專利名稱：用于治療和預(yù)防蛋白激酶介導(dǎo)的疾病的新穎氮雜環(huán)庚烷類(lèi)及其環(huán)同系物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I新的氮雜環(huán)庚烷類(lèi)(azepanes)和它們的環(huán)同系物以及它們可藥用的酸加成鹽，
其中R1是苯基或α-或β-萘基，所述基團(tuán)可被羥基，低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷氧基，低級(jí)-烷氧基羰基，苯氧基，酰氧基，羥基苯氧基-磺?；u素，硝基，氨基，酰氨基或N-低級(jí)-烷基-酰氨基取代；R2是苯基或被羥基或酰氧基取代的苯基；Y是碳-碳鍵或亞乙烯基；和n是1，2或3。
本發(fā)明還涉及制備式1化合物、含有式I化合物或其可藥用鹽的藥物組合物以及在制備治療和預(yù)防由蛋白激酶介導(dǎo)疾病的藥物中的應(yīng)用。
這里所用術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”指有1-6，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。烷基和烷氧基可以是直鏈或支鏈的，如甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，仲和叔丁基，戊基和己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，仲和叔丁氧基，戊氧基和己氧基。?；梢允菑闹荆蓟净蚍枷泗人嵫苌?，如飽和的和不飽和的脂肪羧酸，其中的烴基可以是直鏈或支鏈的，特別是低級(jí)鏈烷酸，或苯甲酸或被選自羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素或硝基中1-3個(gè)基團(tuán)取代的苯甲酸。鹵素指氟，氯，溴和碘。
優(yōu)選的R1基團(tuán)是被下列取代基取代的苯基苯基，二-低級(jí)烷氧基苯基，苯氧基，氨基，羥基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基-羰基，硝基，鹵素，羥基取代的苯甲?；被u基取代的苯甲?；?低級(jí)烷基氨基，硝基苯甲酰氧基和羥基取代的苯氧基磺?；?；和α-或β-萘基；和羥基和/或低級(jí)烷氧基取代的α-或β-萘基。
優(yōu)選的R2基團(tuán)是羥基苯基，羥基-苯甲酰氧基-苯基，二-低級(jí)烷基苯甲酰氧基-苯基，和鹵素-苯甲酰氧基-苯基。n優(yōu)選3。
優(yōu)選的一組式I化合物是其中Y是碳-碳鍵的化合物。更優(yōu)選的是其中R1是羥基苯基，苯甲酰氧基苯基或?qū)?硝基苯甲酰氧基苯基；R2是被羥基、或羥基-或鹵素-取代的苯甲酰氧基取代的苯基的式I化合物。
根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)從式II化合物中脫去保護(hù)基Z和(如果需要)在R11和R21中存在的羥基和氨基保護(hù)基而制得式I化合物及其鹽，
其中Z是保護(hù)基，R11和R21分別是R1和R2部分，因此，R1和R2中的羥基和氨基可以保護(hù)形式存在，并且R1和R2和n如上定義，如果需要，將所得式I化合物轉(zhuǎn)換為可藥用鹽。
保護(hù)基Z和取代基R11和R12中存在的氨基保護(hù)基的實(shí)例是已知的氨基保護(hù)基，如叔丁氧羰基。甲氧基甲基，芐基和甲硅烷基醚基如叔丁基二甲基-硅烷基，也是羥基保護(hù)基的實(shí)例。
這些保護(hù)基可以用目前已知的方法除去，如用酸，例如，無(wú)機(jī)酸如HCl，在惰性有機(jī)溶劑，例如，醚如二甲氧基乙烷，或醇如異丙醇，或這些溶劑的混合物中處理而除去，或?qū)τ谄S基醚，通過(guò)氫解除去。用酸除去保護(hù)基一般可在低溫，優(yōu)選在室溫以下，特別是0℃進(jìn)行。氫解除去芐基醚一般可用貴金屬催化劑如Pd/C在室溫下進(jìn)行。
式I化合物用目前已知的方法轉(zhuǎn)化為鹽。式I化合物的可藥用鹽的例子是無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸，如鹽酸或三氟乙酸的酸加成鹽。
用于制備式I化合物的式II化合物是新的并且也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。用下面給出的實(shí)施例所述方法或其類(lèi)似方法可獲得式II化合物。
式I化合物及其可藥用鹽是蛋白激酶抑制劑；它們抑制細(xì)胞活動(dòng)如細(xì)胞增生和細(xì)胞分泌，并可用于控制或預(yù)防由蛋白激酶介導(dǎo)的疾病，例如炎癥如關(guān)節(jié)炎，免疫疾病，牛皮癬，接觸性皮炎，與器官移植以及腫瘤學(xué)相關(guān)的疾病。它們抑制細(xì)胞感染HIV(人免疫缺陷病毒)或EB病毒，因此適于治療艾滋病和傳染性單核細(xì)胞增多癥。而且，本發(fā)明化合物抑制平滑肌收縮，因此可用于治療心血管和支氣管疾病。另外，本發(fā)明化合物對(duì)于哮喘治療是有價(jià)值的。本發(fā)明化合物也抑制血小板聚集，因此，可用于控制或預(yù)防血栓形成。它們還抑制活化中性白細(xì)胞介體的釋放，因此，可用于控制包括心臟和腦局部缺血損傷。它們還抑制由于葡萄糖水平增加引起的神經(jīng)中毒，因此對(duì)于治療糖尿病并發(fā)癥是有價(jià)值的。最后，本發(fā)明化合物刺激頭發(fā)生長(zhǎng)，因此可用于預(yù)防和抑制脫發(fā)。
蛋白激酶作為信號(hào)傳遞質(zhì)在許多細(xì)胞功能中起重要作用。除了酪氨酸激酶外，絲氨酸/蘇氨酸激酶如蛋白激酶C(PKC)和環(huán)AMP-依賴性蛋白激酶(PKA)是從細(xì)胞膜到細(xì)胞核的信號(hào)傳遞鏈中的關(guān)鍵酶。
本發(fā)明化合物不僅抑制分離的而且抑制細(xì)胞中的絲氨酸/蛋白激酶如PKC和PKA。因此，它們抑制上述重要的細(xì)胞功能，特別是T-淋巴細(xì)胞的活化和增生及角質(zhì)形成細(xì)胞的增生。
T-細(xì)胞活化抑制劑可在下列疾病中用作免疫抑制劑風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬和其它炎癥性皮膚病(特異反應(yīng)性濕診，接觸性濕診)，自體免疫疾病，移植和免疫介導(dǎo)性脫發(fā)。
角質(zhì)形成細(xì)胞增生的抑制劑用于表皮中有過(guò)度增生成分的皮膚病，特別是牛皮癬，是有價(jià)值的。細(xì)胞增生抑制劑可用于腫瘤學(xué)中。
上述活性用下述試驗(yàn)方法可觀察到。A抑制蛋白激酶C(PKC)(分離的酶)通過(guò)測(cè)定32P-標(biāo)記的磷酸鹽從32P-g-ATP(10mM)到底物組蛋白H1(200mg/ml)的轉(zhuǎn)移來(lái)測(cè)定蛋白激酶C(PKC)的活性。從豬腦部分純化的PKC被用作酶源[根據(jù)U.Kikkawa等人(《酶學(xué)方法》)(Methods Enzymol).99，288，1983)方法的DEAE色譜]。PKC用磷脂泡囊(通過(guò)超聲處理0.05ml磷脂酰絲氨酸(10mg/ml)和0.005ml二油精(10mg/ml)的5mlTris-HCl緩沖液(20mM，pH7.4)的混合物制備)進(jìn)行活化。該試驗(yàn)物質(zhì)以濃度0.001-100mM范圍在二甲亞砜(DMSO)/緩沖液中使用。通過(guò)加入酶開(kāi)始試驗(yàn)；在32℃培養(yǎng)2分鐘后通過(guò)加入20％三氯乙酸(用1％SDS和1％焦磷酸鈉)停止反應(yīng)。用硝基纖維素膜過(guò)濾過(guò)量的ATP分離沉淀的放射性組蛋白蛋白質(zhì)并用閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定濾膜的放射性。試驗(yàn)物質(zhì)的抑制活性以微摩爾濃度給出，即降低50％PKC活性所需的濃度(IC50[mM])。B抑制cAMP-依賴蛋白激酶(PKA)通過(guò)測(cè)定32P-標(biāo)記的磷酸鹽從32P-g-ATP(10mM)到底物組蛋白H1(333mg/ml)的轉(zhuǎn)移來(lái)測(cè)定PKA活性。從豬腦部分純化的PKA用作酶源[根據(jù)U.Kikkawa等人(Methods Enzymol.99，288，1983)方法的DEAE色譜]。PKA用環(huán)AMP(2mM)的5mlTris-HCl緩沖液(20mM.pH7.4)進(jìn)行活化。試驗(yàn)物質(zhì)以濃度0.001-100mM范圍在二甲亞砜(DMSO)/緩沖液中使用。通過(guò)加入酶開(kāi)始試驗(yàn)；在32℃培養(yǎng)2分鐘后通過(guò)加入20％三氯乙酸(用1％SDS和1％焦磷酸鈉)停止反應(yīng)。用硝基纖維素膜過(guò)濾過(guò)量的ATP分離沉淀的放射性組蛋白蛋白質(zhì)并用閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定濾膜的放射性。試驗(yàn)物質(zhì)的抑制活性以微摩爾濃度給出，即降低50％PKA活性所需的濃度(IC50[mM])。C培養(yǎng)的小鼠毛囊中的細(xì)胞增生根據(jù)Buhl等人在《皮膚病研究雜志》(J.Invest.Dermatol.)92，315-320(1989)中所述方法將小鼠胡須毛囊剝離并培養(yǎng)。從4天齡的CD-1小鼠中除去胡須脂墊并用鑷子在解剖顯微鏡下小心從周?chē)M織中分離觸須。將四個(gè)毛囊在37℃下有1ml含有20％胎牛血清的M199培養(yǎng)基、有和沒(méi)有不同濃度試驗(yàn)化合物的2cm2孔中培養(yǎng)。每個(gè)處理組由四個(gè)孔組成。培養(yǎng)1天后，將3H-胸苷加到孔中使最終濃度為5μCi/ml并將毛囊再培養(yǎng)3天。用磷酸鹽緩沖的鹽水洗滌該毛囊，通過(guò)加入0.5m 1.0 M NaOH，然后在37℃培養(yǎng)18小時(shí)使引入的放射性穩(wěn)定。等分堿性萃取液用于測(cè)定放射性，其結(jié)果用dpm/毛囊表示。計(jì)算最大刺激和ED50值將上述獲得的毛囊3H-胸苷結(jié)合值(dpm/毛囊)用下式對(duì)照值百分?jǐn)?shù)表示試驗(yàn)化合物的DNA合成％對(duì)照＝((治療組dpm/毛囊)/(對(duì)照組dpm/毛囊))×100每種試驗(yàn)化合物的劑量-效應(yīng)關(guān)系用于測(cè)定1)用對(duì)照值的百分?jǐn)?shù)表示對(duì)該化合物得到DNA合成的最大刺激，和2)ED50值，或引起DNA合成的50％最大刺激的化合物的濃度(μM)。
用這些試驗(yàn)方法得到的式I的具體化合物的結(jié)果示于下列表I和II表1
*試驗(yàn)數(shù)據(jù)表示相應(yīng)的IC50[mM]表II
式I化合物及其鹽可用作各種藥物制劑形式的藥物。該藥物制劑可通過(guò)腸內(nèi)、非腸道或局部給藥。片劑，膠囊，糖衣丸，糖漿，混懸劑，溶液和栓劑形式的制劑適于例如腸內(nèi)給藥。灌注液或注射液形式的制劑適于非腸道給藥。
制劑的給藥劑量可根據(jù)使用方式，使用途徑和患者的需要變化。
如果口服本發(fā)明化合物，對(duì)于成人其劑量約為每天0.1-100mg/kg，優(yōu)選0.5-50mg/kg是合適的。
制劑可以單或多劑量給藥。含有約5-500mg活性成分的膠囊是優(yōu)選的劑量形式。
制劑可含有惰性以及藥效學(xué)活性的添加劑。例如片劑或粒劑，可含有一系列粘結(jié)劑，填充劑，載體或稀釋劑。例如液體制劑可以以無(wú)菌水混溶形式存在。膠囊除了活性成分外還含有填充劑或增稠劑。此外，矯味劑以及通常用作防腐劑，穩(wěn)定劑，保濕劑和乳化劑的物質(zhì)以及改變滲透壓的鹽，緩沖液和其它添加劑也可以存在。
上述載體和稀釋劑可以是有機(jī)或無(wú)機(jī)物質(zhì)，例如，水，明膠，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，滑石，阿拉伯樹(shù)膠，聚亞烷基二醇等。其先決條件是在制劑制備中所用的所有輔劑均無(wú)毒。
局部使用的活性成分通常以軟膏，酊劑，乳膏，溶液，洗液，噴霧劑，懸浮液等形式使用。軟膏和乳膏以及溶液是優(yōu)選的。這些局部使用的制劑可混合作為活性成分的本發(fā)明產(chǎn)物和適于局部治療及在這種制劑中常用的無(wú)毒、惰性固體或液體載體。
對(duì)于局部使用，一般適用約0.1-5％，優(yōu)選0.3-3％的溶液，以及約0.1-5％，優(yōu)選0.3-2％的軟膏和乳膏。
如果需要，可將抗氧劑，例如生育酚，N-甲基-g-生育胺以及叔丁基-羥基茴香醚或叔丁基羥基甲苯可與制劑混合。
下列實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例I1)將56mg(3R，4R)-3-[4-(4-氟-苯甲酰氧基)-苯甲酰氨基]-4-(4-羥基苯甲酰氧基)氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯溶解在2ml二甲氧基乙烷和2ml i-Pr-OH中；冷卻至0℃后，將該溶液慢慢用HCl氣飽和并在冰箱中儲(chǔ)存24小時(shí)。真空完全除去溶劑；將產(chǎn)物用乙醚研制；將所得懸浮液攪拌幾小時(shí)。潷析溶劑并且加入另一部分新鮮溶劑后繼續(xù)攪拌過(guò)夜。過(guò)濾產(chǎn)物，用乙醚分幾次洗滌并在50℃真空干燥(0.1mbar)。得到40mg(產(chǎn)率85％)4-羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-[4-(4-氟-苯甲酰氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯鹽酸鹽(1∶1)為黃色粉末。MSm/e＝493(M+H)+IR(KBr)3415，3269，1741，1703，1641，1605，1541，1507cm-1用類(lèi)似方法得到下列這些化合物2)從(3R，4R)-4-(聯(lián)苯-4-基羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到聯(lián)苯基-4-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯鹽酸鹽(1∶1)MS431(M+H)+IR3381，3249，2801，2539，1706，1651，1607，1594，1503cm-13)從(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(萘-2-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到萘-2-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯鹽酸鹽(1∶1)MS405(M+H)+IR3402，3265，3062，1707，1854，1630，1607，1535cm-14)從(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(萘-1-基羰氧基)-[4-(2-羥基-苯氧磺酰基)-苯甲酰氧基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到萘-1-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯鹽酸鹽(1∶1)MS404.9(M+H)+IR3392，3241，2801，2544，1713，1635，1 608，1540，1506cm-15)從(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(2-苯氧基-苯甲酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到2-苯氧基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯鹽酸鹽(1∶1)MS447(M+H)+IR3404，3254，2795，2554，1720，1637，1607，1540，1506，1482cm-16)從(3R，4R)-4-(4-叔丁氧羰基氨基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到4-氨基苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS370(M+H)+IR3404，2626，1678，1607，1508，1202，1176，845，723cm-17)從(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(3-苯氧基-苯甲酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到3-苯氧基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS447(M+H)+IR3387，3167，1722，1677，1634，1607，1583，1544，1509，1486，1441cm-18)從(3R，4R)-4-(聯(lián)苯-2-基羰氧基-2-羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到聯(lián)苯基-2-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS431(M+H)+IR3375，3061，3027，2602，1676，1638，1608，1543，1507，1449cm-19)從3-甲氧基鄰苯二甲酸(3R，4R)-1-[1-叔丁氧羰基-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基]酯2-甲酯得到3-甲氧基-鄰苯二甲酸(3R，4R)-1-[3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基]酯2-甲酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS443(M+H)+IR3405，3017，2954，2848，1724，1677，1638，1610，1544cm-110)從(3R，4R)-4-(3，5-二甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到3，5-二甲氧基-萘-2-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS465(M+H)+IR3395，3163，2837，1677，1632，1605，1542，1505，1469cm-111)從(3R，4R)-4-(3，7-二甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到3，7-二甲氧基-萘-2-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS465(M+H)+IR3394，3065，3009，1780，1677，1636，1607，1543，1507cm-112)從(3R，4R)-4-(2，5-二氯-3-硝基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到2，5-二氯-3-硝基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS468(M+H)+IR3419，2608，1738，1676，1637，1607，1545，1507，1440cm-113)從(E)-(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)4-[3-(4-羥基-苯基)-丙烯酰氧基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到3-(4-羥基-苯基)-丙烯酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS397(M+H)+IR3385，2811，1678，1633，1605，1511，1202，1169，980，832，722cm-114)從(3R，4R)-4-(3’，4’-二甲氧基-聯(lián)苯-4-羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到3’，4’-二甲氧基-聯(lián)苯基-4-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS675(M+H)+IR3367，3189，3006，2944，2872，1784，1676，1637，1607，1526，1503cm-115)從(3R，4R)-4-(3，4-二羥基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到3，4-二羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS387(M+H)+IR3395，2860，1678，1608，1508，1294，1200，1116，847，764，721cm-116)從(3R，4R)-4-(2，3-二羥基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到2，3-二羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS387(M+H)+IR3252，2866，1675，1608，1507，1202，1147，846，752，722cm-117)從(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(7-羥基-3-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到7-羥基-3-甲氧基-萘-2-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS451(M+H)+IR3386，3059，2969，1785，1677，1636，1608，1543，1507cm-118)從(3R，4R)-4-(2，4-二羥基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到2，4-二羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS387(M+H)+IR3388，2871，1781，1670，1626，1507，1267，1204，1177，1143，874，848，774，699cm-119)從(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(5-羥基-3-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到5-羥基-3-甲氧基-萘-2-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS451(M+H)+IR3392，3099，1676，1632，1606，1543，1508，1454cm-120)從(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(3-羥基-5-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到3-羥基-5-甲氧基-萘-2-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS451(M+H)+IR3384，3288，2598，1779，1680，1635，1607，1542，1511cm-121)從(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(3-羥基-7-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到3-羥基-7-甲氧基萘-2-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS451(M+H)+IR3411，2615，2594，1679，1636，1608，1542，1510，1470，1440cm-122)從(3R，4R)-3-(5-氟-2-羥基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到5-氟-2-羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS389(M+H)+IR3282，2852，1679，1633，1607，1486，1201，1070，832，784，723cm-123)從(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(4-羥基-3，5-二甲氧基-苯甲酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到4-羥基-3，5-二甲氧基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS431(M+H)+IR3393，2968，1678，1609，1510，1338，1279，1207，1181，1114，849，766，722cm-124)從(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-[4-(2-羥基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氧基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到4-(2-羥基-苯甲酰氨基)-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS490(M+H)+IR3318，3191，3065，2976，2868，2591，1676，1596，1535，1508cm-125)從(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-{4-[(2-羥基-苯甲?；?-甲基-氨基]-苯甲酰氧基}-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到4-[(2-羥基-苯甲?；?-甲基-氨基]-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS504(M+H)+IR3349，3267，2601，1676，1633，1544，1508，1453cm-126)從(3R，4R)-4-{4-[(2，6-二羥基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苯甲酰氧基}-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到4-[(2，6-二羥基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS520(M+H)+IR3392，3118，2874，1676，1605，1544，1508，1467，1439cm-127)從(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(2-羥基-苯甲酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到2-羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS371(M+H)+IR3368，2967，1676，1610，1507，1203，1137，847，759，722cm-128)從(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(萘-1-羰氧基)-[4-(2-羥基-苯氧磺?；?-苯甲酰氧基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到4-(2-羥基-苯氧磺?；?-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯鹽酸鹽(1∶1)MS527.3(M+H)+IR3406，2941，1724，1630，1607，1545，1507，1300，1277，1191，1085，884，810，764cm-1實(shí)施例II
1)將10％Pd/C在甲醇(5ml)和四氫呋喃的混合物中預(yù)氫化，然后加入(3R，4R)-4-(4-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-[4-(2，6-雙-芐氧基-苯甲酰氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯。將反應(yīng)混合物在室溫和常壓下氫化直到氫氣吸收停止。過(guò)濾除去催化劑并將濾液蒸發(fā)至干。將粗產(chǎn)物溶解在二氯甲烷(8ml)中，在0℃加入三氟乙酸(4ml)，并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。除去溶劑后，用乙醚沉淀剩余物，過(guò)濾并在高真空干燥，得到496mg純4-羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-[4-(2，6-雙-羥基-苯甲酰氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-4-基三氟乙酸鹽(1∶1)(產(chǎn)率91.6％)。MS507(M+H)+IR3478，3244，3073，1679，1607，1543，1498cm-1用類(lèi)似方法得到以下的化合物2)從(3R，4R)-4-[4-(2，6-雙-芐氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氧基]-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到4-(2，6-雙-羥基-苯甲酰氨基)-苯甲酸3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS506.1(M+H)+IR3310，3066，2851，1677，1698，1589，1544，1504，1454cm-1實(shí)施例III1)在0℃將108.9g(3R，4R)-3-[4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯甲酰氨基]-4-[4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯甲酰氧基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯(4個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體混合物)溶解在200ml 2N二甲氧基乙烷和i-Pr-OH(1∶1)HCl溶液中。將該溶液在室溫保持24小時(shí)。將脫保護(hù)的吖庚因烷結(jié)晶，并將反應(yīng)混合物在過(guò)濾前冷卻至0℃。用無(wú)水乙醚洗滌該白色結(jié)晶，然后溶解在純水中。在冷凍和凍干前用乙醚萃取該水溶液兩次。得到66.4g(產(chǎn)率95％)4-羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯鹽酸鹽(1∶1)為白色粉末。MS371.4(M+H)+IR(KBr)3212，1702，1608，1543，1508，1441cm-1用類(lèi)似方法得到以下化合物2)從(3R，4R)-4-[4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯甲酰氧基]-3-{4-[4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯甲酰氧基]-苯甲酰氨基}-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到4-羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-[4-(4-羥基-苯甲酰氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯鹽酸鹽(1∶1)MS491(M+H)+IR3414，3239，3118，2803，1706，1646，1607，1562，1513cm-13)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-[4-(4-硝基-苯甲酰氧基)-苯甲酰氧基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯得到(4-硝基-苯甲酰氧基)-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯MS520.7(M+H)+IR(KBr)3423，2955，2855，2802，1745，1718，1637，1606，1528，1504cm-1實(shí)施例IV在實(shí)施例I-III中所用起始化合物通過(guò)相應(yīng)的前體的脫甲硅烷基(A.)和/或氫解脫芐基(B.)制備，具體方法如下A.將754mg(3R，4R)-4-(聯(lián)苯-4-基羰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯溶解在10ml四氫呋喃中，在0℃加入147mg四丁基氟化銨三水合物，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入2.5ml飽和的氯化鈉溶液和2.5ml 1摩爾檸檬酸溶液。真空濃縮有機(jī)相，用乙酸乙酯稀釋，然后用5ml飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將粗的化合物在硅膠上純化(二氯甲烷∶乙酸乙酯1∶1)得到551mg(產(chǎn)率89％)(3R，4R)-4-(聯(lián)苯-4-基羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯。MS531(M+H)+IR3352，2967，2933，1713，1666，1609，1540，1505，1417cm-1B.將80mg(3R，4R)-4-(4-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-[4-(4-氟-苯甲酰氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯溶解在四氫呋喃中。加入10mg 5％鈀-活性炭并將混合物在常壓和室溫下氫化2小時(shí)。用硅藻土濾除催化劑，用四氫呋喃洗滌濾餅并減壓蒸發(fā)濾液。用硅膠色譜(10g，AcOEt/己烷1∶1洗脫劑)純化剩余物得到56mg(產(chǎn)率80％)(3R，4R)-3-[4-(4-氟-苯甲酰氧基)-苯甲酰氨基]-4-(4-羥基-苯甲酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯為無(wú)色泡沫。MS593.6(M+H)+IR3400，1742，1707，1664，1606，1548cm-1用類(lèi)似方法得到下列化合物1)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(萘2-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(萘-2-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯2)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(萘-1-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(萘-1-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯3)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(2-苯氧基-苯甲酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(2-苯氧基-苯甲酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯4)從(3R，4R)-4-(4-叔丁氧羰基氨基-苯甲酰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(4-叔丁氧羰基氨基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯5)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(3-苯氧基-苯甲酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(3-苯氧基-苯甲酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯6)從(3R，4R)-4-(聯(lián)苯-2-基羰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(聯(lián)苯-2-基羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯7)從3-甲氧基-鄰苯二甲酸(3R，4R)-1-[1-叔丁氧羰基-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-4-基}酯2-甲酯制備3-甲氧基-鄰苯二甲酸(3R，4R)-1-[1-叔丁氧羰基-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基]酯2-甲酯8)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(3，5-二甲氧基-萘-2-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(3，5-二甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯9)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(3，7-二甲氧基-萘-2-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(3，7-二甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯10)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(2，5-二氯-3-硝基-苯甲酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備4-(2，5-二氯-3-硝基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯11)從(3R，4R)-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯甲酰氨基}-4-(3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)甲硅烷氧基]-苯基}-丙烯酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(E)-(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-[3-(4-羥基-苯基)-丙烯酰氧基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯12)從(E)-(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(3’，4’-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(3’，4’-二甲氧基-聯(lián)苯-4-基羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯13)從(3R，4R)-4-(3，4-二芐氧基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(3，4-二羥基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯14)從(3R，4R)-4-(2，3-二芐氧基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(2，3-二羥基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯15)從(3R，4R)-4-(7-芐氧基-3-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(7-羥基-3-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯16)從(3R，4R)-4-(2，4-二芐氧基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(2，4-二羥基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯17)從(3R，4R)-4-(5-芐氧基-3-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(5-羥基-3-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯18)從(3R，4R)-4-(3-芐氧基-5-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(3-羥基-5-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯19)從(3R，4R)-4-(3-芐氧基-7-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(3-羥基-7-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯20)從(3R，4R)-4-(2-芐氧基-5-氟-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(5-氟-2-羥基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯21)從(3R，4R)-4-(4-芐氧基-3，5-二甲氧基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(4-羥基-3，5-二甲氧基-苯甲酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯22)從(3R，4R)-4-[4-(2-芐氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氧基]-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-[4-(2-羥基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氧基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯23)從(3R，4R)-4-{4-[(2-芐氧基-苯甲?；?-甲基-氨基]-苯甲酰氧基}-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-{4-[(2-羥基-苯甲?；?-甲基-氨基]-苯甲酰氧基}-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯24)從(3R，4R)-4-(2-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(2-羥基-苯甲酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯25)從(3R，4R)-4-[4-(2-芐氧基-苯氧磺?；?-苯甲酰氧基)]-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-4-(萘-1-羰氧基)-[4-(2-羥基-苯氧磺?；?-苯甲酰氧基)]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯26)從(3R，4R)-4-{4-[(2，6-二芐氧基-苯甲?；?-甲基-氨基]-苯甲酰氧基}-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-{4-[(2，6-二羥基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苯甲酰氧基}-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯實(shí)施例V實(shí)施例IV中所用起始化合物用以下方法制備a)將相應(yīng)的前體脫甲硅烷基(參見(jiàn)下面d))，或b)用2，6-二芐氧基苯甲酸或4-氟-苯甲酸酯化(3R，4R)-4-(4-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯，或c)用通過(guò)磺酰氯、碳化二亞胺等活化的酸酯化(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯，或(3R，4R)-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯甲酰氨基}-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯，或用(RS)-4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯甲酸酯化(3R，4R)-4-羥基-3-[4-[(R)-和[(S)-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和(3R，4R)-4-羥基-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯的混合物，或用對(duì)硝基苯甲酸酯化(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(4-羥基-苯甲酰氧基)酯。
用類(lèi)似方法制備下列化合物1)從(3R，4R)-4-(3，4-二芐氧基-苯甲酰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(3，4-二芐氧基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯2)從(3R，4R)-4-(2，3-二芐氧基-苯甲酰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(2，3-二芐氧基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯3)從(3R，4R)-4-(7-芐氧基-3-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(7-芐氧基-3-甲氧基-萘-2-萘基-羰氧基-2-羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯4)從(3R，4R)-4-(2，4-二芐氧基-苯甲酰氧基)-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯甲酰氨基}-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(2，4-二芐氧基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯5)從(3R，4R)-4-(5-芐氧基-3-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(5-芐氧基-3-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯6)從(3R，4R)-4-(3-芐氧基-5-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(3-芐氧基-5-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯7)從(3R，4R)-4-(3-芐氧基-7-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(3-芐氧基-7-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯8)從(3R，4R)-4-(2-芐氧基-5-氟-苯甲酰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(2-芐氧基-5-氟-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯9)從(3R，4R)-4-(4-芐氧基-3，5-二甲氧基-苯甲酰氧基)-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯甲酰氨基}-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(4-芐氧基-3，5-二甲氧基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯10)從(3R，4R)-4-[4-(2-芐氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氧基]-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-[4-(2-芐氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氧基]-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯11)從(3R，4R)-4-[4-(2，6-二芐氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氧基]-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-[4-(2，6-二芐氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氧基]-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯12)從(3R，4R)-4-{4-[(2-芐氧基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苯甲酰氧基}-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-{4-[(2-芐氧基-苯甲?；?-甲基-氨基]-苯甲酰氧基}-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯13)從(3R，4R)-4-(2-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯甲酰氨基}-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(2-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯14)從(3R，4R)-4-[4-(2-芐氧基-苯氧基磺?；?-苯甲酰氧基]-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯甲酰氨基}-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-[4-(2-芐氧基-苯氧基)-苯甲酰氧基]-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯15)從(3R，4R)-4-(4-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-4-(4-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯16)從(3R，4R)-4-(4-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和2，6-二芐氧基苯甲酸制備(3R，4R)-4-(4-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-[4-(2，6-二芐氧基-苯甲酰氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯17)從(3R，4R)-4-(4-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和4-氟-苯甲酸制備(3R，4R)-4-(4-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-[4-(4-氟-苯甲酰氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯18)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和聯(lián)苯基-4-羧酸制備(3R，4R)-4-(聯(lián)苯基-4-基羰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯19)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和萘-2-羧酸制備(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(萘-2-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯20)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和萘-1-羧酸制備(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(萘-1-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯21)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和2-苯氧基-苯甲酸制備(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(2-苯氧基-苯甲酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯22)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和4-叔丁氧羰基氨基-苯甲酸制備(3R，4R)-4-(4-叔丁氧羰基氨基-苯甲酰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯23)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和4-苯氧基-苯甲酸制備(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(3-苯氧基-苯甲酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯24)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和聯(lián)苯基-2-羧酸制備(3R，4R)-4-(聯(lián)苯基-2-基羰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯25)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和3-甲氧基-鄰苯二甲酸2-甲酯制備(3R，4R)-3-甲氧基-鄰苯二甲酸(3R，4R)-1-{1-叔丁氧羰基-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-4-基}酯2-甲酯26)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和3，5-二甲氧基-萘-2-羧酸制備(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(3，5-二甲氧基-萘-2-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯27)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和3，7-二甲氧基-萘-2-羧酸制備(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(3，7-二甲氧基-萘-2-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯28)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和2，5-二氯-3-硝基-苯甲酸制備(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(2，5-二氯-3-硝基-苯甲酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯29)從(3R，4R)-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯甲酰氨基}-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和(E)-(3R，4R)-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯基}-丙烯酸制備(3R，4R)-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯甲酰氨基}-4-(3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯基}-丙烯酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯30)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和3’，4’-二甲氧基-聯(lián)苯基-4-羧酸制備(E)-(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(3’，4’-二甲氧基-聯(lián)苯基-4-基羰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯31)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和3，4-雙-芐氧基-苯甲酸制備(3R，4R)-4-(3，4-雙-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯32)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和2，3-雙-芐氧基-苯甲酸制備(3R，4R)-4-(2，3-雙-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯33)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和7-芐氧基-3-甲氧基-萘-2-羧酸制備(3R，4R)-4-(7-芐氧基-3-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯34)從(3R，4R)-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯甲酰氨基}-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和2，4-雙-芐氧基-苯甲酸制備(3R，4R)-4-(2，4-雙-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯甲酰氨基}-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯35)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和5-芐氧基-3-甲氧基-萘-2-羧酸制備(3R，4R)-4-(5-芐氧基-3-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯36)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和3-芐氧基-5-甲氧基-萘-2-羧酸制備(3R，4R)-4-(3-芐氧基-5-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯37)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和3-芐氧基-7-甲氧基-萘-2-羧酸制備(3R，4R)-4-(3-芐氧基-7-甲氧基-萘-2-基羰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯38)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和2-芐氧基-5-氟-苯甲酸制備(3R，4R)-4-(2-芐氧基-5-氟-苯甲酰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯39)從(3R，4R)-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯甲酰氨基}-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和4-芐氧基-3，5-二甲氧基-苯甲酸制備(3R，4R)-4-(4-芐氧基-3，5-二甲氧基-苯甲酰氧基)-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯甲酰氨基}-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯40)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和4-(2-芐氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸制備(3R，4R)-4-[4-(2-芐氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氧基]-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯41)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和4-(2，6-雙-芐氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸制備(3R，4R)-4-[4-(2，6-雙-芐氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氧基]-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯42)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和4-[(2-芐氧基-苯甲?；?-甲氨基]-苯甲酸制備(3R，4R)-4-{4-[(2-芐氧基-苯甲?；?-甲氨基]-苯甲酰氧基}-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯43)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和4-[(2，6-雙-芐氧基-苯甲?；?-甲氨基]-苯甲酸制備(3R，4R)-4-{4-[(2，6-雙-芐氧基-苯甲?；?-甲氨基]-苯甲酰氧基}-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯44)從(3R，4R)-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯甲酰氨基}-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和2-芐氧基-苯甲酸制備(3R，4R)-4-(2-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯甲酰氨基}-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯45)從(3R，4R)-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯甲酰氨基}-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和4-(2-芐氧基-苯氧基磺?；?-苯甲酸制備(3R，4R)-4-[4-(2-芐氧基-苯氧基磺?；?-苯甲酰氧基]-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯甲酰氨基}-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯46)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和4-芐氧基-苯甲酸制備(3R，4R)-4-(4-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯47)從(3R，4R)-4-羥基-3-[4-[(R)-和[(S)-四氫-吡喃-2-基氧基]-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和(RS)-4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯甲酸制備(3R，4R)-3-[4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯甲酰氨基]-4-[4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯甲酰氧基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯(4個(gè)非對(duì)映體的混合物)48)從(3R，4R)-4-羥基-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和(RS)-4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯甲酸制備(3R，4R)-4-[4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯甲酰氧基]-3-{4-[4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯甲酰氧基]-苯甲酰氨基}-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯49)從(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(4-羥基-苯甲酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和4-硝基-苯甲酸制備(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-[4-(4-硝基-苯甲酰氧基)-苯甲酰氧基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯50)從(3R，4R)-4-芐氧基-3-羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯的氫化制備(3R，4R)-3，4-二羥基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯。
實(shí)施例VI用于實(shí)施例Vd)中的酯及其制備如下1)氫化(3R，4R)-4-芐氧基-3-[4-(R)-和-[(S)-四氫-吡喃-2-基氧基]-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯的混合物(通過(guò)酯化(3R，4R)-3-氨基-4-芐氧基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和(RS)-4-(四氫-吡喃-2-基氧基)苯甲酸制備)制備(3R，4R)-4-羥基-3-[4-(R)-和-[(S)-四氫-吡喃-2-基氧基]-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯的混合物2)氫化(3R，4R)-4-芐氧基-3-(4-芐氧基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯(通過(guò)酯化(3R，4R)-3-氨基-4-芐氧基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯和4-芐氧基-苯甲酸制備)制備(3R，4R)-4-羥基-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯3)氫化(3R，4R)-4-(4-芐氧基-苯甲酰氧基)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯制備(3R，4R)-3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯甲酰氨基]-4-(4-羥基-苯甲酰氧基)-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯實(shí)施例VII(3R，4R)-3-氨基-4-芐氧基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯的制備將乙基2，3-二脫氧-α-D-赤蘚吡喃己糖苷用對(duì)甲苯磺酰氯轉(zhuǎn)化為乙基6-O-(對(duì)-甲苯磺酰基)-2，3-二脫氧-α-D-赤蘚吡喃己糖苷。與疊氮化鈉反應(yīng)得到乙基6-疊氮基-2，3，6-三脫氧-α-D-赤蘚吡喃己糖苷，在Mitsunobu條件下，與4-硝基苯甲酸反應(yīng)得到乙基6-疊氮基-2，3，6-三脫氧-4-O-(4-硝基苯甲?；?-α-D-蘇吡喃己糖苷。堿性水解后者化合物，得到乙基6-疊氮基-2，3，6-三脫氧-α-D-半乳吡喃糖苷，將其通過(guò)芐基化隨后進(jìn)行酸性水解轉(zhuǎn)化為6-疊氮基-5-O-芐基-2，3，6-三脫氧-α-D-半乳吡喃糖。催化氫化(PtO/室溫)后與雙-叔丁基碳酸酯反應(yīng)產(chǎn)生(3S，4R)-4-(芐氧基)-六氫-1H-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯。在Mitsunobu條件下酰化為(3S，4R)-4-(芐氧基)-六氫-3-O-(4-硝基苯甲?；?-1H-吖庚因-1-羧酸叔丁基酯，堿性水解并與疊氮酸在Mitsunobu條件下反應(yīng)得到(3R，4R)-3-疊氮基-4-(芐氧基)-六氫-1H-吖庚因-1-羧酸叔丁基酯，將其氫化(Pd/C)得到(3R，4R)-3-氨基-4-芐氧基-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯。
實(shí)施例VIII在上述實(shí)施例中所用其它起始原料如下得到1)從3，7-二羥基-萘-2-羧酸經(jīng)過(guò)7-芐氧基-3-羥基-萘-2-羧酸甲酯和7-芐氧基-3-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯得到7-芐氧基-3-甲氧基-萘-2-羧酸；2)從3，5-二羥基-萘-2-羧酸經(jīng)過(guò)5-芐氧基-3-羥基-萘-2-羧酸甲酯和5-芐氧基-3-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯得到5-芐氧基-3-甲氧基-萘-2-羧酸；3)從3-羥基-5-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯經(jīng)過(guò)3-芐氧基-5-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯得到3-芐氧基-5-甲氧基-萘-2-羧酸；4)從3-羥基-7-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯經(jīng)過(guò)3-芐氧基-7-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯得到3-芐氧基-7-甲氧基-萘-2-羧酸；5)從2，6-二-芐氧基-苯甲酸和4-氨基-苯甲酸甲酯經(jīng)過(guò)4-(2，6-二-芐氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯得到4-(2，6-二-芐氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸；6)從4-(2-芐氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯經(jīng)過(guò)4-[(2-芐氧基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苯甲酸甲酯得到4-[(2-芐氧基-苯甲?；?-甲基-氨基]-苯甲酸；7)從4-(2，6-二-芐氧基-苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯經(jīng)過(guò)4-[(2，6-二-芐氧基-苯甲酰氧基)-甲基-氨基]-苯甲酸甲酯得到4-[(2，6-二-芐氧基-苯甲酰氧基)-甲基-氨基]-苯甲酸；8)從(E)-3-(4-羥基-苯基)-丙烯酸得到(E)-(3R，4R)-3-{4-[二甲基-(1，1，2-三-甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-苯基}-丙烯酸；9)從2-芐氧基-苯酚和4-氯磺?；郊姿岬玫?-(2-芐氧基-苯氧基磺?；?-苯甲酸。
實(shí)施例A-F說(shuō)明藥物制劑的制備。
實(shí)施例A硬明膠膠囊制備如下組分 mg/膠囊1.含75％化合物I的噴霧干燥粉末202.二辛基磺基琥珀酸鈉 0.23.羧甲基纖維素鈉 4.84.微晶纖維素 86.05.滑石 8.06.硬脂酸鎂 1.0總量 120.0將以活性組分為基礎(chǔ)的噴霧干燥粉末，明膠和微晶纖維素(活性組分的平均粒徑＜1μ(用自相關(guān)分光鏡測(cè)量))用羧甲基纖維素鈉和二辛基磺基琥珀酸鈉水溶液潤(rùn)濕并捏合。將所得物質(zhì)?；?，干燥和過(guò)篩。將所得顆粒與微晶纖維素，滑石和硬脂酸鎂混合。將該混合物裝入0號(hào)膠囊中。
實(shí)施例B片劑制備如下組分 mg/片1.研細(xì)的化合物I的粉末 202.乳糖粉末1003.稍帶白色玉米淀粉604.Povidone K3085.白色玉米淀粉1126.滑石167.硬脂酸鎂4總量320將研細(xì)的物質(zhì)與乳糖和部分玉米淀粉混合。將混合物用Povidone K30水溶液潤(rùn)濕并捏合，將所得物質(zhì)?；?，干燥和過(guò)篩。將該顆粒與其余的玉米淀粉，滑石和硬脂酸鎂混合并擠壓成適當(dāng)大小的片劑。
實(shí)施例C軟明膠膠囊制備如下組分 mg/膠囊1.化合物I52.甘油三酯 450總量455在攪拌的同時(shí)將10g化合物I溶解在90g中鏈甘油三酯中，在避光下進(jìn)行惰性氣化。將該溶液作為膠囊填充物質(zhì)加工成含5mg活性成分的軟明膠膠囊。
實(shí)施例D乳膏用本身已知的方法和下列組分制備Wt.％式I化合物 0.1-5十六烷基醇5.25-8.85Arlacel 165(甘油基/PEG100硬脂酸酯)3.75-6.25Miglyol 818(辛酸/癸酸/亞油酸) 11.25-18.75山梨糖醇溶液 3.75-6.25EDTANa20.075-0.125Carbopol 934P(carbomer 934P) 0.15-0.25丁基化的羥基茴香醚0.0375-0.0625羥苯甲酸甲酯 0.135-0.225羥苯甲酸丙酯 0.0375-0.0625NaOH 0.15-0.25水至 100.00通過(guò)改變輔劑的比例可以改變這些制劑的物理性質(zhì)。
實(shí)施例E氣溶膠用本身已知的方法和下列組分制備Wt％式I化合物 0.1-5Pluronic L101(polpxamer 331) 10.00
Aerosil 200(二氧化硅) 8.00PCL液體(脂肪酸酯) 15.00Cetiol V(油酸癸基酯) 20.00Neobee油(中鏈長(zhǎng)甘油三酯) 15.00Euhanol G(辛基十二烷基醇)至100.00實(shí)施例F溶液用下列組分制備組分 mg式I化合物 10丙二醇 100乙醇94％(VIV) 300磷酸約85％ 51N NaOH加到pH3軟化水加到1ml國(guó)際格式INTERNATIONAL FORMBUDAPEST TREATY ON THE INTERNATIONALRECOGNITION OF THE DEPOSIT OF(專利程序上的關(guān)于微生物保藏的國(guó)際承認(rèn)的MICROORGANISMS FOR THE PURPOSES OF布達(dá)佩斯條約) PATENT PROCEDURE以下遵照國(guó)際保藏單位的規(guī)則7.1發(fā)行 RECEIPT IN THE CASE OF AN ORIGINAL DEPOSIT保藏證明issued pursuant to Rule 7.1 by the INTERNATIONALDEPOSITORY AUTHORITY identified at the bottom ofthis page.姓名F.Hoffmann-La Roche AG(霍夫曼-拉羅奇有限公司)寄存人地址CH-4070 Basle(瑞士，巴塞爾，郵編CH-4070)
國(guó)際格式INTERNATIONAL FORMBUDAPEST TREATY ON THE INTERNATIONALRECOGNITION OF THE DEPOSIT OF(專利程序上的關(guān)于微生物保藏的國(guó)際承認(rèn)的MICROORGANISMS FOR THE PURPOSES OF布達(dá)佩斯條約) PATENT PROCEDURE以下遵照國(guó)際保藏單位的規(guī)則7.1發(fā)行 RECEIPT IN THE CASE OF AN ORIGINAL DEPOSIT保藏證明issued pursuant to Rule 7.1 by the INTERNATIONALDEPOSITORY AUTHORITY identified at the bottom ofthis page.姓名F.Hoffmann-La Roche AG(霍夫曼-拉羅奇有限公司)寄存人地址CH-4070 Basle(瑞士，巴塞爾，郵編CH-4070)
權(quán)利要求
1.以下通式化合物
其中R1是苯基或α-或β-萘基，所述基團(tuán)可被羥基，低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷氧基，低級(jí)烷氧基-羰基，苯氧基，酰氧基，羥基苯氧基-磺?；?，鹵素，硝基，氨基，酰氨基或N-低級(jí)-烷基-酰氨基取代；R2是苯基或被羥基或酰氧基取代的苯基；Y是碳-碳鍵或亞乙烯基；和n是1，2或3。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中n為3。
3.權(quán)利要求1或2之一的化合物，其中Y是碳-碳鍵。
4.權(quán)利要求1-3之一的化合物，其中R1是被下列取代基取代的苯基苯基，二-低級(jí)烷氧基苯基，苯氧基，氨基，羥基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基羰基，硝基，鹵素，羥基-取代的苯甲?；被?，羥基-取代的苯甲?；?低級(jí)烷基氨基，硝基苯甲酰氧基和羥基取代的苯氧基磺?；换颚?或β-萘基；或羥基和/或低級(jí)烷氧基取代的α-或β-萘基。
5.權(quán)利要求1-4之一的化合物，其中R2是被羥基或苯甲酰氧基取代的苯基，或被羥基、低級(jí)烷氧基或鹵素取代的苯甲酰氧基取代的苯基。
6.權(quán)利要求4或5的化合物，其中R1是羥基苯基或?qū)ο趸郊柞Ｑ趸交患癛2是羥基苯基，羥基苯甲酰氧基-苯基，二-低級(jí)烷氧基-苯甲酰氧基-苯基或鹵代苯甲酰氧基-苯基。
7.權(quán)利要求6的化合物，4-羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯鹽酸鹽(1∶1)。
8.權(quán)利要求4的化合物，4-羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-[4-(4-氟-苯甲酰氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯鹽酸鹽(1∶1)，聯(lián)苯基-4-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯鹽酸鹽(1∶1)，2-苯氧基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯鹽酸鹽(1∶1)，4-氨基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，3-苯氧基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，聯(lián)苯基-2-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，3-甲氧基-鄰苯二甲酸(3R，4R)-1-[3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基]酯2-甲酯三氟乙酸鹽(1∶1)，2，5-二氯-3-硝基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，3-(4-羥基-苯基)-丙烯酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，3’，4’-二甲氧基-聯(lián)苯基-4-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，3，4-二羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，2，3-二羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，2，4-二羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，5-氟-2-羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，4-羥基-3，5-二甲氧基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，4-(2-羥基-苯甲酰氨基)-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，4-[(2-羥基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，4-[(2，6-二羥基-苯甲?；?-甲基-氨基]-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，2-羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，4-(2-羥基-苯氧磺酰基)-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，4-羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-[4-(2，6-二羥基-苯甲酰氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-4-基三氟乙酸鹽(1∶1)，4-(2，6-二羥基-苯甲酰氨基)-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，4-羥基-苯甲酸(3R，4R)-3-[4-(4-羥基-苯甲酰氧基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯鹽酸鹽(1∶1)，4-(4-硝基-苯甲酰氧基)-苯甲酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯。
9.權(quán)利要求1或2之一的化合物，其中R1是能被羥基，低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷氧基，低級(jí)烷氧基-羰基，苯氧基，酰氧基，羥基苯氧基-磺酰基，鹵素，硝基，氨基，酰氨基，或N-低級(jí)烷基-酰氨基取代的α-或β-萘基。
10.權(quán)利要求9的化合物，萘-2-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯鹽酸鹽(1∶1)，萘-1-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯鹽酸鹽(1∶1)，3，5-二甲氧基-萘-2-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，3，7-二甲氧基-萘-2-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，7-羥基-3-甲氧基-萘-2-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，5-羥基-3-甲氧基-萘-2-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，3-羥基-5-甲氧基萘-2-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)，3-羥基-7-甲氧基-萘-2-羧酸(3R，4R)-3-(4-羥基-苯甲酰氨基)-氮雜環(huán)庚烷-4-基酯三氟乙酸鹽(1∶1)。
11.下式化合物
其中Z是保護(hù)基，R11和R21分別是部分R1和R2，因此，在R1和R2中所含羥基和氨基可以保護(hù)形式存在并且R1和R2及n如權(quán)利要求1中定義。
12.權(quán)利要求1-10之一的藥用化合物。
13.一種制備權(quán)利要求1-10之一的化合物的方法，其特征在于除去下式中的保護(hù)基Z，如果需要，除去在R11和R21中存在的羥基和氨基保護(hù)基
其中Z是保護(hù)基，R11和R21分別是部分R1和R2，因此在R1和R2中所含羥基和氨基可以保護(hù)形式存在并且R1和R2及n如權(quán)利要求1中定義，并且如果需要，將所得式1化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。
14.含有權(quán)利要求1-10之一的化合物和常用藥物輔劑的藥物組合物。
15.權(quán)利要求1-10之一的化合物在治療和預(yù)防由蛋白激酶介導(dǎo)的疾病和在制備用于這些疾病的藥物中的用途。
16.上述、特別是實(shí)施例中涉及的新的化合物、組合物和方法。
全文摘要
通式(Ⅰ)化合物及其可藥用酸加成鹽是蛋白激酶抑制劑,并可用于治療這種酶介導(dǎo)的疾病如炎癥。在通式(Ⅰ)中,R
文檔編號(hào)A61P37/00GK1199396SQ96195051
公開(kāi)日1998年11月18日 申請(qǐng)日期1996年6月26日 優(yōu)先權(quán)日1995年7月5日
發(fā)明者皮埃爾·巴比爾, 約瑟夫·斯塔德?tīng)柾? 斯文·泰勒 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司