專利名稱：包含血管緊張素II受體阻斷劑和HMG-CoA還原酶抑制劑的控釋復(fù)合組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含血管緊張素II受體阻斷劑和HMG-CoA還原酶抑制劑的藥用聯(lián)合組合物以及制備所述聯(lián)合組合物的方法，所述組合物基于異型生物質(zhì)的時(shí)間療法來設(shè)計(jì)， 其中給藥聯(lián)合組合物的每種成分以具有不同的起效時(shí)間，以使所述聯(lián)合組合物的每種成分可具有特定的釋放速率。
根據(jù)本發(fā)明的緩釋聯(lián)合組合物對于治療具有或不具有例如糖尿病、其他心血管疾病、腎功能異常、代謝綜合征如胰島素抵抗的并發(fā)癥的高血壓有效。
具體地，本發(fā)明涉及藥物遞送系統(tǒng)，其基于異型生物質(zhì)的時(shí)間療法來設(shè)計(jì)，其中所述組合產(chǎn)品的每種成分以特定釋放時(shí)間在機(jī)體內(nèi)溶解，并且當(dāng)其在機(jī)體內(nèi)吸收時(shí)能顯示最理想的效應(yīng)。
本發(fā)明是世界上首次開發(fā)出的實(shí)用延時(shí)緩釋聯(lián)合制劑技術(shù)，其基于下列三種平臺(tái)技術(shù)
I)異型生物質(zhì)通過酶進(jìn)行藥物代謝的理論的應(yīng)用；
2)時(shí)間療法疾病情況中的生物節(jié)律理論的應(yīng)用；以及
3)藥物遞送系統(tǒng)(DDS):在不同時(shí)間溶出和吸收的特殊理論的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
_9] 組合產(chǎn)品的必要性
高血壓通常與冠脈疾病共存，且兩者均被認(rèn)為是心臟病形成的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。這些風(fēng)險(xiǎn)因素的集合可能源于共同的機(jī)理。被高血壓和高脂血癥加重的動(dòng)脈硬化是當(dāng)兩種癥狀共存時(shí)惡化的病癥。當(dāng)血壓升高時(shí)，動(dòng)脈硬化惡化，且當(dāng)動(dòng)脈硬化惡化時(shí)，血壓升高使得動(dòng)脈硬化惡化。而且，這些病癥被認(rèn)為是形成心血管疾病的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)因素。例如，高膽固醇血癥和高脂血癥與動(dòng)脈粥樣硬化的早期形成有關(guān)，其特征在于脂質(zhì)沉積在動(dòng)脈(包括冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈和外周動(dòng)脈)內(nèi)部均勻地沉積。并且，該不規(guī)則的脂質(zhì)沉積因此是冠脈心臟損傷和心血管疾病的特征，其嚴(yán)重性和患病率也受到糖尿病存在、人的性別、吸煙和作為高血壓副作用存在的左心室肥大的影響[見Wilson等人，Am. J. Cardiol.，vol. 59 (14) (1987)，p. 91G-94G]。因此，已熟知患者接受聯(lián)合治療以治療這樣的病癥會(huì)是有益的，且聯(lián)合治療已成為推薦的治療策略。
已經(jīng)熟知，應(yīng)用和給藥HMG-CoA還原酶抑制劑與血管緊張素II受體阻斷劑的制劑對于治療心血管疾病和腎疾病是有益的。然而，沒有用于這兩種藥物的聯(lián)合組合物的組合藥物產(chǎn)品，而且，還未提出過考慮包括吸收、分布和代謝的藥理學(xué)機(jī)理的延時(shí)緩釋的聯(lián)合組合物。
活性藥物成分信肩、
血管緊張素II受體阻斷劑的典型藥劑氯沙坦，以及HMG-CoA還原酶抑制劑的典型藥劑辛伐他汀在聯(lián)合治療中最常用。本發(fā)明的組合物中所含成分的聯(lián)合應(yīng)用是合理的，且每種成分的藥理學(xué)效應(yīng)都非常理想，如下文表I所示。
表I
權(quán)利要求
1.延時(shí)緩釋聯(lián)合藥物組合物，其包含由血管緊張素II受體阻斷劑作為活性成分的延時(shí)緩釋部分和由HMG-C0A還原酶抑制劑作為活性成分的速釋部分。
2.權(quán)利要求I的聯(lián)合藥物組合物，其中所述血管緊張素II受體阻斷劑選自氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦、奧美沙坦及它們的藥學(xué)可接受的鹽。
3.權(quán)利要求2的聯(lián)合藥物組合物，其中所述血管緊張素II受體阻斷劑為氯沙坦或其藥學(xué)可接受的鹽。
4.權(quán)利要求3的聯(lián)合藥物組合物，其中所述血管緊張素II受體阻斷劑為氯沙坦鉀。
5.權(quán)利要求I的聯(lián)合藥物組合物，其中所述血管緊張素II受體阻斷劑以5-1200mg的量包含在所述組合物中。
6.權(quán)利要求I的聯(lián)合藥物組合物，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑為選自辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀及它們的藥學(xué)可接受的鹽中的一種或者兩種或更多種的混合物。
7.權(quán)利要求6的聯(lián)合藥物組合物，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑為選自辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀及它們的藥學(xué)可接受的鹽中的一種或者兩種或更多種的混合物。
8.權(quán)利要求7的聯(lián)合藥物組合物，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是辛伐他汀。
9.權(quán)利要求I的聯(lián)合藥物組合物，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑以5-160mg的量包含在所述組合物中。
10.權(quán)利要求I的聯(lián)合藥物組合物，其中所述延時(shí)緩釋部分包含選自腸溶性聚合物、水不溶性聚合物、疏水性化合物和親水性聚合物的控釋材料。
11.權(quán)利要求10的聯(lián)合藥物組合物，其中基于100重量份所述血管緊張素II受體阻斷齊U，所述控釋材料以10-500重量份的量被包含。
12.權(quán)利要求10的聯(lián)合藥物組合物，其中所述腸溶性聚合物為選自聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、紫膠、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸丙酸纖維素、優(yōu)拉劑L和優(yōu)拉劑S中的一種或者兩種或更多種的混合物。
13.權(quán)利要求10的聯(lián)合藥物組合物，其中所述水不溶性聚合物為選自聚乙酸乙烯酯、作為聚甲基丙烯酸酯共聚物的聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)共聚物和聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、三甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯)共聚物、乙基纖維素和乙酸纖維素中的一種或者兩種或更多種的混合物。
14.權(quán)利要求10的聯(lián)合藥物組合物，其中所述疏水性化合物為選自脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸醇、蠟和無機(jī)材料中的一種或者兩種或更多種的混合物。
15.權(quán)利要求14的聯(lián)合藥物組合物，其中所述疏水性化合物為選自以下的一種或者兩種或更多種的混合物棕櫚酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、鯨蠟醇十六酸酯、單油酸甘油酯和硬脂酸作為脂肪酸或脂肪酸酯；十六醇十八醇混合物、鯨蠟醇和硬脂醇作為脂肪酸醇；巴西棕櫚蠟、蜂蠟和微晶蠟作為蠟；以及滑石、沉淀碳酸鈣、磷酸氫鈣、氧化鋅、氧化鈦、高嶺土、膨潤土、蒙脫石和硅酸鎂鋁作為無機(jī)材料。
16.權(quán)利要求10的聯(lián)合藥物組合物，其中所述親水性聚合物為選自糖類、纖維素衍生物、樹膠、蛋白質(zhì)、聚乙烯基衍生物、聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯衍生物和羧基乙烯基聚合物中的一種或者兩種或更多種的混合物。
17.權(quán)利要求16的聯(lián)合藥物組合物，其中所述親水性聚合物為選自以下的一種或者兩種或更多種的混合物糊精、聚糊精、葡聚糖、果膠和果膠衍生物、藻酸鹽、多聚半乳糖醛酸、木聚糖、阿拉伯木聚糖、阿拉伯半乳聚糖、淀粉、羥丙基淀粉、直鏈淀粉和支鏈淀粉作為糖類；羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯和羥乙基甲基纖維素作為纖維素衍生物；瓜爾膠、刺槐豆膠、黃蓍膠、角叉菜膠、金合歡樹膠、阿拉伯樹膠、胞外多糖膠和黃原膠作為樹膠；明膠、酪蛋白和玉米醇溶蛋白作為蛋白質(zhì)；聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯作為聚乙烯基衍生物；聚(甲基丙烯酸丁酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)共聚物和聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)共聚物作為聚甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙二醇和聚氧化乙烯作為聚乙烯衍生物；以及卡波姆作為羧基乙烯基聚合物。
18.權(quán)利要求I的聯(lián)合藥物組合物，其為以兩相基質(zhì)存在的單片劑形式，其中所述延時(shí)緩釋部分作為不連續(xù)相存在，以使所述血管緊張素II受體阻斷劑緩慢釋放，而所述速釋部分作為連續(xù)相存在，以使所述HMG-CoA還原酶抑制劑迅速釋放。
19.權(quán)利要求I的聯(lián)合藥物組合物，其中所述延時(shí)緩釋部分和所述速釋部分構(gòu)成多層結(jié)構(gòu)。
20.權(quán)利要求I的聯(lián)合藥物組合物，其為具有雙層結(jié)構(gòu)的單片劑形式，所述雙層結(jié)構(gòu)由包含所述延時(shí)緩釋部分的內(nèi)芯和包含所述速釋部分并包覆所述內(nèi)芯的外表面的外層組成。
21.權(quán)利要求I的聯(lián)合藥物組合物，其為包含由所述延時(shí)緩釋部分組成的顆粒和由所述速釋部分組成的顆粒的膠囊劑的形式。
22.權(quán)利要求I的聯(lián)合藥物組合物，其為未包衣片劑或包衣片劑的形式。
23.權(quán)利要求22的聯(lián)合藥物組合物，其為包含包衣層的包衣片劑，所述包衣層由包衣衣料、包衣助劑或它們的混合物組成。
24.權(quán)利要求23的聯(lián)合藥物組合物，其中所述包衣層包含選自纖維素衍生物、糖類衍生物、聚乙烯基衍生物、蠟、脂肪、明膠、聚乙二醇、乙基纖維素、氧化鈦和鄰苯二甲酸二乙酯中的一種或者兩種或更多種的混合物。
25.權(quán)利要求23的聯(lián)合藥物組合物，其中所述包衣層的量占所述包衣片劑的總重量的O.5-15wt%0
26.權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)的控釋聯(lián)合藥物組合物及其產(chǎn)品，其作為抗高血壓藥和抗高血脂藥，每天在下午5點(diǎn)至晚間10點(diǎn)之間給藥一次。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含血管緊張素II受體阻斷劑和HMG-CoA還原酶抑制劑的控釋復(fù)合組合物。本文公開的是包含血管緊張素II受體阻斷劑和HMG-CoA還原酶抑制劑的延時(shí)緩釋聯(lián)合藥物組合物及其制備方法。所述組合物基于時(shí)間療法進(jìn)行設(shè)計(jì)，其中給藥活性成分以具有不同的起效時(shí)間，以使所述組合物中的各種活性成分在機(jī)體內(nèi)的釋放可被延時(shí)推遲至特定速率。并且，所述組合物對于治療高血壓和預(yù)防患有代謝綜合征(其表現(xiàn)為糖尿病、肥胖癥、高脂血癥、冠脈疾病等)的患者中的并發(fā)癥非常有效。更具體地，所述組合物是這樣的藥物遞送系統(tǒng)其被設(shè)計(jì)成控制每種藥物以特定速率釋放，且當(dāng)其在體內(nèi)吸收時(shí)，它能顯示最理想的效應(yīng)。
文檔編號A61K9/28GK102973942SQ20121050579
公開日2013年3月20日 申請日期2007年10月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月30日
發(fā)明者金圣旭, 田圣樹, 曺英觀, 具滋星, 孫載云 申請人:韓諾生物制約株式會(huì)社