專利名稱：治療干眼疾病的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及干眼疾病的治療。具體而言，本發(fā)明涉及22，29-環(huán)氧-3，4，6，7，29-五羥基-(3α，4β，5α，6α，7β，14β，22S)-豆甾烷-15-酮在治療哺乳動物中的干眼和其他需要濕潤眼睛的疾病中的用途。
背景技術(shù)：
干眼，通常也被稱作干燥性角結(jié)膜炎(keratoconjunctivitis sicca)，是一種常見的眼科疾病，每年侵襲數(shù)百萬美國人。由于絕經(jīng)后婦女不再具有生殖力導(dǎo)致激素的改變，在她們中間該種病癥特別廣泛。干眼可以以不同的嚴(yán)重性折磨患者。對于較輕的病例，患者可能經(jīng)歷燒灼一樣的干燥感和持續(xù)的刺激，如由小物體進(jìn)入眼瞼和眼球表面引起的刺激感。在嚴(yán)重的病例中，視力可以被嚴(yán)重?fù)p害。其他疾病，如Sjogren病和疤痕性類天皰瘡(cicatricial pemphigoid)是干眼并發(fā)癥。
盡管干眼似乎產(chǎn)生自許多不相關(guān)的病因，但是其并發(fā)癥的所有表現(xiàn)形式都有共同的結(jié)果，即眼前淚膜(pre-ocular tear film)的破壞，從而導(dǎo)致暴露的外表面的脫水和上面列出的許多癥狀(Lemp，Report of the NationalEye Institute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes，TheCLAOJournal，第21卷，第4期，第221-231頁(1995))。
執(zhí)業(yè)醫(yī)生已經(jīng)采用了多種方法治療干眼。一種常用的方法是用所謂的人造眼淚全天灌注以補(bǔ)充和穩(wěn)定眼的淚膜。其他方法包括使用眼睛插入物以提供眼淚替代物或者刺激內(nèi)源的眼淚產(chǎn)生。
眼淚替代物的例子包括使用緩沖等滲鹽溶液、水性溶液，該水性溶液含有水溶性聚合物以使得溶液更加粘，這樣不容易從眼睛中流出。通過提供一種或多種淚膜組分如磷脂和油，也嘗試了眼淚重構(gòu)。已經(jīng)證明磷脂組合物對治療干眼有效；見例如McCulley和Shine，Tear film structure anddry eye，Contactologia，第20卷(4)，第145-49頁(1998)；及Shine和McCulley，Keratocobjunctivitis sicca associated with meibomian secretionpolar lipid abnormality，Archives of Ophthalmology，第116卷(7)，第849-52頁(1998)。治療干眼的磷脂組合物的例子在美國專利4,131,651(Shah等)、4,370,325(Packman)、4,409,205(Shively)、4,744,980和4,883,658(Holly)、4,914,088(Glonek)、5,075,104(Gressel等)、5,278,151(Korb等)、5,294,607(Glonek等)、5,371,108(Korb等)和5,578,586(Glonek等)中公開。美國專利號5,174,988(Mautone等)公開了包括磷脂、拋射劑和活性物質(zhì)的磷脂藥物遞送系統(tǒng)。
另一個方法包括提供潤滑物質(zhì)以替代人造眼淚。例如美國專利號4,818,537(Guo)公開了潤滑的、基于脂質(zhì)體的組合物的應(yīng)用，美國專利號5,800,807(Hu等)公開了含有甘油和丙二醇的治療干眼的組合物。
盡管這些方法已經(jīng)取得了一定的成功，但在治療干眼中仍然存在許多問題。盡管暫時可能有效，但是眼淚替代物的使用，通常需要患者在醒著的期間內(nèi)反復(fù)施用?；颊卟坏貌蝗臻g施用人工眼淚溶液10到20次，這并不罕見。這種使用方法不但麻煩和耗時，而且可能非常昂貴。已經(jīng)報道和屈光手術(shù)相關(guān)的干眼短期癥狀在一些病例中手術(shù)后持續(xù)6周到6個月或更長。
除了主要致力于減輕干眼相關(guān)癥狀的努力外，人們還從事了治療干眼病癥的方法和組合物的研究。例如，美國專利號5,041,434(Lubkin)公開了性類固醇(如軛合雌激素)在治療絕經(jīng)后婦女的干眼病癥中的用途。美國專利號5,290,572(MacKeen)公開了微粉化鈣離子組合物在刺激眼前淚膜產(chǎn)生中的用途；和美國專利號4,966,773(Gressel等)公開了一種或多種視黃醛的微粉顆粒在使進(jìn)行眼組織的正?；械挠猛尽?br> 一些最近的文獻(xiàn)報道表明，患干眼綜合癥的患者不成比例的顯示出在相關(guān)眼組織，如淚腺和瞼板腺中過度炎癥的特點(diǎn)。已經(jīng)公開了各種治療干眼患者的化合物的用途，如類固醇[例如美國專利號5,958,912；Marsh，等，Topical nonpreserved methylprednisolone therapy for keratoconjunctivitissicca in Sjogren syndrome，Ophthalmology，106(4)811-816(1999)；Pflugfelder等，美國專利號6,153,607]，細(xì)胞因子釋放抑制劑(Yanni，J.M.；等WO0003705 A1)，環(huán)孢素A[Tauber，J.Adv.Exp.Med.Biol.1998，438(Lacrimal Gland，Tear Film，and Dry Eye Syndromes 2)，969]，和15-HETE(Yanni等，美國專利號5,696,166)。
在沒有引起副作用的干眼病患者中，不能用類皮質(zhì)激素如強(qiáng)的松、地塞米松、氟米龍、氫化可的松、氯替潑諾、去炎松等延長治療。用類固醇治療干眼病患者幾個月后，發(fā)現(xiàn)與類固醇相關(guān)的并發(fā)癥，包括眼壓升高和白內(nèi)障形成。參考Marsh，等，Ophthalmology，106(4)811-816(1999)。Marsh，等在811 Id.的結(jié)論“由于[干眼]病的慢性性質(zhì)，以及患者長期用藥發(fā)展為類固醇相關(guān)并發(fā)癥的、局部的未保護(hù)的甲潑尼龍治療，看來更適于短期‘脈沖’治療重癥的干燥性角結(jié)膜炎?！泵绹鴮＠?,046,185公開了用于治療哮喘、變態(tài)反應(yīng)、炎癥(包括關(guān)節(jié)炎)和血栓形成的6，7-氧化類固醇，包括22，29-環(huán)氧-3，4，6，7，29-五羥基-(3α，4β，5α，6α，7β，14β，22S)-豆甾烷-15-酮。Kuriakose等，公開發(fā)表在J.Allergy Clin Immunol，107(2)S97，Abstract#326的文章，已證實(shí)22，29-環(huán)氧-3，4，6，7，29-五羥基-(3α，4β，5α，6α，7β，14β，22S)-豆甾烷-15-酮具有顯著的抗炎癥性質(zhì)，但是它的作用機(jī)制與地塞米松等糖皮質(zhì)激素的不同。Kuriakose等的論斷為，盡管它的主干是類固醇，但是它“與傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素有明顯的不同”。既不是發(fā)明185’也不是Kuriakose等提及的局部治療干眼病的任何一種化合物的用法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及治療干眼和其他需要濕潤眼睛的疾病(包括和屈光手術(shù)如LASIK手術(shù)相關(guān)的干眼癥狀)的方法。根據(jù)本發(fā)明的方法，對患干眼或其他需要濕潤眼睛的疾病的患者施用22，29-環(huán)氧-3，4，6，7，29-五羥基-(3α，4β，5α，6α，7β，14β，22S)-豆甾烷-15-酮。本發(fā)明方法相對于僅包含糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制的化合物的方法，減少了發(fā)生類固醇相關(guān)并發(fā)癥的機(jī)會。22，29-環(huán)氧-3，4，6，7，29-五羥基-(3α，4β，5α，6α，7β，14β，22S)-豆甾烷-15-酮優(yōu)選地局部施用于眼。
發(fā)明詳述22，29-環(huán)氧-3，4，6，7，29-五羥基-(3α，4β，5α，6α，7β，14β，22S)-豆甾烷-15-酮是一個已知的化合物，可以根據(jù)在U.S.Patent No.6,046,185中公開的合成方法合成，該專利文獻(xiàn)的全部內(nèi)容在此并入本說明書作參考。通過編碼IPL576,092可獲知本化合物。
根據(jù)本發(fā)明方法，用于局部眼科施用或植入結(jié)膜囊或眼前房的含有22，29-環(huán)氧-3，4，6，7，29-五羥基-(3α，4β，5α，6α，7β，14β，22S)-豆甾烷-15-酮和藥學(xué)上可接受的載體的組合物被施用于需要組合物的哺乳動物。根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法，制備這些組合物以適于所需的特定的給藥途徑。
根據(jù)本發(fā)明，所施用的組合物含有藥用有效量的22，29-環(huán)氧-3，4，6，7，29-五羥基-(3α，4β，5α，6α，7β，14β，22S)-豆甾烷-15-酮。此處所用的“藥用有效量”為足夠減輕或消除干眼或其他需要濕潤眼睛的疾病的跡象或癥狀的量。通常而言，對于以眼藥水或眼藥膏的形式局部施用于眼的組合物，其中22，29-環(huán)氧-3，4，6，7，29-五羥基-(3α，4β，5α，6α，7β，14β，22S)-豆甾烷-15-酮的量將為約0.001到5.0％(w/v”)。對于優(yōu)選的局部施用的眼科組合物，其中的22，29-環(huán)氧-3，4，6，7，29-五羥基-(3α，4β，5α，6α，7β，14β，22S)-豆甾烷-15-酮的量將為約0.001-1.0％(w/v)。
根據(jù)本發(fā)明所給予的組合物也可以包括各種其他成分，所包括的不僅限于表面活性劑，也包括張力劑、緩沖劑、防腐劑、共溶劑和粘度增加劑。
各種張力劑可用于調(diào)節(jié)組合物的張力，對于眼科組合物優(yōu)選調(diào)節(jié)到天然眼淚的張力。例如，可以將氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、右旋糖和/或甘露糖醇加入到組合物中到接近生理張力。張力劑的量將依賴于所加的特定藥物而變化。然而，通常而言，組合物將含有這樣的量的張力劑，即其量足以使最終組合物具有眼科可接受的同滲濃度(通常約為150-450mOsm，優(yōu)選250-350mOsm)。
可向組合物中加入合適的緩沖系統(tǒng)(例如，磷酸鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉、硼酸鈉或硼酸)以防止在儲藏條件下pH發(fā)生變化。特定濃度將取決于所用的藥物。然而，優(yōu)選對緩沖劑加以選擇使目的pH保持在6-7.5的范圍內(nèi)。
制備的用于治療干眼型疾病和紊亂的組合物還可以含有設(shè)計的以提供立即的、短期減輕干眼型狀況的水性載體。這些載體可以制備成磷脂載體或人造眼淚載體或它們的混合物。此處所用的“磷脂載體”和“人造眼淚載體”指水性組合物，其(i)含有一種或多種磷脂(對于磷脂載體)或其他化合物，在對眼施用時，這些化合物潤滑、“濕潤”、使接近內(nèi)源眼淚的稠度、幫助天然眼淚積累或者提供干眼癥狀或狀況的短暫減輕；(ii)是安全的；并且(iii)提供局部施用有效量的22，29-環(huán)氧-3，4，6，7，29-五羥基-(3α，4β，5α，6α，7β，14β，22S)-豆甾烷-15-酮的合適的遞送載體。用作人造眼淚載體的例子或人工眼淚組合物包括，但不限于，商業(yè)產(chǎn)品，如Tears Naturale、Tears Naturale II、Tears Naturale Free和Bion Tears(AlconLaboratories，Inc.，F(xiàn)ort Worth，Texas)。磷脂載體制劑的例子包括美國專利號4,804,539(Guo等)、4,883,658(Holly)、4,914,088(Glonek)、5,075,104(Gressel等)、5,278,151(Korb等)、5,294,607(Glonek等)、5,371,108(Korb等)、5,578,586(Glonek等)所公開的那些；在此引用前述專利公開的內(nèi)容用作本發(fā)明磷脂載體的磷脂組合物的部分作為參考。
其他當(dāng)施用于眼時可以潤滑、“濕潤”、使接近內(nèi)源淚水的稠度、幫助天然淚水積聚或者提供干眼癥狀或狀況的暫時減輕的化合物在本領(lǐng)域中是已知的。這些化合物可以提高組合物的粘度，包括但不限于單體多元醇，如甘油、丙二醇、乙二醇；聚合多元醇，如聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素(“HPC”)、葡聚糖，如葡聚糖70；水溶性蛋白，如明膠；和烯類聚合物，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚維酮和卡波姆，如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940、卡波姆974P。
也可以向本發(fā)明眼科組合物中加入其他化合物以增加載體的粘度。粘度增加劑的例子包括，但不限于多糖，如透明質(zhì)酸及其鹽、硫酸軟骨素及其鹽、葡聚糖、纖維素家族的各種聚合物；烯類聚合物和丙烯酸聚合物。通常而言，磷脂載體或人工淚水載體組合物的粘度為1到400厘泊(“cps”)。
局部眼科產(chǎn)品通常以多劑量形式包裝。因此需要加入防腐劑以防止使用期間的微生物污染。合適的防腐劑包括苯扎氯銨、氯代丁醇、苯度溴銨、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯乙醇、乙二胺四乙酸二鈉、山梨酸、陽離子羥乙基纖維基(polyquaternium)-1或其他本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑。這些防腐劑通常以0.001到1.0％w/v的濃度使用。本發(fā)明單位劑量組合物將是無菌的，但通常不保存。因此，這些組合物通常不含防腐劑。
優(yōu)選將本發(fā)明的組合物施用于患干眼或有干眼癥狀的人類患者。優(yōu)選將這些組合物局部施用。通常而言，用于上面描述的目的的劑量會發(fā)生變化，但是將是消除或改善干眼狀況的有效劑量。通常而言，每天施用1到多次、每次1-2滴這樣的組合物。
下面的實(shí)施例1提供了代表性的眼藥水制劑配方。
實(shí)施例1

對公開在美國專利號6,071,904上的方法，作一個稍微的修正，就可以制備實(shí)施例1的組合物。簡而言之，對研缽中的22，29-環(huán)氧-3，4，6，7，29-五羥基-(3α，4β，5α，6α，7β，14β，22S)-豆甾烷-15-酮濃縮水漿高壓滅菌。水漿混合物包括鋯珠、所需量的藥物和聚山梨酯80的總量，以及大約一半所需苯扎氯銨和依地酸二鈉的量。高壓滅菌后，以大約50-55rpm的速度，用球磨研磨藥物淤漿大約18個小時。研磨后，當(dāng)將研磨過的淤漿在無菌條件下，加入高壓滅菌過的水媒介物(用NaOH/HCl將pH值調(diào)整為7.2)的時候，通過過濾研磨過的淤漿，去除研磨珠，水媒介物包括所需氯化鈉和卡波姆974P的量和剩余量的苯扎氯銨和依地酸二鈉。用無菌純凈水將該無菌產(chǎn)物調(diào)整為最終批量，然后充分混合。
已經(jīng)通過引用某些優(yōu)選的實(shí)施方案對本發(fā)明進(jìn)行了描述；然而，應(yīng)該理解，可以以其他特定形式或進(jìn)行某些變化來實(shí)施本發(fā)明而不脫離其特定的或本質(zhì)的特征。因此，上面描述的實(shí)施方案是用于說明本發(fā)明，而非用于限制本發(fā)明，本發(fā)明的范圍由所附的權(quán)利要求加以限定而不是由前面的描述加以限定。
權(quán)利要求
1.一種治療干眼或其他需要濕潤眼睛的疾病的方法，該方法包括對哺乳動物施用含有藥學(xué)可接受的載體和藥用有效量的22，29-環(huán)氧-3，4，6，7，29-五羥基-(3α，4β，5α，6α，7β，14β，22S)-豆甾烷-15-酮的組合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中22，29-環(huán)氧-3，4，6，7，29-五羥基-(3α，4β，5α，6α，7β，14β，22S)-豆甾烷-15-酮的藥用有效量為0.001-5.0％(w/v)。
3.權(quán)利要求2的方法，其中22，29-環(huán)氧-3，4，6，7，29-五羥基-(3α，4β，5α，6α，7β，14β，22S)-豆甾烷-15-酮的藥用有效量為0.001-1.0％(w/v)。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物用于眼部局部給藥。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述干眼或其他需要濕潤眼睛的疾病為與屈光手術(shù)相關(guān)的干眼癥狀。
全文摘要
22，29－環(huán)氧－3，4，6，7，29－五羥基－(3α，4β，5α，6α，7β，14β，22S)－豆甾烷－15－酮可以用于治療干眼疾病和其他需要濕潤眼睛的疾病。
文檔編號A61P27/04GK1509177SQ02810242
公開日2004年6月30日 申請日期2002年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月21日
發(fā)明者J·M·揚(yáng)尼, D·A·蓋瑪徹, J M 揚(yáng)尼, 蓋瑪徹 申請人:愛爾康公司