專(zhuān)利名稱(chēng)：含有阿莫西林和克拉維酸的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及聯(lián)合使用抗生素阿莫西林(amoxycillin)和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸(clavulanate)鉀治療兒童細(xì)菌感染的方法，涉及用于這些方法的藥用制劑，以及涉及生產(chǎn)這些制劑的方法。
聯(lián)合使用抗生素阿莫西林，如阿莫西林三水合物和克拉維酸鉀是眾所周知的，并且廣泛用于口服藥物治療細(xì)菌感染，史克必成公司生產(chǎn)的在許多國(guó)家以商標(biāo)Augmentin上市有關(guān)機(jī)構(gòu)已經(jīng)批準(zhǔn)，例如在英國(guó)和美國(guó)含阿莫西林(250mg)和克拉維酸鉀(125mg)(比例21)的片劑己獲準(zhǔn)上市，劑量方案每天3次(tid)，使阿莫西林和克拉維酸鉀的日劑量分別為750mg和375mg(表示的重量為游離的母體酸阿莫西林和克拉維酸，該表示方式貫穿全文)。感染嚴(yán)重時(shí)，比例變?yōu)?∶1，以便阿莫西林和克拉維酸鉀每天的劑量分別是1500mg和375mg 在其它國(guó)家例如意大利和西班牙，獲準(zhǔn)上市的片劑含阿莫西林(875mg)和克拉維酸鉀(125mg)(比例7∶1)、每天2次的劑量(bid)。在法國(guó)，市場(chǎng)上買(mǎi)到的藥囊含有阿莫西林(1000mg)和克拉維酸鉀(125mg)(比例8∶1)。使用之前用水重配，用作成人的單個(gè)劑量。
對(duì)于兒童，優(yōu)選提供這種組合的粉表，使用之前重新配成液體水性懸浮液。通常推薦的日劑量為20/5mg/kg/天(英國(guó)和美國(guó))或30/7.5mg/kg/天(歐洲大陸)阿莫西林/克拉維酸鉀(比例4∶1)，分成單一劑量每8小時(shí)1次。對(duì)于較嚴(yán)重的感染，例如中耳炎，竇炎和下呼吸道感染，推薦劑量為40/10mg/kg/天(英國(guó)和美國(guó))或60/15mg/kg/天(歐洲大陸)，分為3次給藥。為了方便，提供的是粉末，其量為在構(gòu)成懸浮液的體積范圍時(shí)能使較小體積，典型為大約5ml，含1個(gè)單位劑量。在其它國(guó)家，例如意大利，也已經(jīng)準(zhǔn)許使用較高強(qiáng)度的兒童制制。劑量方案為每天2次(bid)。
盡管已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，對(duì)于兒童制劑，更方便的是推薦每天2次的劑量方案，避免每天的中午孩子可能在學(xué)校時(shí)不得不用藥，但不是所有的藥物都具有與這種方案匹配的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
此外，胃對(duì)藥物無(wú)耐受性，癥狀為例如大便稀，被一些國(guó)家看作是與每天3次的劑量方案使用阿莫西林/克拉維酸鉀有關(guān)的副作用。因此，任何可以緩解這種副作用的措施，例如修改劑量方案都將是有益的。
因此，本發(fā)明提供治療細(xì)菌感染的兒童病人的方法，該方法包括給有需要的病人服用，優(yōu)選為液體水性懸浮液，阿莫西林三水合物和克拉維酸鉀的組合，重量比在6∶1和8∶1之間，優(yōu)選為大約6.5∶1到7.5∶1，更優(yōu)選為大約7∶1(表示的重量為游離母體酸阿莫西林和克拉維酸)，這種服用是每天2次(bid)，劑量在15和80mg/kg/天之間，優(yōu)選為20和75mg/kg/天之間，更優(yōu)選為20和70mg/kg/天，合適的40和70mg/kg/天的阿莫西林和按比例量的克拉維酸。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“兒童的”指年齡范圍在0到大約12歲的兒重。
該方法對(duì)于阿莫西林三水合物和克拉維酸鉀聯(lián)合處方通常規(guī)定的所有感染都是合適的，例如對(duì)上呼吸道和下呼吸道的感染，尿道感染，皮膚和皮膚組織的感染，例如中耳炎都是合適的。
雖然在使用的給藥間隔可大些或小些，但合適的是每天2次(bid)每隔12小時(shí)給一次藥。
通常，阿莫西林/克拉維酸鉀每天的量包括25/3.6，35/5，45/6.4和70/10±10％mg/kg/天。
另一方面，本發(fā)明提供了在前面提到的治療方法中使用的藥物組合物，這些組合物與早先可以買(mǎi)到的組合物有區(qū)別，即所用的阿莫西林三水合物克拉維酸鉀的比例有很大的不同，以及在每單位劑量中阿莫西林三水合物和克拉維酸鉀的量不同，以達(dá)到較高的日劑量方案。
因此，本發(fā)明提供了適合于兒童每天口服2次的藥物制劑，該制劑包括阿莫西林三水合物和克拉維酸鉀組合，重量比在6∶1和8∶1之間，優(yōu)選在大約6.5∶1到7.5∶1，更優(yōu)選為大約7∶1(表示的重量為游離母體酸阿莫西林和克拉維酸)，例如定量提供的阿莫西林的量在15和80mg/kg/天之間，優(yōu)選在20和75/mg/kg天之間，更優(yōu)選在20和70mg/kg/天之間，適合在40和70mg/kg/天之間，以及成比例的克拉維酸。
根據(jù)本發(fā)明的制劑優(yōu)選提供干粉或顆粒制劑的形式，使用之前短時(shí)間內(nèi)與水或其它合適的水溶液介質(zhì)重新配制為水性懸浮液。本發(fā)明包括這類(lèi)干粉和顆粒制劑以及液體水溶液制劑。
提供的這種干燥制劑裝在基本密封的容器中，例如裝在瓶子或藥囊中，適合的這種容器包括干燥器，防止克拉維酸鉀被大氣中水蒸汽降解?？死S酸鉀對(duì)潮濕高度敏感，本發(fā)明的制劑在應(yīng)盡可能低的相對(duì)濕度(RH)條件下制備，優(yōu)選30％RH或更低。
本發(fā)明提供制劑為每天給藥2次，盡管使用給藥間隔可大些或小些，但理想的這種給藥包括在12個(gè)小時(shí)劑量間隔里兩次給藥。
合適的根據(jù)本發(fā)明的制劑使這種液體水性懸浮液可在方便體積的懸浮液，典型的是在2到10ml，優(yōu)選大約5ml中，含有阿莫西林和克拉維酸鉀為單位劑量?？捎萌魏纬Ｒ?guī)計(jì)量裝置，例如用勺，注射器或刻度量杯測(cè)量體積。典型的單位劑量?jī)?nèi)的量在50到800mg范圍內(nèi)阿莫西林加按比例的克拉維酸鉀。合適的單位劑量將依據(jù)內(nèi)科醫(yī)生的意見(jiàn)是合適的，將特別取決于病人的年齡和體重，以及治療的感染的性質(zhì)和嚴(yán)重性。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)提供低程度(輕微適度的感染)和高強(qiáng)度(嚴(yán)重的感染)的兒童制劑是方便的。制備水性液體懸浮液時(shí)，則合適的制劑每5ml含有100到400mg或200到800mg阿莫西林加上按比例的克拉維酸鉀，代表性的實(shí)例包括阿莫西林克拉維酸鉀200 28.5/5ml懸浮液400 57；±10％偏差范圍之內(nèi)。
另一方面，根據(jù)本發(fā)明提供了適合于再配的液體水性懸浮液的藥物制劑，該制劑包括阿莫西林三水合物和克拉維酸鉀，重新配的5ml液體水性懸浮液中包括200±10％mg阿莫西林和28.5±10％mg克拉維酸或400±10％mg阿莫西林和57±10％mg克拉維酸。
在代表性實(shí)施例中，對(duì)于5ml的單位劑量，懸浮液的總體積制成100ml。不過(guò)，應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，適合的使用的總體積可以有一個(gè)范圍，以便用以調(diào)節(jié)單位劑量，使之適合于每個(gè)病人個(gè)體。還應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，可以合適地給體重大的病人使用較高濃度的制劑，以便合理地保持單位體積。
本發(fā)明的制劑除包括它的活性物質(zhì)阿莫西林三水合物和克拉維酸鉀外，還正常地包括兒童藥物口服懸浮液領(lǐng)域內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)賦形劑。這些賦形劑通常按標(biāo)準(zhǔn)比例、標(biāo)準(zhǔn)粒度和級(jí)別等使用。這些賦形劑可能包括助懸浮劑，潤(rùn)滑劑(輔助填充)、稀釋劑，體積增大劑，香料，甜味劑，穩(wěn)定劑以及在制備水性懸浮液的干粉制劑時(shí)，還包括在貯藏中幫助保護(hù)克拉維酸鉀抵抗大氣潮濕水解的食用干燥劑?？死S酸鉀通常以與稀釋劑二氧化硅混合物形式提供。使用的適宜的賦形劑包括Xanthan gum(助懸劑)，膠體硅石(潤(rùn)滑劑)，琥珀酸(穩(wěn)定劑)，甜二肽(甜味劑)，羥丙基甲基纖維素(助懸劑)和二氧化硅(干燥劑，對(duì)于克拉維酸鉀為稀釋劑和體積增大劑。香料包括普通香料，例如桔子、香蕉、木莓和糖蜜，或它們的混合物以適合固定需要。
甘露糖醇經(jīng)常用于藥物制劑中作為賦形劑。然而已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，甘露糖醇至少有一定水平的利尿作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，避免在包含阿莫西林/克拉維酸鉀的制劑中使用過(guò)量的甘露糖醇是有利的，因?yàn)檎J(rèn)為這樣做可能減低胃刺激程度。因此，前面定義的本發(fā)明提供的藥用制劑基本上不含甘露糖醇。
通常本發(fā)明的用水介質(zhì)配成懸浮液制劑的干燥制劑中活性物質(zhì)阿莫西林三水合物和克拉維酸鉀的重量百分比例可在大約35-60％，例如為35-50％。
本發(fā)明的制劑可用在兒童懸浮液制劑和重新配制這類(lèi)懸浮液的干燥制劑的生產(chǎn)領(lǐng)域通常方便的技術(shù)制備。例如，合適的技術(shù)為將干燥粉末狀或顆粒狀成分混合以便裝入適宜的容器中。
因此，本發(fā)明提供上述描述的制劑的制備方法。
本發(fā)明還提供上述描述的阿莫西林三水合物和克拉維酸鉀在藥物制備中的應(yīng)用，該藥物提供兒童給藥，口服每天2次，用于治療細(xì)菌感染。
現(xiàn)在本發(fā)明通過(guò)非限制實(shí)施例加以描述。實(shí)施例1具有列在下面的成分的本發(fā)明的兩種制劑用常規(guī)技術(shù)制備為干燥粉末的混合物。成分的比例表示為重新配制的水性懸浮液的5ml劑量中的毫克數(shù)。成分 mg/5mlmg/5ml阿莫西林三水合物*408.0204.0克拉維酸鉀*61.5630.78xanthan gum 12.5 12.5膠體硅石25.0 25.0琥珀酸 0.84 0.84桔子香料26.2526.25糖蜜香料23.7523.75aspartame 12.5012.50羥丙基甲基纖維素79.6579.65二氧化硅至885.5 至537.5*表示為游離酸當(dāng)量上面2個(gè)制劑制備成每批100kg。臨床試驗(yàn)-A在多中心隨機(jī)試驗(yàn)中，評(píng)價(jià)本發(fā)明的制劑在兒童急性中耳炎治療中的安全性和有效性時(shí)，將包括阿莫西林/克拉維酸鉀比例為7∶1，45/6.4mg/kg/天水平(比例7∶1)及在劑量間隔分為12小時(shí)(每天2次)的本發(fā)明制劑與目前通過(guò)的美國(guó)制劑，包括阿莫西林/克拉維酸鉀，比例4∶1，給藥40/10mg/kg/天水平的阿莫西林/克拉維酸，劑量間隔分為8小時(shí)(每天3次)進(jìn)行比較。287名兒童接受BID方案10天，288名兒童接受TID方案10天。本發(fā)明的制劑中不含甘露糖醇，而目前通過(guò)的美國(guó)制劑中含有甘露糖醇。
BID方案表明與TID方案一樣安全。用標(biāo)準(zhǔn)日記卡評(píng)價(jià)擬定定義腹瀉發(fā)生情況(即每天拉3次或更多次水性大便，或每天拉2次水性大便，連續(xù)拉2天)。BID方案與TID方案比較時(shí)發(fā)現(xiàn)BID出現(xiàn)這種情況的顯著更低，〔BID(7.9％)，TID(22.2％)〕〔95％CI(-20.5％，8.1％)〕。對(duì)由于腹瀉引起的排水量也觀察到類(lèi)似傾向(分別為2.8％和7.6％；P＝0.009)，與目前方案比較，證實(shí)改善了病人的耐受力。
就在治療結(jié)束(12到14天)時(shí)每個(gè)方案臨床成功率來(lái)說(shuō)，是相當(dāng)?shù)?，BID方案相當(dāng)于86.5％，TID方案相當(dāng)于78.88％。跟蹤觀察可注意到在效率方面有類(lèi)似傾向(32到38天)。使用的制劑成份 每天2次 每天2次 每天3次每天3次mg/5ml mg/5mlmg/5mlmg/5ml阿莫西林三水合物408.0 204.0130.00260.00克拉維酸鉀 61.56 30.7835.00 70.00xanthan膠 12.5 12.5 15.00 15.00糖精鈉 4.00 4.00膠體硅石25.0 25.0 25.00 25.00琥珀酸 0.84 0.84 0.85 0.85香蕉香料 20.00桔子香料26.25 26.25 23.00糖蜜香料23.75 23.75aspartame 12.50 12.50羥丙基甲基纖維素79.65 79.65二氧化硅至885.5至537.5 82.30 39.70甘露糖醇至900.00至1200.00*表示的為游離酸當(dāng)量。臨床試驗(yàn)-B在多中心隨機(jī)試驗(yàn)中，評(píng)價(jià)本發(fā)明的制劑在兒童急性中耳炎治療的安全性和有效性時(shí)，將包括阿莫西林/克拉維酸鉀比例為7∶1，70/10mg/kg/天水平(比例7∶1)以及2個(gè)分隔劑量(BID)與目前通過(guò)的歐洲制劑，包括阿莫西林/克拉維酸鉀，比例4∶1，給藥在60/15mg/kg/天水平的阿莫西林/克拉維酸鉀，以3個(gè)分劑量使用(TID)進(jìn)行比較。兒童年齡從2-12歲隨機(jī)用10天治療，231名兒童接受BID方案，232名兒童接受TID方案。
BID方案表明與TID方案一樣安全。用標(biāo)準(zhǔn)日記卡評(píng)價(jià)定義腹瀉發(fā)生情況(即每天拉3次或更多次水性大便，或每天拉2次水性大便，連續(xù)拉2天)。發(fā)現(xiàn)總的發(fā)生率都低，其中BID組(6.7％)比TID(10.3％)組的發(fā)生率還要低，盡管它們之間并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性差異〔相差-3.6％；95％CI(-8.72％，1.58％)〕。
治療結(jié)束時(shí)臨床成功率BID方案為91.8％，TID方案為90.5％〔相差1.3％∶95％CI(-3.92％，6.43％)〕，跟蹤觀察成功率BID為80.1％，TID組為77.6％〔差異為2.5％；95％Cl(-4.94％，9.94％)〕。
BID組有更多的病人(81.3％)(比TID組(72.8％))在7-10天的治療周期期間有至少80％的依從性〔差異為10.3％；95％CI(2.78％，17.76％)〕。使用的制劑成分 每天2次制劑 每天3次制劑mg/5ml mg/5ml阿莫西林三水合物*400.0 250.00克拉維酸鉀*59.85 65.63xanthan gum 12.50 12.50膠體硅石25.00 25.00琥珀酸 0.84 0.84桔子香料26.25 26.25木莓 22.50糖蜜香料23.75 23.75aspartame 12.50 12.50羥丙基甲基纖維素79.65 150.00二氧化硅至885.5125.00*表示的為游離酸當(dāng)量。
權(quán)利要求
1.阿莫西林三水合物和克拉維酸鉀的結(jié)合物在生產(chǎn)治療兒科病人細(xì)菌感染的藥物中的應(yīng)用，使用時(shí)按重量比在6∶1到8∶1之間(重量表達(dá)為游離的母體酸阿莫西林和克拉維酸)，每天服用藥物2次(bid)；劑量在15和80mg/kg/天之間的阿莫西林和按比例量的克拉維酸。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中阿莫西林的劑量在20和75mg/kg/天之間。
3.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中阿莫西林的劑量在20和70mg/kg/天之間。
4.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中阿莫西林的劑量在40和70mg/kg/天之間
5.權(quán)利要求1至4中任何一種應(yīng)用，其中重量比從大約6.5∶1到7.5∶1。
6.權(quán)利要求1至5中任何一種應(yīng)用，其中重量比為大約7∶1。
7.權(quán)利要求1至6中任何一種應(yīng)用，其中劑量方案為70±10％mg/kg/天阿莫西林和10±10％mg/kg/天克拉維酸組合。
8.權(quán)利要求1至6中任何一種應(yīng)用，其中劑量方案為45±10％mg/kg/天阿莫西林和6.4±10％mg/kg/天克拉維酸組合。
9.權(quán)利要求1至6中任何一種應(yīng)用，其中劑量方案為35±10％mg/kg/天阿莫西林和5±10％mg/kg/天克拉維酸組合。
10.權(quán)利要求1至6中任何一種應(yīng)用，其中劑量方案為25±10％mg/kg/天阿莫西林和3.6±10％mg/kg/天克拉維酸組合。
11.權(quán)利要求1至10中任何一種應(yīng)用，其中提供的制劑為液體水性懸浮液。
12.適合于兒童口服每天2次給藥的藥物制劑，該制劑包括阿莫西林三水化合物和克拉維酸鉀的組合，重量比在6∶1和8∶1之間(表示的重量為游離母體酸阿莫西林和克拉維酸)，再配制時(shí)，在5ml的液體水性懸浮液中含有150至450mg量的阿莫西林和25至75mg量的克拉維酸。
13.權(quán)利要求12的制劑，其中重量比在6.5∶1和7.5∶1之間。
14.權(quán)利要求12的制劑，其中重量比為大約7∶1。
15.權(quán)利要求12至14中任何一種制劑，該制劑的形式為干粉或顆粒，用于再配制到水或其它適合構(gòu)成懸浮液的水性介質(zhì)中形成懸浮液制劑。
16.權(quán)利要求12至14中任何一種制劑，該制劑為液體水性制劑。
17.權(quán)利要求12至16的任何一種制劑，該制劑提供阿莫西林的給藥劑量為15至80mg/kg/天。
18.權(quán)利要求17的制劑，該制劑提供阿莫西林的給藥劑量為20至75mg/kg/天。
19.權(quán)利要求17的制劑，該制劑提供阿莫西林的給藥劑量為20至70mg/kg/天。
20.權(quán)利要求17的制劑，該制劑提供阿莫西林的給藥劑量為40至70mg/kg/天。
21.權(quán)利要求17的制劑，該制劑提供阿莫西林的給藥劑量為45±10％mg/kg/天，克拉維酸的給藥劑量為6.4±10％mg/kg/天。
22.權(quán)利要求17的制劑，該制劑提供阿莫西林的給藥劑量為70±10％mg/kg/天，克拉維酸的給藥劑量為10±10％mg/kg/天。
23.權(quán)利要求17的制劑，該制劑提供阿莫西林的給藥劑量為35±10％mg/kg/天，克拉維酸的給藥劑量為5±10％mg/kg/天。
24.權(quán)利要求17的制劑，該制劑提供阿莫西林的給藥劑量為25±10％mg/kg/天，克拉維酸的給藥劑量為3.6±10％mg/kg/天。
25.權(quán)利要求12至24中任何一種制劑，該制劑提供阿莫西林和克拉維酸的單位劑量的量相當(dāng)于阿莫西林與克拉維酸的比例為每5ml中200±10％∶28.5±10％，和400±10％∶57±10％。
26.權(quán)利要求12至25中任何一種制劑，在干粉制劑中阿莫西林和克拉維酸的比例按重量百分比為35-60％，該干粉制劑與水性溶媒制成懸浮制劑。
27.權(quán)利要求12至26中任何一種制劑，制劑中基本不含甘露糖醇。
28.適合于再配制成液體水性懸浮液的藥物制劑，其中包括阿莫西林三水合物和克拉維酸鉀，再配制時(shí)，則在每5ml液體水性懸浮液中含有200±10％mg阿莫西林和28.5±10％mg克拉維酸或400±10％mg的阿莫西林和57±10％mg克拉維酸。
29.一種具有下表所列組成并允許有±10％誤差的藥物制劑，所述組成表示為每5ml再配制的水性懸浮液劑量中各成分的mg數(shù)成分 mg/5ml mg/5ml阿莫西林三水合物 408.0204.0克拉維酸鉀 61.5630.78xanthan gum 12.5 12.5膠體硅石 25.0 25.0琥珀酸 0.84 0.84桔子香料 15.0 15.0桔子香料 11.2511.25糖蜜香料 23.7523.75aspartame 12.5 12.5羥丙基甲基纖維素 79.6579.65二氧化硅 至885.5 至537.5
30.權(quán)利要求12至28中任何一種用于治療的藥物制劑。
31.制備根據(jù)權(quán)利要求12至29中任何一種制劑的方法，該方法包括將制成干粉或顆粒的成分相混合，以便裝入適當(dāng)?shù)娜萜鲀?nèi)。
全文摘要
提供了兒童的水性液體懸浮液制劑,該制劑包含阿莫西林三水合物和克拉維酸鉀,二者的比例為6∶1到8∶1,使用劑量方案為每天兩次,用于治療細(xì)菌感染。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1189100SQ96195022
公開(kāi)日1998年7月29日 申請(qǐng)日期1996年5月2日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月3日
發(fā)明者R·P·巴克斯, M·G·拉姆瑟 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司, 史密絲克萊恩比徹姆公司