專(zhuān)利名稱：包含parp-1抑制劑和抗腫瘤劑的治療組合的制作方法
包含PARP-1抑制劑和抗腫瘤劑的治療組合本發(fā)明大體上涉及癌癥治療領(lǐng)域，且更具體的是，提供一種抗腫瘤組合、組合物或組合產(chǎn)品，其包含PARP-1抑制劑的選定的組和選自烷化劑或類(lèi)烷化劑、抗代謝劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、抗有絲分裂劑和輻射的一種或多種抗腫瘤劑。
背景技術(shù)：
聚(ADP-核糖)聚合酶屬于18成員的家族，其催化ADP-核糖單元加合至DNA或不同受體蛋白質(zhì)，該受體蛋白質(zhì)影響如下多種細(xì)胞過(guò)程復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、分化、基因調(diào)節(jié)、蛋白質(zhì)降解和紡錘體維持。PARP-1和PARP-2是PARP中唯一被DNA損傷激活且涉及DNA修復(fù)的酶。PARP-1是由以下3個(gè)結(jié)構(gòu)域組成的核蛋白含有兩個(gè)鋅指的N端DNA-結(jié)合域，自動(dòng)修飾域，和C端催化域。PARP-1通過(guò)鋅指域結(jié)合至DNA單鏈斷裂(SSB)，裂解NAD+，并將多個(gè)ADP-核糖單元連接至靶蛋白例如組蛋白和多種DNA修復(fù)酶。這導(dǎo)致形成高度帶負(fù)電荷的靶標(biāo)，該靶標(biāo)反過(guò)來(lái)導(dǎo)致?lián)p傷的DNA解鏈和通過(guò)堿基切除修復(fù)途徑修復(fù)。在基因剔除小鼠模型中，PARP-1的缺失損害DNA修復(fù)但是其并非胚胎致死。雙基因剔除PARP-1和PARP-2的小鼠反而會(huì)在早期胚胎形成期間死亡，表明兩種酶顯示了不完全重疊的功能。增強(qiáng)的PARP-1表達(dá)和/或活性已在不同腫瘤細(xì)胞系中顯示，包括惡性淋巴瘤、肝細(xì)胞癌、子宮頸癌、結(jié)直腸癌、白血病。這會(huì)使腫瘤細(xì)胞耐受基因毒性損傷(genotoxic stress),并增加其對(duì)DNA損傷劑的耐性。結(jié)果，已經(jīng)顯示PARP-1通過(guò)小分子的抑制可使腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒性的治療(例如替莫唑胺、鉬類(lèi)、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑和輻射)敏感性增加。PARP抑制劑增強(qiáng)治療益處的能力和不期望的副作用之間似乎存在有顯著窗。雖然PARP抑制劑與DNA損傷劑組合的治療應(yīng)用并非新的，但這些試劑作為單一治療在具體缺乏同源重組DNA修復(fù)的腫瘤遺傳學(xué)背景中的應(yīng)用卻代表了一種新的方法。在BRCA-1或BRCA-2同源重組修復(fù)基因中有雜合子種系突變的個(gè)體顯示發(fā)展乳腺癌和其它癌的高生存期風(fēng)險(xiǎn)。在突變載體中產(chǎn)生的腫瘤通常已經(jīng)喪失野生型等位基因，而無(wú)法表達(dá)功能性BRCA-1和BRCA-2蛋白。因此，喪失這兩種蛋白導(dǎo)致在通過(guò)同源重組修復(fù)雙鏈斷裂方面的腫瘤特異性功能障礙。已知當(dāng)PARP-1受抑制時(shí)，堿基切除修復(fù)減少，并且在正常細(xì)胞周期所產(chǎn)生的單鏈斷裂持續(xù)。也已確定遭遇未經(jīng)修復(fù)斷裂的復(fù)制叉可形成雙鏈斷裂，該雙鏈斷裂通常通過(guò)同源重組來(lái)修復(fù)。缺乏同源重組修復(fù)的腫瘤細(xì)胞，例如BRCA-1和BRCA-2突變體，因此比野生型細(xì)胞對(duì)PARP抑制更高度敏感。這符合綜合致死的概念，其中這兩條途徑的缺陷單獨(dú)時(shí)是無(wú)害的，但是組合時(shí)變成了致死的=PARP抑制劑在具有特異性DNA修復(fù)缺陷但不影響正常雜合子組織的患有腫瘤的患者中可更有效。除了代表大部分遺傳性乳腺癌和卵巢癌的BRCA突變體之外，推定的患者群體也包括相當(dāng)大比例的有同源重組修復(fù)缺陷的散發(fā)性癌癥，該現(xiàn)象稱為“BRCAness”。例如，BRCA-1或FANCF基因啟動(dòng)子的甲基化，以及編碼BRCA-2相互作用蛋白(interacting protein)的EMSY 基因的擴(kuò)增。通過(guò)根據(jù)PARP和BRCA-1以及BRCA-2的綜合致死的合理性進(jìn)行推理，可能的是任何在雙鏈斷裂修復(fù)中非多余的基因的缺陷應(yīng)對(duì)PARP抑制敏感。例如，也已顯示，在患有T細(xì)胞幼淋巴球性白血病和B細(xì)胞慢性淋巴球性白血病和乳腺癌，以及在肉瘤、乳腺癌、卵巢癌和腦瘤中鑒定的CHK2種系突變的患者中發(fā)現(xiàn)的ATM缺陷與PARP缺陷和其它已知的HR途徑蛋白(包括RAD5UDSSURAD54、RPAl、NBS1、ATR、CHK1、CHK2、FANCD2、FANCA和FANCC)缺陷聯(lián)合在一起是綜合致死的。pTEN突變也被認(rèn)為是對(duì)PARP抑制綜合敏感的遺傳背景。首次臨床證明BRCA突變的癌可對(duì)PARP抑制劑單一治療敏感的證據(jù)來(lái)自口服小分子PARP抑制劑、AZD2281的I期試驗(yàn)的初步資料。在BRCA突變載體的大量I期群體中，被證實(shí)具有BRCA-1突變的卵巢癌患者10人中有4人可見(jiàn)部分反應(yīng)。其它PARP抑制劑，例如AGO14699，BS1-201，目前已知是在II期和III期臨床試驗(yàn)中與DNA損傷劑組合和作為單一藥劑用于BRCA缺乏的腫瘤。早期跡象是這些治療顯示低毒性。總之，鑒于長(zhǎng)期治療安排，預(yù)期具有對(duì)PARP-1的高選擇性的化合物顯示甚至更低的毒性。PARP-1也已經(jīng)涉及血管發(fā)生。具體的是,PARP-1抑制似乎導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄缺氧誘導(dǎo)因子Ia (一種腫瘤細(xì)胞適應(yīng)缺氧的重要調(diào)節(jié)劑)蓄積減少。促炎刺激觸發(fā)促炎介質(zhì)的釋放，其誘導(dǎo)過(guò)氧硝酸根和羥基自由基的產(chǎn)生，其反過(guò)來(lái)造成DNA單鏈斷裂，結(jié)果導(dǎo)致PARP-1的激活。過(guò)度激活PARP-1導(dǎo)致NAD+和能量存儲(chǔ)耗竭，最終導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙和壞死。該細(xì)胞的自殺機(jī)制已經(jīng)涉及以下疾病的病理機(jī)制中風(fēng)、心肌缺血、糖尿病、糖尿病相關(guān)的心血管功能障礙、休克、創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸炎、變應(yīng)性腦脊髓炎和多種其它形式的炎癥。特別感興趣的是通過(guò)PARP-1增強(qiáng)核因子kB-介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，其在表達(dá)炎癥性細(xì)胞因子、趨化因子和炎癥性介質(zhì)中發(fā)揮重要作用。共同未決的專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/EP2010/059607(以本申請(qǐng)人的名義)描述了某些具有PARP-1抑制活性的3-氧代-2，3- 二氫-1H-異吲哚-4-甲酰胺類(lèi)。將靶向DNA復(fù)制延長(zhǎng)的藥物廣泛用于化學(xué)治療，例如，吉西他濱、5-氟尿嘧啶和羥基脲的活性代謝物、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑或DNA嵌入劑。阻斷復(fù)制叉經(jīng)常導(dǎo)致DNA分子斷裂，并導(dǎo)致ATR/ATM依賴的S期檢驗(yàn)點(diǎn)途徑的激活，該途徑感覺(jué)損傷并介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)藥物治療的反應(yīng)。對(duì)抗癌劑有不斷的需要以便優(yōu)化治療?？拱┭芯康湫偷刂饕婕熬哂袑?duì)腫瘤細(xì)胞更高選擇性和對(duì)宿主更低毒 性的新的藥劑。具體的是，需要能夠在單獨(dú)使用時(shí)協(xié)同增強(qiáng)相應(yīng)藥劑的抗腫瘤活性因而使細(xì)胞毒性化合物的量大大減少的新的抗癌組合。此外需要能夠顯示延長(zhǎng)的抗腫瘤活性、沒(méi)有導(dǎo)致對(duì)宿主的毒性相應(yīng)增加的新的抗腫瘤組合物。本發(fā)明通過(guò)提供PARP-1抑制劑的選定的組和特定類(lèi)型的抗腫瘤劑的新的組合從而滿足了這些需要；這些組合被發(fā)現(xiàn)特別適用于腫瘤的治療。本發(fā)明所述的組合非常適合作為抗腫瘤劑用于治療，并且在毒性和副作用方面沒(méi)有與目前可利用的抗腫瘤藥相關(guān)的缺點(diǎn)。該組合因而提供了顯著的協(xié)同作用，以及延長(zhǎng)的腫瘤消退活性而不相應(yīng)增加毒性。發(fā)明詳述在第一方面，本發(fā)明提供了治療組合，其包含(a) 一種屬于PARP-1抑制劑選定的組的化合物，和(b) 一種或多種選定的抗腫瘤劑。所述化合物(a)由下列結(jié)構(gòu)式⑴來(lái)定義
權(quán)利要求
1.一種組合，包含 (a)由下列結(jié)構(gòu)式(I)定義的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合，其中所述烷化劑或類(lèi)烷化劑選自卡鉬、順鉬、替莫唑胺、達(dá)卡巴嗪。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的組合，其中所述抗代謝劑是吉西他濱。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的組合，其中所述拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑選自伊立替康和托泊替康。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的組合，其中所述拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑是奈莫柔比星。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的組合，其中所述抗有絲分裂劑選自紫杉醇和多西他賽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的組合，其中在式(I)中 (i):當(dāng)R為氫原子時(shí)，那么R1和R2都是氟原子，且當(dāng)R是氟原子時(shí)，那么R1和R2都是氯原子、氟原子或共同形成氧代基團(tuán)(=0)，或 (ii):R為氫原子或氟原子，且R1和R2都是氟原子，或 (iii):R、R1和R2全部都是氟原子。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7所述的組合，其中所述式(I)化合物選自 2-[1-(4，4- 二氟環(huán)己基)哌啶-4-基]-3-氧代-2，3- 二氫-1H-異吲哚-4-甲酰胺；2-[1- (4，4- 二氟環(huán)己基)哌啶-4-基]-6-氟-3-氧代-2，3- 二氫-1H-異吲哚~4~甲酰胺； 6-氟-3-氧代-2-[1-(4-氧代環(huán)己基)哌啶-4-基]-2，3- 二氫-1H-異吲哚-4-甲酰胺，和 2-[1-(4，4- 二氯環(huán)己基)哌啶-4-基]-6-氟-3-氧代-2，3- 二氫-1H-異吲哚_4甲酰胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8所述的組合，用于同時(shí)、單獨(dú)或依次的施用。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9所述的組合，其被配制為藥物組合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求ι- ο所述的組合，為部件的藥劑盒形式，其包含在適宜的容器中的所述藥劑(a)和(b)，連同用于同時(shí)、單獨(dú)或依次使用其的說(shuō)明書(shū)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11所述的組合，用于治療。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12所述的組合，用于治療腫瘤或延遲腫瘤的發(fā)展。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合，其中所述腫瘤選自 -癌例如乳腺癌(包括三陰性和BRCA突變的)、卵巢癌(包括BRCA突變的)、胃癌、結(jié)直腸癌、腎臟癌、腎癌、肝癌、包括小和非小細(xì)胞肺癌的肺癌、食管癌、膽囊癌、膀胱癌、胰腺癌、宮頸癌、子宮癌、輸卵管癌、腹膜癌、子宮內(nèi)膜癌、甲狀腺癌、前列腺癌(包括pTEN陰性的)、包括鱗狀細(xì)胞癌的皮膚癌； -淋巴系的造血腫瘤,包括白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性淋巴母細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；骨髓系的造血腫瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征和前髓細(xì)胞性白血?。? -間充質(zhì)來(lái)源的腫瘤，包括尤因肉瘤、纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤； -中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和神經(jīng)鞘瘤； -其它腫瘤，包括腎上腺皮質(zhì)癌、黑色素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、間皮瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤和卡波西氏肉瘤。
15.如權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物，用于降低由選自烷化劑或類(lèi)烷化劑、抗代謝齊U、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、抗有絲分裂劑和輻射的抗腫瘤劑引起的副作用，所述副作用的降低通過(guò)組合施用所述抗腫瘤劑與所述式(I)化合物而得到。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療組合，其包含(a)如在申請(qǐng)文件中列出的式(I)化合物和(b)選自烷化劑或類(lèi)烷化劑、抗代謝劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、抗有絲分裂劑和輻射的一種或多種抗腫瘤劑，其中活性成分在各種情況下以游離形式或以其藥學(xué)上可接受的鹽或任何水合物的形式存在。
文檔編號(hào)A61K31/454GK103052390SQ201180037907
公開(kāi)日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2011年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月3日
發(fā)明者A·希亞沃雷拉, A·蒙塔尼奧利, E·派森蒂 申請(qǐng)人:內(nèi)爾維阿諾醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司