專利名稱：一種用于治療中風(fēng)和胸痹的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥藥物組合物及其制備方法，特別是用于治療中風(fēng)和胸痹的藥物組合物及制備方法。
背景技術(shù)：
中風(fēng)和胸痹即心腦血管疾病，是嚴(yán)重危害人類健康特別是中老年人健康的常見病和多發(fā)病，目前尚無很好的根治性藥物。本公司于2001年8月20日以趙步長的名義申請名稱為“一種可用于治療中風(fēng)和胸弊的中藥膠囊劑及其制法”、申請?zhí)枮?1128760.8的專利申請，2005年1月25日向中國專利局提交了一份申請?zhí)枮?00510041654.x、名稱為“用于治療中風(fēng)和胸弊的中藥制劑及其制備方法”的專利申請。現(xiàn)有技術(shù)雖然解決了一定技術(shù)問題，描述了顆粒劑的制備方法，是使用提取的方法提取藥物有效成分，但未詳細(xì)介紹具體的輔料及用量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療中風(fēng)和胸痹的藥物組合物及制備方法。其優(yōu)點(diǎn)為工藝簡單易行，成本低。
本發(fā)明所述的一種用于治療中風(fēng)和胸痹的藥物組合物，主要由以下重量配比的原料加工得到取黃芪66份、赤芍27份、丹參27份、當(dāng)歸27份、川芎27份、桃仁27份、紅花13份、制乳香13份、制沒藥13份、雞血藤20份、牛膝27份、桂枝20份、桑枝27份、地龍27份、全蝎13份、水蛭27份，按常規(guī)方法制得的可藥用有效成份與輔料混合按常規(guī)工藝制成的顆粒劑。具體地說，這種用于治療中風(fēng)和胸痹疾病的藥物組合物，所用輔料為糊精、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、甜菊甙、聚乙烯吡咯烷酮k30任選一種或兩種以上的輔料。更具體地說用于治療中風(fēng)和胸痹疾病的藥物組合物，如果所用混合后藥材粉末240-300份，所用輔料為糊精640-700份、羧甲基纖維素鈉15-25份、微晶纖維素15-25份、甜菊甙5-15份、聚乙烯吡咯烷酮k30的乙醇溶液適量。
本發(fā)明所述的用于治療中風(fēng)和胸痹的中藥組合物的制備方法是取地龍、全蝎，粉碎成細(xì)粉，其余黃芪、赤勺、丹參、當(dāng)歸、川芎、桃仁、紅花、制乳香、制沒藥、雞血藤、牛膝、桂枝、桑枝、水蛭十四味粉碎成細(xì)粉，與上述粉末配研，過篩，混勻，備用；取混合后藥材粉末267g，加入糊精683g、羧甲基纖維素鈉20g、甜菊甙10g、微晶纖維素20g混合均勻，加入適量聚乙烯吡咯烷酮k30的10％的醇溶液制軟材，16目篩制粒，70℃鼓風(fēng)干燥，16目篩整粒，制成1000g，包裝，每袋3g，即得。
藥材的出粉率考察做三次試驗(yàn)(以每次藥材總量200g計(jì))，每次稱取原藥材中取地龍、全蝎，粉碎成細(xì)粉；其余黃芪、赤勺、丹參、當(dāng)歸、川芎、桃仁、紅花、乳香(制)、沒藥(制)、雞血藤、牛膝、桂枝、桑枝、水蛭等十四味粉碎成細(xì)粉，與上述粉末配研，過篩，過80目篩網(wǎng)，測定過篩后細(xì)粉重量，即得。
表1藥材的出粉率考察試驗(yàn)結(jié)果

上述藥材出粉率試驗(yàn)結(jié)果表明，細(xì)粉損失較小，得率比較穩(wěn)定，該工藝穩(wěn)定可行。
制劑成型工藝研究處方篩選本發(fā)明藥材的處方量與原發(fā)明膠囊藥材處方量相同，原發(fā)明膠囊一次服用2-4粒，因此本發(fā)明顆粒劑1袋相當(dāng)于原發(fā)明膠囊2粒。根據(jù)試驗(yàn)條件下的藥材粉末及輔料物理性質(zhì)，按照原發(fā)明膠囊500粒處方量做如下處方篩選。主要對黏合劑種類，甜菊甙和糊精的比例進(jìn)行處方篩選，以是否易制粒、顆粒的硬度、均勻度、色澤、等指標(biāo)進(jìn)行篩選，本發(fā)明顆粒劑溶解后為混懸溶液，為了延長混懸時(shí)間，我們加入一定量的羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素，以混懸時(shí)間等指標(biāo)進(jìn)行篩選。
黏合劑類型處方篩選分別稱取藥材細(xì)粉4份，每份200g，分別用50％乙醇溶液，5％PVPK30乙醇溶液、10％PVPK30乙醇溶液、15％PVPK30乙醇溶液，過16目篩制粒，干燥。以制粒難易作為考察項(xiàng)目，結(jié)果如表2所示。
表2黏合劑類型處方篩選


上述試驗(yàn)結(jié)果表明，處方3與處方4結(jié)果較好，根據(jù)優(yōu)化處方原則，我們選用10％PVPK30乙醇溶液作為黏合劑，并且需要加入適量稀釋劑。
稀釋劑處方篩選糊精為常用輔料，安全性高，價(jià)格便宜，所以我們選用糊精作為稀釋劑。分別稱取藥材細(xì)粉4份，每份200g，分別加入300g、400g、500g、600g糊精作為稀釋劑，混合均勻后，加入適量10％PVPK30乙醇溶液制軟材，過16目篩制粒，干燥，以制粒難易作為考察項(xiàng)目，結(jié)果如表3所示。
表3本發(fā)明顆粒處方篩選

上述試驗(yàn)結(jié)果表明，處方3與處方4結(jié)果較好，顆粒粘性適中、可制粒，顆粒硬度、均勻度、色澤均較好。根據(jù)優(yōu)化處方原則，我們選用輔料用量相對較少的作為處方量，所以選用處方3。
助懸劑處方篩選本發(fā)明顆粒溶解后為混懸溶液，為提高顆粒劑混懸效果，我們加入適量助懸劑提高其混懸效果，根據(jù)藥物性質(zhì)，我們選用羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素作為助懸劑；分別稱取藥材細(xì)粉4份，每份200g，加入500g糊精作為稀釋劑，分別加入羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素5g/5g、10g/10、15g/15g、20g/20g作為助懸劑混合均勻后，加入適量10％PVPK30乙醇溶液制軟材，過16目篩制粒，干燥。依據(jù)《中國藥典2000版》一部(附錄I)檢查，結(jié)果如表4所示。
表4助懸劑處方篩選

上述試驗(yàn)結(jié)果表明，我們在能夠達(dá)到溶解時(shí)間要求的條件下，最大限度延長沉降時(shí)間，使混懸液的均勻混懸時(shí)間延長，處方3結(jié)果較好，根據(jù)優(yōu)化處方原則，我們選用處方3。
矯味劑處方篩選本發(fā)明顆粒劑為藥材細(xì)粉入藥，考慮其氣味對病人的影響，我們加入適量矯味劑，為了有更廣泛的適用人群，我們選用甜菊甙作為矯味劑；分別稱取藥材細(xì)粉4份，每份200g，分別加入糊精500g、羧甲基纖維素鈉15g、微晶纖維素15g混合均勻后，分別加入2.5g、5g、7.5g、10g甜菊甙作為矯味劑，混合均勻，加入適量10％PVPK30乙醇溶液制軟材，過16目篩制粒，干燥。結(jié)果如表5所示。
表5矯味劑處方篩選(250袋處方量)


注烘干溫度均70℃由處方篩選結(jié)果，處方3矯味效果優(yōu)于其它處方，處方3可制成750g顆粒，相當(dāng)于250袋，每袋3g顆粒，確定使用處方3為本發(fā)明顆粒劑制備工藝。
工藝重現(xiàn)性試驗(yàn)按顆粒為1000g(333袋)的處方量，投料三批，進(jìn)行工藝重現(xiàn)性試驗(yàn)。取混合后藥材細(xì)粉267g，加入糊精683g、羧甲基纖維素鈉20g、微晶纖維素20g、甜菊甙10g、混合均勻，加入適量聚乙烯吡咯烷酮k30的10％的醇溶液制軟材，16目篩制粒，70℃鼓風(fēng)干燥，16目篩整粒，制成1000g，包裝，每袋3g，即得。結(jié)果如下表6本發(fā)明顆粒的處方和工藝重現(xiàn)性試驗(yàn)結(jié)果

由重現(xiàn)性試驗(yàn)結(jié)果可知，按本發(fā)明顆粒工藝，進(jìn)行了三批本發(fā)明顆粒的制備，樣品各項(xiàng)指標(biāo)基本一致，該處方和工藝具有較好的重現(xiàn)性。
本發(fā)明顆粒劑主要藥效學(xué)方面的研究
1.本發(fā)明顆粒劑對大鼠局部腦缺血損傷的影響1.1方法劑量設(shè)計(jì)原發(fā)明膠囊劑人用6～12粒/天，合2.4g～4.8g/天，按體表面積推算，大鼠有效劑量約為240mg/kg～480mg/kg；我們預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，略高于有效劑量(240mg/kg)的原發(fā)明膠囊劑即可顯示明顯的抗大鼠腦缺血作用，因此我們選用280mg/kg原發(fā)明膠囊劑作為大鼠有效劑量，按原料藥計(jì)算相當(dāng)于本發(fā)明顆粒劑1048mg/kg。(下同)動(dòng)物隨機(jī)分為假手術(shù)組(醫(yī)用豆油)，模型對照組(醫(yī)用豆油)，原發(fā)明膠囊組(280mg/kg)，本發(fā)明顆粒劑小劑量組(524mg/kg)、中劑量組(1048mg/kg)、大劑量組(2096mg/kg)，每組10只。連續(xù)灌胃給藥3天，第2天給藥后禁食16小時(shí)，末次給藥90分鐘后，水合氯醛(360mg/kg，ip)麻醉，分離右側(cè)頸總動(dòng)脈，夾閉頸內(nèi)、頸總動(dòng)脈，頸外動(dòng)脈近心端及遠(yuǎn)心端結(jié)扎，中間剪斷。將頸外動(dòng)脈游離端拉至與頸內(nèi)動(dòng)脈成一條直線，將栓線(選用直徑0.24mm尼龍線，長度5.0cm)由頸外動(dòng)脈插入至顱內(nèi)，遇輕微阻力時(shí)停止，插入深度約為2cm。結(jié)扎頸外動(dòng)脈開口，并打開頸總動(dòng)脈動(dòng)脈夾，消毒縫合傷口，造成右側(cè)大腦中動(dòng)脈缺血模型；假手術(shù)組僅進(jìn)行右側(cè)頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈的分離(以上實(shí)驗(yàn)均在23℃～25℃進(jìn)行)。24小時(shí)后按如下方法及標(biāo)準(zhǔn)觀察并記錄大鼠的行為障礙(1)提鼠尾觀察前肢屈曲情況，如雙前肢對稱伸向地面，計(jì)為0分，如手術(shù)對側(cè)前肢出現(xiàn)腕屈曲計(jì)為1分，肘屈曲計(jì)為2分，肩內(nèi)旋計(jì)為3分，既有腕屈曲和/或肘屈曲，又有肩內(nèi)旋者，計(jì)為4分。(2)將動(dòng)物置于平地面上，分別推雙肩向?qū)?cè)移動(dòng)，檢查阻力。如雙側(cè)阻力對等且有力，計(jì)為0分，如向手術(shù)對側(cè)推動(dòng)時(shí)阻力下降者，根據(jù)下降程度不同分為輕、中、重三度，分別計(jì)為1，2和3分。(3)將動(dòng)物雙前肢置一金屬網(wǎng)上，觀察雙前肢的肌張力。雙前肢肌張力對等且有力者計(jì)為0分。同樣根據(jù)手術(shù)對側(cè)肌張力下降程度不同計(jì)為1，2和3分。(4)動(dòng)物有不停地向一側(cè)轉(zhuǎn)圈者，計(jì)為1分。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)評分，滿分為11分，分?jǐn)?shù)越高，表示動(dòng)物行為障礙越嚴(yán)重。數(shù)據(jù)用x±SD表示，以參比差值法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。
行為評分后處死大鼠，取腦，去掉嗅球、小腦和低位腦干，冠狀切成5片，腦片用紅四氮唑(TTC)染色，正常組織經(jīng)染色后呈紅色，梗塞組織呈白色，染色后照相，用中國航空航天大學(xué)病理圖像分析軟件求梗塞面積比。數(shù)據(jù)以x±SD表示，并與空白對照組比較，T-test檢驗(yàn)。
1.2結(jié)果結(jié)果缺血24小時(shí)后，模型大鼠表現(xiàn)出明顯的行為障礙，大鼠腦組織也出現(xiàn)明顯的灶狀缺血區(qū)，壞死面積達(dá)到全腦的25％左右；給予不同劑量的本發(fā)明顆粒劑，動(dòng)物行為障礙有不同程度的減輕，大鼠腦缺血區(qū)壞死面積也有明顯降低，且呈劑量依賴性；相同原料藥的本發(fā)明顆粒劑與膠囊作用強(qiáng)度相當(dāng)(P＞0.05)。
2.本發(fā)明顆粒劑對大鼠心肌缺血損傷的影響2.1方法取大鼠50只，隨機(jī)分為空白對照組(醫(yī)用豆油)、原發(fā)明膠囊劑(280mg/kg)、本發(fā)明顆粒劑小劑量組(524mg/kg)、中劑量組(1048mg/kg)、大劑量組(2096mg/kg)，每組10只。連續(xù)灌胃給藥3天，第2天給藥后禁食16小時(shí)，末次給藥90分鐘后，以20％烏拉旦1.2g/kg麻醉，記錄正常心電圖，隨即自左側(cè)3～4肋間開胸，暴露心臟，于肺動(dòng)脈圓錐及左房間找出冠脈左前降支(LAD)，在距起點(diǎn)2～3mm處穿一“0”號線結(jié)扎，將心臟送回胸腔，擠出胸腔內(nèi)血液和氣體，立即縫合胸壁。整個(gè)手術(shù)在30秒內(nèi)完成。記錄手術(shù)后5、15、30、45、60、90、120、150、180、210、240分鐘心電圖。
手術(shù)360分鐘后，腹主動(dòng)脈采血，分離血清，按照檢測試劑盒說明書所述方法測定血清肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)活性。開胸取心臟，除去心房，將心室橫切成3～4片，置入pH 7.4的0.25％氯化硝基四氮唑藍(lán)(NBT)溶液，37℃染色，待梗死心肌界線清楚時(shí)立即取出，分離梗死心肌與正常心肌，分別稱重，計(jì)算心肌梗死百分比(梗死心肌占全心室肌濕重的百分比)。
數(shù)據(jù)以x±SD表示，并與空白對照組比較，T-test檢驗(yàn)。
2.2結(jié)果結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈左前降支可以導(dǎo)致大鼠急性心肌缺血，表現(xiàn)為心電圖J點(diǎn)明顯抬高，血清肌酸激酶、乳酸脫氫酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶活性(含量)明顯升高，心肌梗死百分比明顯增加。
本發(fā)明顆粒劑524k、1048g與原發(fā)明膠囊2096kg均可在冠狀動(dòng)脈結(jié)扎后一定時(shí)間范圍內(nèi)抑制心電圖J點(diǎn)的抬高；明顯抑制血清肌酸激酶、乳酸脫氫酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶活性(含量)的升高；降低心肌梗死百分比。相同原料藥的本發(fā)明顆粒劑明膠囊作用強(qiáng)度相當(dāng)(P＞0.05)。
具體實(shí)施例方式
顆粒劑的制備原料配方黃芪66g、赤芍27g、丹參27g、當(dāng)歸27g、川芎27g、桃仁27g、紅花13g、制乳香13g、制沒藥13g、雞血藤20g、牛膝27g、桂枝20g、桑枝27g、地龍27g、全蝎13g、水蛭27g。
制法取地龍、全蝎，粉碎成細(xì)粉，其余黃芪、赤勺、丹參、當(dāng)歸、川芎、桃仁、紅花、制乳香、制沒藥、雞血藤、牛膝、桂枝、桑枝、水蛭十四味粉碎成細(xì)粉，與上述粉末配研，過篩，混勻，備用；取混合后藥材粉末267g，加入糊精683g、羧甲基纖維素鈉20g、甜菊甙10g、微晶纖維素20g混合均勻，加入適量聚乙烯吡咯烷酮k30的10％的醇溶液制軟材，16目篩制粒，70℃鼓風(fēng)干燥，16目篩整粒，制成1000g，包裝，每袋3g，即得?？诜?，一次1～2袋，一日3次。
權(quán)利要求
1.一種用于治療中風(fēng)和胸痹的藥物組合物，其特征在于它主要由以下重量配比的原料加工得到取黃芪66份、赤芍27份、丹參27份、當(dāng)歸27份、川芎27份、桃仁27份、紅花13份、制乳香13份、制沒藥13份、雞血藤20份、牛膝27份、桂枝20份、桑枝27份、地龍27份、全蝎13份、水蛭27份，按常規(guī)方法制得的可藥用有效成份與輔料混合按常規(guī)工藝制成的顆粒劑。
2.如權(quán)利要求1所述，一種用于治療中風(fēng)和胸痹的藥物組合物，其特征在于所用輔料為糊精、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、甜菊甙、聚乙烯吡咯烷酮k30的乙醇溶液，任選一種或兩種以上作為輔料。
3.如權(quán)利要求2所述，一種用于治療中風(fēng)和胸痹的藥物組合物，其特征在于所用混合后藥材粉末240-300份，所用輔料為糊精640-700份、羧甲基纖維素鈉15-25份、微晶纖維素15-25份、甜菊甙5-15份、聚乙烯吡咯烷酮k30的乙醇溶液適量。
4.一種用于治療中風(fēng)和胸痹的藥物組合物的制備方法，其特征在于取地龍、全蝎，粉碎成細(xì)粉，其余黃芪、赤勺、丹參、當(dāng)歸、川芎、桃仁、紅花、制乳香、制沒藥、雞血藤、牛膝、桂枝、桑枝、水蛭十四味粉碎成細(xì)粉，與上述粉末配研，過篩，混允，備用；取混合后藥材粉末267份，加入糊精683份、羧甲基纖維素鈉20份、甜菊甙10份、微晶纖維素20份混合均勻，加入適量聚乙烯吡咯烷酮k30的10％的醇溶液制軟材，制粒，干燥，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療中風(fēng)和胸弊疾病的藥物組合物及其制備工藝，該藥物是由黃芪、丹參、當(dāng)歸、川芎、赤芍、紅花、制乳香、制沒藥、桂枝、水蛭、地龍、全蝎、桑枝、桃仁、牛膝、雞血藤16味中草藥為主要原料制備而成的顆粒劑；該藥物主治氣虛血滯、脈絡(luò)瘀阻所致中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)，半身不遂、肢體麻木、口眼歪斜、舌強(qiáng)語蹇及胸痹心痛、胸悶、心悸、氣短；腦梗塞、冠心病心絞痛等屬于上述證候者。
文檔編號A61K35/56GK1739642SQ20051004318
公開日2006年3月1日 申請日期2005年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月5日
發(fā)明者趙濤 申請人:咸陽步長醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司