專利名稱：聯(lián)苯芐唑陰道泡騰片其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種陰道泡騰片，具體涉及一種聯(lián)苯芐唑陰道泡騰片外用制劑及其制備方法，屬醫(yī)藥合成及制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
據(jù)統(tǒng)計，婦科疾病的發(fā)病率在65%以上，且發(fā)病率呈年輕化趨勢，嚴重影響了婦女的工作和生活。念珠菌性陰道炎又稱霉菌性陰道炎，常見于孕婦、幼女、糖尿病病人及接受大量雌激素治療者，初產(chǎn)妊娠婦女約有80%多罹患此病，20 30歲的患者可占患病總數(shù)的 80%，約5 10%的患者合并有滴蟲感染，其主要由白色念珠菌感染所致。最常見的癥狀是白帶多，外陰及陰道灼熱瘙癢，波及尿道，也可有尿頻、尿急、尿痛等癥。聯(lián)苯芐唑為咪唑類抗真菌劑，具有廣譜抗真菌作用，對皮膚真菌、酵母菌、霉菌及其它真菌，如秕糠狀鱗斑霉菌，微小棒狀桿菌有效。體外試驗表明本藥對皮膚真菌(如發(fā)癬菌)的作用主要是殺菌，而對酵母菌的作用主要是抑菌。和其它咪唑類藥物一樣，此藥有抑制14-去甲基作用，使之不能形成麥角固醇，可減少甲羥戊酸的產(chǎn)生，使之不能形成角鯊烯，而影響真菌麥角固醇的合成。本藥能很好地透過被感染的皮膚，作用迅速并持續(xù)時間長，維持時間超過48小時。珠念菌性外陰陰道炎是婦女的常見病和多發(fā)病，局部用藥效果好于全身用藥，副作用小，為滿足臨床需要，現(xiàn)有聯(lián)苯芐唑有陰道片劑和乳膏劑等劑型。陰道泡騰片是另一種陰道藥物外用劑型，其吸水后可迅速發(fā)泡崩解，加快療效，減少毒副作用，但是經(jīng)檢索目前沒有對聯(lián)苯芐唑陰道泡騰片劑型的研究。此外，常規(guī)泡騰片的制備方法不容易控制氣體發(fā)泡量，遇水即生產(chǎn)氣體，導(dǎo)致泡騰片膨脹、變形、破裂等，極易潮解變質(zhì)，在使用時存在不便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種聯(lián)苯芐唑陰道泡騰片，其質(zhì)量穩(wěn)定、崩解迅速、生物利用度高、使用方便。本發(fā)明的另一目的是提供本聯(lián)苯芐唑陰道泡騰片的制備方法，該方法對工藝進行了優(yōu)化和改進，克服了原有制備方法氣體發(fā)泡量不易控制的缺陷，所得產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。本發(fā)明的技術(shù)方案如下
一種聯(lián)苯芐唑陰道泡騰片，其特征是包括下述重量份成分聯(lián)苯芐唑80 120份，碳酸氫鈉200 400份，低取代羥丙基纖維素60 120份，微晶纖維素70 180份，乳糖50 100份，羧甲淀粉鈉60 180份，粘合劑10 30份，有機酸200 400份，潤滑劑5 20 份。所述粘合劑為羥丙甲纖維素和聚維酮K30中的至少一種，所述有機酸為枸櫞酸、 酒石酸和富馬酸中的至少一種；所述潤滑劑為硬脂酸鎂、聚乙二醇或十二烷基硫酸鈉。所述聚乙二醇的分子量為4000-6000。上述陰道泡騰片優(yōu)選的配方為(重量份):聯(lián)苯芐唑100份，碳酸氫鈉270 350份，低取代羥丙基纖維素70 100份，微晶纖維素80 120份，乳糖50 80份，羧甲淀粉鈉 90 120份，粘合劑15 25份，有機酸270 350份，潤滑劑5 10份。本發(fā)明聯(lián)苯芐唑陰道泡騰片的制備方法，其特征是
(1)取各種成分，分別粉碎過80目篩，備用；
(2)將低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、乳糖和羧甲淀粉鈉平分為2份，一份與聯(lián)苯芐唑、碳酸氫鈉混合均勻，用粘合劑的乙醇溶液制軟材，過14目篩制粒，濕顆粒在65 75°C 下干燥，過14目篩整粒，得顆粒A ；
(3)取剩余的低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、乳糖和羧甲淀粉鈉，與有機酸混合均勻，用粘合劑的乙醇溶液制軟材，過14目篩制粒，濕顆粒在65 75°C下干燥，過14目篩整粒，得顆粒B;
(4)將所得顆粒A和顆粒B與潤滑劑混合均勻，壓片，即得。上述制備方法中，用粘合劑的乙醇溶液制軟材，粘合劑在乙醇中的質(zhì)量濃度為 5-10%，所用乙醇的體積濃度為60 95%。上述制備顆粒A和顆粒B時，所用粘合劑的乙醇溶液相同。本發(fā)明雖然用的是通用的輔料，但是現(xiàn)在制備泡騰片所用的輔料沒有太大的改進，沒有考慮輔料之間的相互影響，發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，輔料之間的相互配合及輔料間用量的關(guān)系對產(chǎn)品的質(zhì)量存在著很大的影響，在此發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，發(fā)明人進行了大量的實驗， 選取了適合聯(lián)苯芐唑的輔料，確定了各輔料間的配合關(guān)系，得到了本發(fā)明陰道泡騰片，所得的陰道泡騰片在崩解時限和發(fā)泡量上都滿足藥典要求，在使用時易于被病人接受。此外，傳統(tǒng)的方法不容易控制氣體發(fā)泡量，在使用、儲存、運輸上都存在不便，本發(fā)明采用碳酸氫鈉和有機酸遇水生產(chǎn)二氧化碳的酸堿系統(tǒng)作為起泡劑和崩解劑，并對處方中碳酸氫鈉和有機酸的量進行了篩選，另外在制備時將它們分開制成不同的顆粒，最后進行混合壓片，使氣體發(fā)泡得到了有效的控制，在使用時更加方便。本發(fā)明所得的陰道泡騰片可以使陰道泡騰片在陰道內(nèi)吸水后迅速發(fā)泡崩解，將主藥快速分散到陰道內(nèi)，加快療效，減少毒副作用，由于崩解產(chǎn)生的大量泡沫增加了藥物與病變部位的直接接觸，更好地發(fā)揮其療效作用，所以泡騰片還用于陰道疾病等的防治用藥，使病人更樂于接受。本發(fā)明的陰道泡騰片發(fā)泡量大、質(zhì)量穩(wěn)定、便于保存、攜帶、運輸和貯存，具有崩解快速、使用方便、起效迅速、生物利用度高、病人樂于接受等優(yōu)點，制備時采用普通片劑的生產(chǎn)設(shè)備，工藝簡單，成本低，所得產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
具體實施例方式通過以下具體實施方式
對本發(fā)明作進一步說明，但并不僅僅限于以下說明，也不應(yīng)理解為對本發(fā)明的任何限制。所用乙醇的體積濃度為60 95%。實施例1
陰道泡騰片組成為聯(lián)苯芐唑100份，碳酸氫鈉200份，低取代羥丙基纖維素60份，微晶纖維素70份，乳糖50份，羧甲淀粉鈉87份，聚維酮K30 10份，酒石酸215份，硬脂酸鎂 8份。制備方法將各種原輔料分別粉碎，過80目篩，備用；取處方量的聯(lián)苯芐唑、碳酸
4氫鈉，部分低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、乳糖、羧甲淀粉鈉混勻，用5%聚維酮K30的乙醇溶液制軟材，用14目尼龍篩制粒，將濕顆粒于65°C干燥至水分< 1%，取出，用14目尼龍篩整粒，得顆粒A ；將酒石酸與剩余低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、乳糖、羧甲淀粉鈉混勻，用5%聚維酮K30的乙醇溶液制軟材，用14目尼龍篩制粒，將濕顆粒于65°C干燥至水分 ^ 2%，取出，用14目尼龍篩整粒，得顆粒B ；將顆粒A、顆粒B和硬脂酸鎂混合均勻；用異型沖壓片，即得所需泡騰片，每片0. Sg。實施例2
陰道泡騰片組成為聯(lián)苯芐唑100份，碳酸氫鈉265份，低取代羥丙基纖維素70份，微晶纖維素100份，乳糖70份，羧甲淀粉鈉60份，羥丙甲纖維素10份，枸櫞酸275份，聚乙二醇20份。制備方法將各種原輔料分別粉碎，過80目篩，備用；取處方量的聯(lián)苯芐唑、碳酸氫鈉，部分低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、乳糖、羧甲淀粉鈉混勻，用5%羥丙甲纖維素的乙醇溶液制軟材，用14目尼龍篩制粒，將濕顆粒于70°C干燥至水分< 1%，取出，用14目尼龍篩整粒，得顆粒A ；將酒石酸與剩余低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、乳糖、羧甲淀粉鈉混勻，用5%羥丙甲纖維素的乙醇溶液制軟材，用16目尼龍篩制粒，將濕顆粒于70°C干燥至水分彡2%，取出，用16目尼龍篩整粒，得顆粒B;將顆粒A、顆粒B和聚乙二醇混合均勻； 用異型沖壓片，即得所需泡騰片，每片lg。實施例3
陰道泡騰片組成為聯(lián)苯芐唑80份，碳酸氫鈉290份，低取代羥丙基纖維素70份，微晶纖維素70份，乳糖60份，羧甲淀粉鈉90份，聚維酮K30 24份，酒石酸300份，聚乙二醇8 份，十二烷基硫酸鈉2份。制備方法將各種原輔料分別粉碎，過80目篩，備用；取處方量的聯(lián)苯芐唑、碳酸氫鈉，部分低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、乳糖、羧甲淀粉鈉混勻，用10%聚維酮K30的乙醇溶液制軟材，用14目尼龍篩制粒，將濕顆粒于70°C干燥至水分< 1%，取出，用14目尼龍篩整粒，得顆粒A ；將酒石酸與剩余低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、乳糖、羧甲淀粉鈉混勻，用10%聚維酮K30的乙醇溶液制軟材，用16目尼龍篩制粒，將濕顆粒于70°C干燥至水分彡2%，取出，用16目尼龍篩整粒，得顆粒B;將顆粒A、顆粒B和聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉混合均勻；用異型沖壓片，即得所需泡騰片，每片lg。實施例4
陰道泡騰片組成為聯(lián)苯芐唑100份，碳酸氫鈉300份，低取代羥丙基纖維素100份，微晶纖維素120份，乳糖80份，羧甲淀粉鈉70份，聚維酮K30 20份，枸櫞酸300份，聚乙二醇 10份。制備方法將各種原輔料分別粉碎，過80目篩，備用；取處方量的聯(lián)苯芐唑、碳酸氫鈉，部分低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、乳糖、羧甲淀粉鈉混勻，用10%聚維酮K30的乙醇溶液制軟材，用14目尼龍篩制粒，將濕顆粒于70°C干燥至水分< 1%，取出，用14目尼龍篩整粒，得顆粒A ；將酒石酸與剩余低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、乳糖、羧甲淀粉鈉混勻，用10%聚維酮K30的乙醇溶液制軟材，用16目尼龍篩制粒，將濕顆粒于70°C干燥至水分< 2%，取出，用16目尼龍篩整粒，得顆粒B ；將顆粒A、顆粒B和聚乙二醇混合均勻；用異型沖壓片，即得所需泡騰片，每片1. lg。
實施例5
陰道泡騰片組成為聯(lián)苯芐唑100份，碳酸氫鈉230份，低取代羥丙基纖維素120份，微晶纖維素130份，乳糖100份，羧甲淀粉鈉160份，羥丙甲纖維素15份，枸櫞酸240份，硬脂酸鎂5份。制備方法將各種原輔料分別粉碎，過80目篩，備用；取處方量的聯(lián)苯芐唑、碳酸氫鈉，部分低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、乳糖、羧甲淀粉鈉混勻，用10%聚維酮K30的乙醇溶液制軟材，用14目尼龍篩制粒，將濕顆粒于75°C干燥至水分< 1%，取出，用14目尼龍篩整粒，得顆粒A ；將酒石酸與剩余低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、乳糖、羧甲淀粉鈉混勻，用10%聚維酮K30的乙醇溶液制軟材，用16目尼龍篩制粒，將濕顆粒于75°C干燥至水分< 2%，取出，用16目尼龍篩整粒，得顆粒B ；將顆粒A、顆粒B和硬脂酸鎂混合均勻；用異型沖壓片，即得所需泡騰片，每片1. lg。實施例6
陰道泡騰片組成為聯(lián)苯芐唑100份，碳酸氫鈉300份，低取代羥丙基纖維素100份，微晶纖維素80份，乳糖50份，羧甲淀粉鈉115份，聚維酮K30 25份，酒石酸320份，硬脂酸鎂 10份。制備方法將各種原輔料分別粉碎，過80目篩，備用；取處方量的聯(lián)苯芐唑、碳酸氫鈉，部分低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、乳糖、羧甲淀粉鈉混勻，用10%聚維酮K30的乙醇溶液制軟材，用14目尼龍篩制粒，將濕顆粒于75°C干燥至水分< 1%，取出，用14目尼龍篩整粒，得顆粒A ；將酒石酸與剩余低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、乳糖、羧甲淀粉鈉混勻，用10%聚維酮K30的乙醇溶液制軟材，用16目尼龍篩制粒，將濕顆粒于75°C干燥至水分< 2%，取出，用16目尼龍篩整粒，得顆粒B ；將顆粒A、顆粒B和硬脂酸鎂混合均勻；用異型沖壓片，即得所需泡騰片，每片1. lg。實施例7
陰道泡騰片組成為聯(lián)苯芐唑100份，碳酸氫鈉350份，低取代羥丙基纖維素100份，微晶纖維素100份，乳糖50份，羧甲淀粉鈉95份，聚維酮K30 25份，富馬酸370份，硬脂酸鎂 5份，聚乙二醇5份。制備方法將各種原輔料分別粉碎，過80目篩，備用；取處方量的聯(lián)苯芐唑、碳酸氫鈉，部分低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、乳糖、羧甲淀粉鈉混勻，用10%聚維酮K30的乙醇溶液制軟材，用14目尼龍篩制粒，將濕顆粒于75°C干燥至水分< 1%，取出，用14目尼龍篩整粒，得顆粒A ；將酒石酸與剩余低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、乳糖、羧甲淀粉鈉混勻，用10%聚維酮K30的乙醇溶液制軟材，用16目尼龍篩制粒，將濕顆粒于75°C干燥至水分< 2%，取出，用16目尼龍篩整粒，得顆粒B ；將顆粒A、顆粒B和硬脂酸鎂、聚乙二醇混合均勻；用異型沖壓片，即得所需泡騰片，每片1. 2g。實施例8
陰道泡騰片組成為聯(lián)苯芐唑90份，碳酸氫鈉310份，低取代羥丙基纖維素100份，微晶纖維素150份，乳糖100份，羧甲淀粉鈉165份，聚維酮K30 30份，酒石酸200份，枸櫞酸140份，硬脂酸鎂15份。制備方法將各種原輔料分別粉碎，過80目篩，備用；取處方量的聯(lián)苯芐唑、碳酸氫鈉，部分低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、乳糖、羧甲淀粉鈉混勻，用10%聚維酮K30的乙醇溶液制軟材，用14目尼龍篩制粒，將濕顆粒于75°C干燥至水分< 1%，取出，用14目尼龍篩整粒，得顆粒A ；將酒石酸、枸櫞酸與剩余低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、乳糖、羧甲淀粉鈉混勻，用10%聚維酮K30的乙醇溶液制軟材，用16目尼龍篩制粒，將濕顆粒于75°C 干燥至水分彡2%，取出，用16目尼龍篩整粒，得顆粒B ；將顆粒A、顆粒B和硬脂酸鎂混合均勻；用異型沖壓片，即得所需泡騰片，每片1.3g。實施例9
陰道泡騰片組成為聯(lián)苯芐唑110份，碳酸氫鈉380份，低取代羥丙基纖維素120份，微晶纖維素140份，乳糖50份，羧甲淀粉鈉170份，羥丙甲纖維素20份，枸櫞酸400份，硬脂酸鎂18份。制備方法將各種原輔料分別粉碎，過80目篩，備用；取處方量的聯(lián)苯芐唑、碳酸氫鈉，部分低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、乳糖、羧甲淀粉鈉混勻，用5%羥丙甲纖維素的乙醇溶液制軟材，用14目尼龍篩制粒，將濕顆粒于75°C干燥至水分< 1%，取出，用14目尼龍篩整粒，得顆粒A ；將酒石酸與剩余低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、乳糖、羧甲淀粉鈉混勻，用5%羥丙甲纖維素的乙醇溶液制軟材，用16目尼龍篩制粒，將濕顆粒于75°C干燥至水分< 2%，取出，用16目尼龍篩整粒，得顆粒B ；將顆粒A、顆粒B和硬脂酸鎂混合均勻； 用異型沖壓片，即得所需泡騰片，每片1.4g。實施例10
陰道泡騰片組成為聯(lián)苯芐唑120份，碳酸氫鈉390份，低取代羥丙基纖維素110份，微晶纖維素180份，乳糖70份，羧甲淀粉鈉180份，聚維酮K30 30份，酒石酸400份，硬脂酸鎂20份。制備方法將各種原輔料分別粉碎，過80目篩，備用；取處方量的聯(lián)苯芐唑、碳酸氫鈉，部分低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、乳糖、羧甲淀粉鈉混勻，用10%聚維酮K30的乙醇溶液制軟材，用14目尼龍篩制粒，將濕顆粒于75°C干燥至水分< 1%，取出，用14目尼龍篩整粒，得顆粒A ；將酒石酸與剩余低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、乳糖、羧甲淀粉鈉混勻，用10%聚維酮K30的乙醇溶液制軟材，用16目尼龍篩制粒，將濕顆粒于75°C干燥至水分彡2%，取出，用16目尼龍篩整粒，得顆粒B ；將顆粒A、顆粒B和硬脂酸鎂混合均勻；用異型沖壓片，即得所需泡騰片，每片1.5g。實驗例
檢查方法取25ml具塞刻度試管(內(nèi)徑1. 5cm) 10支，精密加水^il,置37°C 士 1°C水浴中5分鐘后，各管中分別投入聯(lián)苯芐唑陰道泡騰片1片，密塞，20分鐘內(nèi)觀察最大發(fā)泡量的體積，平均發(fā)泡體積應(yīng)不少于6ml，且少于細1的不得超過2片，結(jié)果見表1。
權(quán)利要求
1.一種聯(lián)苯芐唑陰道泡騰片，其特征是包括下述重量份成分聯(lián)苯芐唑80 120份， 碳酸氫鈉200 400份，低取代羥丙基纖維素60 120份，微晶纖維素70 180份，乳糖50 100份，羧甲淀粉鈉60 180份，粘合劑10 30份，有機酸200 400份，潤滑劑 5 20份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聯(lián)苯芐唑陰道泡騰片，其特征是所述粘合劑為羥丙甲纖維素和聚維酮K30中的至少一種，所述有機酸為枸櫞酸、酒石酸和富馬酸中的至少一種；所述潤滑劑為硬脂酸鎂、聚乙二醇或十二烷基硫酸鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聯(lián)苯芐唑陰道泡騰片，其特征是聚乙二醇的分子量為 4000-6000。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聯(lián)苯芐唑陰道泡騰片，其特征是包括下述重量份成分聯(lián)苯芐唑100份，碳酸氫鈉270 350份，低取代羥丙基纖維素70 100份，微晶纖維素80 120份，乳糖50 80份，羧甲淀粉鈉90 120份，粘合劑15 25份，有機酸270 350 份，潤滑劑5 10份。
5.一種權(quán)利要求1所述的聯(lián)苯芐唑陰道泡騰片的制備方法，其特征是(1)取各種成分，分別粉碎過80目篩，備用；(2)將低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、乳糖和羧甲淀粉鈉平分為2份，一份與聯(lián)苯芐唑、碳酸氫鈉混合均勻，用粘合劑的乙醇溶液制軟材，過14目篩制粒，濕顆粒在65 75°C 下干燥，過14目篩整粒，得顆粒A ；(3)取剩余的低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、乳糖和羧甲淀粉鈉，與有機酸混合均勻，用粘合劑的乙醇溶液制軟材，過14目篩制粒，濕顆粒在65 75°C下干燥，過14目篩整粒，得顆粒B;(4)將所得顆粒A和顆粒B與潤滑劑混合均勻，壓片，即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征是用粘合劑的乙醇溶液制軟材，粘合劑在乙醇中的質(zhì)量濃度為5-10%，所用乙醇的體積濃度為60 95%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種聯(lián)苯芐唑陰道泡騰片，包括聯(lián)苯芐唑80～120份，碳酸氫鈉200～400份，低取代羥丙基纖維素60～120份，微晶纖維素70～180份，乳糖50～100份，羧甲淀粉鈉60～180份，粘合劑10～30份，有機酸200～400份，潤滑劑5～20份。本發(fā)明還公開了其制備方法，制備時采用普通片劑的生產(chǎn)設(shè)備，工藝簡單，成本低，所得的陰道泡騰片發(fā)泡量大、質(zhì)量穩(wěn)定、便于保存、攜帶、運輸和貯存，具有崩解快速、使用方便、起效迅速、生物利用度高、病人樂于接受等優(yōu)點。
文檔編號A61K47/12GK102266305SQ20111024840
公開日2011年12月7日 申請日期2011年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月26日
發(fā)明者劉永霞, 劉紅, 夏春梅, 宋金燕, 王慶生, 王浩驊, 秦昌金, 馬全龍, 高恒忠 申請人:濟南龍華醫(yī)藥技術(shù)有限公司