珠的明膠基溶液 對(duì)片劑的一部分進(jìn)行包衣，以形成衣殼。模印模塊向片劑施加衣殼。將片劑轉(zhuǎn)移到模具組件，然后模具組件在片劑上閉合。將在儲(chǔ)器中加熱至可流動(dòng)狀 態(tài)的可流動(dòng)材料注入閉合的模具組件所產(chǎn)生的模具腔中。然后降低衣殼可流 動(dòng)材料的溫度，使其硬化。模具組件打開(kāi)并彈出包衣芯體。兩步法進(jìn)行包 衣，對(duì)片劑兩半分別進(jìn)行包衣。
權(quán)利要求
1. 一種液態(tài)藥物劑型包衣組合物，其包含a)包含以下成分的分散體的衣殼形成組分i)液體形式的至少一種成膜聚合物，在等于或大于37℃的溫度下為液體；和ii)固體顆粒形式的至少一種形成顆粒的聚合物，用作分散在所述液體形式的聚合物(i)中的不連續(xù)相，其中，所述固體顆粒的數(shù)均粒度至少為30微米。
2. 如權(quán)利要求1所述的液態(tài)藥物劑型包衣組合物，其特征在于，所述至少一種成膜聚合物不溶于水。
3. 如權(quán)利要求1所述的液態(tài)藥物劑型包衣組合物，其特征在于，所述至少一種成膜聚合物是可溶于水或水可溶脹的膠凝聚合物。
4. 如權(quán)利要求3所述的液態(tài)藥物劑型包衣組合物，其特征在于，所述膠凝聚合物基本上由至少一種明膠構(gòu)成。
5. 如權(quán)利要求2所述的液態(tài)藥物劑型包衣組合物，其特征在于，所述不溶于水的成膜聚合物是交聯(lián)的。
6. 如權(quán)利要求1所述的液態(tài)藥物劑型包衣組合物，其特征在于，所述至少一種形成顆粒的聚合物不溶于水。
7. 如權(quán)利要求6所述的液態(tài)藥物劑型包衣組合物，其特征在于，所述不溶于水的形成顆粒的聚合物是交聯(lián)的。
8. 如權(quán)利要求1所述的液態(tài)藥物劑型包衣組合物，其特征在于，所述顆粒的數(shù)均粒度小于約3000微米。
9. 如權(quán)利要求8所述的液態(tài)藥物劑型包衣組合物，其特征在于，所述顆粒的數(shù)均粒度小于約1000微米。
10. 如權(quán)利要求8所述的液態(tài)藥物劑型包衣組合物，其特征在于，所述顆粒為球形，數(shù)均粒度約為30-3000微米。
11. 如權(quán)利要求l所述的液態(tài)藥物劑型包衣組合物，其特征在于，所述固體顆粒是無(wú)定形的。
12. 如權(quán)利要求l所述的液態(tài)藥物劑型包衣組合物，其特征在于，所述固體顆粒是水溶性的。
13. —種固體藥物劑型，其包含芯體和至少一個(gè)包衣層， 其中分散有組成上不同的離散區(qū)域的固體連續(xù)薄膜。
14. 如權(quán)利要求13所述的固體藥物劑型，其特征在于， 制粉末片。
15. 如權(quán)利要求13所述的固體藥物劑型，其特征在于， 衣層具有包括淺凹部分的凹陷淺凹表面區(qū)域。
16. 如權(quán)利要求13所述的固體藥物劑型，其特征在于， 面區(qū)域中的淺凹部分的直徑約為30-3000微米。
17. 如權(quán)利要求15所述的固體藥物劑型，其特征在于， 面區(qū)域中的淺凹部分的直徑約為30-3000微米。
18. 如權(quán)利要求15所述的固體藥物劑型，其特征在于， 膜的平均厚度比所述固體連續(xù)薄膜的最小厚度大至少10%， 組成不同的覆蓋離散區(qū)域具有凹陷表面區(qū)域。
19. 如權(quán)利要求13所述的固體藥物劑型，其特征在于， 衣層具有包括淺凹部分的隆起淺凹表面區(qū)域。
20. 如權(quán)利要求19所述的固體藥物劑型，其特征在于， 膜的平均厚度比所述固體連續(xù)薄膜的最大厚度小至少10%， 組成不同的覆蓋離散區(qū)域具有隆起淺凹表面區(qū)域。
21. 如權(quán)利要求13所述的固體藥物劑型，其特征在于， 的離散區(qū)域的水溶性大于所述固體連續(xù)薄膜。
22. —種制備固體劑型的方法，所述方法包括用如權(quán)利要求l所述的組合 物對(duì)含藥物活性成分的芯體進(jìn)行包衣。
23. 如權(quán)利要求22所述的制備固體劑型的方法，其特征在于，所述固體 顆粒充分水合以在注模系統(tǒng)中變形。
24. —種制備芯體和衣殼劑型的方法，所述方法包括a) 在壓片機(jī)中形成包含至少一種藥物活性成分的壓制芯體；b) 用如權(quán)利要求0所述的組合物對(duì)壓制芯體進(jìn)行包衣。所述包衣層包括所述芯體包括壓所述至少一個(gè)包所述隆起淺凹表所述凹陷淺凹表所述固體連續(xù)薄 并且所述區(qū)域中所述至少一個(gè)包所述固體連續(xù)薄 并且所述區(qū)域中所述組成上不同
25. —種制備芯體和衣殼劑型的方法，所述方法包括-a) 在壓片機(jī)中形成包含至少一種藥物活性成分的固體壓制芯體；b) 將所述壓制芯體引入模具腔；和C)將如權(quán)利要求1所述的組合物注入所述模具腔內(nèi)，以對(duì)所述壓制芯體 的至少一部分進(jìn)行包衣。
26. —種制備芯體和衣殼劑型的方法，所述方法包括-a) 在壓片機(jī)中形成包含至少一種藥物活性成分的固體壓制芯體；b) 將所述壓制芯體引入模具腔；c) 將如權(quán)利要求1所述的組合物注入所述模具腔內(nèi)，以對(duì)所述壓制芯體的至少一部分進(jìn)行包衣；d) 旋轉(zhuǎn)所述模具腔；和 . C)將液態(tài)可固化的組合物注入所述模具內(nèi)，以對(duì)所述壓制芯體的至少第二部分進(jìn)行包衣。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種液態(tài)包衣組合物以及具有第一組成的連續(xù)衣殼部分和組成上不同且位于連續(xù)衣殼部分內(nèi)的至少一個(gè)不連續(xù)的衣殼部分的劑型。本發(fā)明還提供了劑型制備方法，該方法包括用具有第一組成的連續(xù)衣殼部分和位于連續(xù)部分內(nèi)的組成上不同的至少一個(gè)不連續(xù)衣殼部分包裹芯體，然后冷卻該包衣芯體。該包衣組合物尤其適用于在固體藥物劑型上形成衣殼包衣。
文檔編號(hào)A61K9/40GK101460153SQ200780019051
公開(kāi)日2009年6月17日 申請(qǐng)日期2007年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月28日
發(fā)明者F·J·布尼克, J·陳 申請(qǐng)人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司