專利名稱：一類苊并雜環(huán)類化合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列新的苊并雜環(huán)類Bcl-2家族蛋白抑制劑及其在體內(nèi)、體外的模擬BH3-only蛋白，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合和拮抗Bcl_2和Mcl-I蛋白，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用和作為抗癌化合物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
分子靶向抗腫瘤藥物正在成為繼細(xì)胞毒劑類抗腫瘤藥物之后，新藥研發(fā)的熱點(diǎn)和市場(chǎng)化的新生代產(chǎn)品。Bcl-2家族蛋白，是拮抗和逆轉(zhuǎn)惡性腫瘤永生性的最重要的分子靶點(diǎn)。所以，特異性拮抗Bcl-2家族蛋白的藥物，將通過專一誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，最終實(shí)現(xiàn)高選擇性、安全、高效、無毒副作用抗癌的目標(biāo)。在Bcl-2類抑制劑中，以高特異的BH3類似物 (BH3mimetics)的抗腫瘤效果最為顯著，藥效學(xué)活性最好，毒副作用最低。此外，還必須具備廣譜拮抗Bcl-2家族蛋白的抗凋亡成員(至少包括Bcl-2和Mcl-I蛋白)的能力，才能實(shí)現(xiàn)單劑有效和低耐藥。但到目前為止，以Bcl-2為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物尚無上市產(chǎn)品，僅有的19個(gè)臨床前 Bcl-2抑制劑中，有三個(gè)效果最優(yōu)的分別處于臨床I，II，III期。分別是由美國(guó)伊利諾州阿伯特實(shí)驗(yàn)室研發(fā)的ABT-737，Gemin X公司研發(fā)的Obatoclax (GX15-070)，和美國(guó)Ascenta 公司的AT-101。它們都是BH3類似物，與Bcl-2蛋白的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合常數(shù)達(dá)到nM級(jí)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其它15個(gè)同類分子。但是它們都存在不足G0SSyp0l，Obatoclax的BH3類似程度不足，不是絕對(duì)的BH3類似物，也就是具有不依賴BAX/BAK的細(xì)胞毒性，說明存在其他的作用靶點(diǎn)， 因此具有毒副作用。ABT-737雖然是特異性最高的BH3類似物，但是不能拮抗和結(jié)合Mcl-I 蛋白，不是廣譜的Bcl-2家族蛋白抑制劑，因而嚴(yán)重限制了其適用的病種。本發(fā)明人既往研究的成果中公開了一系列8-氧-8H-苊并[l，2_b]吡咯_9_腈的苊并雜環(huán)類化合物，并且這類化合物具有通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡抑制腫瘤生長(zhǎng)的活性 (CN1304370C)。然而，作為潛在的以凋亡為基礎(chǔ)的抗腫瘤藥物，其開發(fā)同樣面對(duì)此類藥物開發(fā)的難點(diǎn)凋亡信號(hào)通路復(fù)雜及潛在的強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性及其所必然導(dǎo)致的用藥的盲目性， 而這是導(dǎo)致該類藥物的開發(fā)失敗的重要原因。因此，研究中需要突出強(qiáng)調(diào)藥物作用的靶向性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一類苊并雜環(huán)類化合物，具有下述通式I的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1. 一類苊并雜環(huán)類化合物，具有通式I的結(jié)構(gòu)
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述的R1和R2分別是XR5和H。
3.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于所述的R4是CN。
4.權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于所述的R5是(CH2)nPh-(o，m,p)Y。
5.權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于所述的X是0或S，Y是直鏈或支鏈的C3-C5焼基。
6.權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于所述的Y是異丙基、異丁基或仲丁基。
7.權(quán)利要求1所述的化合物，選自3--(4-仲丁基苯氧基)4卜氧-8Η-苊并[l，2-b]吡咯-9-腈4--(4-仲丁基苯氧基)4卜氧-8Η-苊并[l，2-b]吡咯-9-腈3--(4-異丁基苯氧基)4卜氧-8Η-苊并[l，2-b]吡咯-9-腈4--(4-異丁基苯氧基)4卜氧-8Η-苊并[l，2-b]吡咯-9-腈3--(4-異丙基苯氧基)4卜氧-8Η-苊并[l，2-b]吡咯-9-腈3--(4-異丁基苯硫基)4卜氧-8Η-苊并[l，2-b]吡咯-9-腈4-(4-異丁基苯硫基)-8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯-9-腈； 3-(4-異丙基苯硫基)-8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯-9-腈； 3-(4-仲丁基苯硫基)-8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯-9-腈。
8.權(quán)利要求1所述的苊并雜環(huán)類化合物的制備方法，經(jīng)下述a或b途徑a.以8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯_9_腈為原料，與親核試劑醇，酚，酯，酰胺發(fā)生反應(yīng)，溫度為20 100°C，反應(yīng)時(shí)間0. 5 M小時(shí)，反應(yīng)完成后蒸出溶劑，柱層析得到3-取代、6-取代或者3，6-位雙取代的8-氧-8H-苊并[l，2-b]吡咯_9_腈，腈基再經(jīng)過水解，酯化或酰胺化得到權(quán)利要求1所述的化合物；b.以苊醌為原料，加入液溴回流2小時(shí)，得到溴代苊醌；再與醇，酚，酯，酰胺反應(yīng)得到相應(yīng)的取代苊醌；取代苊醌與乙腈在硅膠弱酸性催化的條件下反應(yīng)得到通式為i或ii的化合物
9.權(quán)利要求1所述的苊并雜環(huán)類化合物在制備BH3類似物Bcl-2家族蛋白抑制劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類新的苊并雜環(huán)類化合物及其在制備BH3類似物Bcl-2家族蛋白抑制劑中的應(yīng)用。該苊并雜環(huán)類化合物具有通式I的結(jié)構(gòu)是在8-氧-8氫-苊并[1，2-b]吡咯-9-腈的3，4，6位引入各種氧代物、硫代物、羰基、酯基、?；衔铮蜻M(jìn)一步將9-腈取代為酸、酯、酰胺基化合物。它模擬BH3-only蛋白，在體外和細(xì)胞內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合和拮抗Bcl-2和Mcl-1蛋白，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用，可被用于制備抗癌化合物。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102321012SQ20111019188
公開日2012年1月18日 申請(qǐng)日期2011年7月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月28日
發(fā)明者吳桂葉, 張志超 申請(qǐng)人:大連理工大學(xué)