專利名稱：作為磷酸二酯酶Ⅶ抑制劑的咪唑類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的咪唑類化合物及其生理可接受鹽和/或溶劑合物。 其中R1和R2彼此獨(dú)立地分別代表A1、OA1、SA1或Hal，A1代表H、A、鏈烯基、環(huán)烷基或亞烷基環(huán)烷基，A代表具有1-10個(gè)碳原子的烷基，Hal代表F、Cl、Br或I，而X代表O、S、SO或SO2其它咪唑類衍生物業(yè)已公開，例如，由M.Trkovnik等公開在Org.Prep.Proced.Int.(1987)，19(6)，450-5中，或由V.L.Savel’ev等公開在Khim.-Farm.Zh.(1983)，17(6)，697-700中。苯并硫代吡喃咪唑衍生物已經(jīng)被公開，例如由V.L.Savel’ev等公開在Khim.Geterotsikl.Soedin.(1980)，(4)，479-83中。
本發(fā)明的目的在于發(fā)現(xiàn)具有可利用特性的新化合物，特別是那些可以用來(lái)制備藥物的新化合物。
迄今已發(fā)現(xiàn)，式I的化合物及其鹽具有非常有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)并且耐受性好。具體地說(shuō)，它們表現(xiàn)出對(duì)“洛利普利(Rolipram)不敏感”cAMP磷酸二酯酶(PDE VII)的特異性抑制作用。
式I的化合物的生物活性可以通過(guò)例如M.A.Giembycz等在Br.J.Pharmacol.(1996)，118，1945-1958中所述的方法測(cè)定。所述的化合物對(duì)于cAMP-磷酸二酯酶(PDE VII)的親和力可以通過(guò)測(cè)量其IC50值(獲得50％酶活性的抑制作用時(shí)所需的抑制劑濃度)來(lái)測(cè)定。為了進(jìn)行測(cè)定，用勻漿的SK-N-SH神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞代替T淋巴細(xì)胞，并且利用CI-930進(jìn)行PDE III抑制。這是一種選擇性PDE III抑制劑(J.A.Bristol等，J.Med.Chem.1984，27(9)，1099-1101)?；蛘撸肏UT-78代替SK-N-SH并且用曲喹新(trequensin)代替CI-930進(jìn)行抑制作用(D.Ruppert等，Life Sci.312037，1982)。
式I的化合物可以用來(lái)治療氣喘性疾病?？勾饔每梢詼y(cè)定，例如按照類似于T.Olsson在Acta allergologica 26，438-447(1971)所述的方法。
由于cAMP抑制破骨細(xì)胞并刺激成骨細(xì)胞(S.Kasugai等，M681 & K.Miyamoto，M682，刊登于Abstracts of the American Society for Boneand Mineral Research，18thAnnual Meeting，1996)，式I的化合物可以用來(lái)治療骨質(zhì)疏松癥。
所述的化合物還對(duì)TNFα(腫瘤壞死因子)的產(chǎn)生表現(xiàn)出拮抗作用，并因此適合治療變應(yīng)性和炎性疾病，自身免疫性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、克隆氏病、糖尿病或潰瘍性結(jié)腸炎、移植排異反應(yīng)、惡病質(zhì)和膿毒病。
式I的物質(zhì)的抗炎作用及其對(duì)治療如自身免疫性疾病(如多發(fā)性硬化或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的有效性可以按照類似N.Sommer等，NatureMedicine 1，244-248(1995)，或L.Seku等，Clin.Exp.Immunol.100，126-132(1995)的方法來(lái)測(cè)定。
所述的化合物可以用來(lái)治療惡病質(zhì)?？箰翰≠|(zhì)作用可以在TNF依賴性惡病質(zhì)模型中進(jìn)行試驗(yàn)(P.Costelli等，J.Clin.Invest.95，2367ff.(1995)；J.M.Argiles等，Med.Res.Rev.17，477ff.(1997))。
PDE VII抑制劑還可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，并且由此適合于腫瘤治療(對(duì)于PDE IV抑制劑.參見(jiàn)D.Marko等，Cell Biochem.Biophys.28，75ff.(1998))。
它們可以進(jìn)一步用于膿毒病的治療和記憶障礙、動(dòng)脈粥樣硬化、特應(yīng)性皮炎和AIDS的治療，還可以治療T細(xì)胞依賴性疾病(L.Li等，Science，1999，283，848-851)。
式I的化合物可以在人體和獸醫(yī)藥中用作藥物活性成分。它們還可以作為制備其它藥物活性成分的中間體。具體地說(shuō)，式I的化合物可以在人體和獸醫(yī)中作為抑制PDE VII的藥物活性成分。
本發(fā)明還涉及式I的化合物在制備對(duì)抗下列疾病藥物中的應(yīng)用變應(yīng)性疾病、哮喘、慢性支氣管炎、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬和其它皮膚疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、克隆氏病、糖尿病或潰瘍性結(jié)腸炎、骨質(zhì)疏松癥、移植排異反應(yīng)、惡病質(zhì)、腫瘤生長(zhǎng)或腫瘤轉(zhuǎn)移、膿毒病、記憶障礙、動(dòng)脈粥樣硬化和AIDS。
A代表具有1-10個(gè)碳原子的烷基并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子，優(yōu)選代表甲基、乙基或丙基，更優(yōu)選異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，也可以代表正戊基、新戊基、異戊基或己基。在這些基團(tuán)中，1-7個(gè)H原子也可以被F和/或Cl代替。因此A還代表，例如，三氟甲基或五氟乙基。環(huán)烷基具有3-9個(gè)碳原子并且優(yōu)選代表，例如環(huán)戊基或環(huán)己基。鏈烯基具有2-10個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈并且優(yōu)選代表乙烯基、丙烯基或丁烯基。亞烷基環(huán)烷基具有4-10個(gè)碳原子并且代表，例如，亞甲基環(huán)戊基、亞乙基環(huán)戊基、亞甲基環(huán)己基或亞乙基環(huán)己基。R1和R2在各種情況中彼此獨(dú)立地優(yōu)選代表，H、氟、氯、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
由此，本發(fā)明具體涉及這樣的式I的化合物，其中至少一個(gè)所述的基團(tuán)具有上述優(yōu)選的含義之一。一些優(yōu)選組的化合物可以由下面的式Ia至Ig來(lái)表示，其相當(dāng)于式I且其中沒(méi)有更詳細(xì)說(shuō)明的基團(tuán)具有式I中指出的含義，但其中在Ia中X代表S；在Ib中X代表S，R1代表H；在Ic中X代表S，
R1代表F或Cl；在Id中X代表S，R2代表H；在Ie中X代表S，R2代表F或Cl；在If中X代表S，R1代表H，R2代表F或Cl；在Ig中X代表S，R1代表F或Cl；R2代表H；在Ih中X代表S，A1代表H或A，A代表具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；在Ii中X代表S，R1和R2彼此獨(dú)立地分別代表A1或Hal，A1代表H或A，A代表具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，Hal代表F或Cl；和它們的生理可接受鹽或溶劑合物。
本發(fā)明涉及式I的化合物和一種制備權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽的方法，其特征在于將式II的化合物 其中R1，R2和X定義如上，而L代表Cl、Br、OH、SCH3或反應(yīng)性酯化OH基與咪唑反應(yīng)，和/或?qū)⑹絀的化合物轉(zhuǎn)化為一種它的鹽。
此外，式I的化合物以及制備它們的起始原料是通過(guò)本身已知的方法制備的，如文獻(xiàn)中所述(例如在標(biāo)準(zhǔn)著作中，如Houben-Weyl，有機(jī)化學(xué)的方法(Methoden der organischen Chemie)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，準(zhǔn)確地在已知且適合該反應(yīng)的條件下進(jìn)行。也可以采用這些方案的改進(jìn)方式，這些改進(jìn)方式本身是已知但在本文中沒(méi)有詳細(xì)描述。
在式II的化合物中，R1，R2和X具有所述的含義，特別是具有所述的優(yōu)選含義。
如果L代表反應(yīng)性酯化OH基，這優(yōu)選是具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲基磺酰氧基)或具有6-10個(gè)碳原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯基-或?qū)妆交酋Ｑ趸?，以?-萘磺酰氧基)。
式II的起始化合物一般是已知化合物。如果它們是未知化合物，可以通過(guò)本身已知的方法制備它們。
式II的化合物可以通過(guò)從文獻(xiàn)中獲知的方法制備，例如通過(guò)利用復(fù)合金屬氫化物還原相應(yīng)羰基前體。
詳細(xì)地說(shuō)，式II的化合物與咪唑的反應(yīng)是在有或無(wú)惰性溶劑的條件下、于約-20℃至約150℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選20℃至100℃。
酸結(jié)合劑的加入，例如堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽或弱酸的另一種鹽，優(yōu)選鉀、鈉或鈣；或有機(jī)堿的加入，例如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉，是有利的。
適用惰性溶劑的實(shí)例是烴，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴類，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類，例如乙醚、異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚類，乙二醇單甲醚或單乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮類，例如丙酮或丁酮；酰胺類，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亞砜類，例如二甲基亞砜(DMSO)；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯類，例如乙酸乙酯；或所述溶劑的混合物。
式I的堿可以用酸轉(zhuǎn)化為有關(guān)的酸加成鹽，例如通過(guò)等量的堿與酸在適當(dāng)溶劑如乙醇中反應(yīng)，隨后蒸發(fā)。適用于該反應(yīng)的酸特別是那些得到生理可接受鹽的酸。所以，可以使用無(wú)機(jī)酸，例如硫酸、硝酸、氫鹵酸，如鹽酸或氫溴酸、磷酸，如正磷酸、氨基磺酸，以及有機(jī)酸，特別是脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)單-或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲烷-或乙烷磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷-磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、萘磺酸和萘二磺酸、十二烷基硫酸。與生理不可接受酸形成的鹽如苦味酸鹽可以用來(lái)分離和/或純化式I的化合物。
本發(fā)明還涉及作為磷酸二酯酶VII抑制劑的式I的藥物及其生理可接受鹽的藥物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及含有至少一種式I的磷酸二酯酶VII抑制劑和/或一種其生理可接受鹽和/或其溶劑合物的藥物制劑，以對(duì)抗變應(yīng)性疾病、哮喘、慢性支氣管炎、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬和其它皮膚疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、克隆氏病、糖尿病或潰瘍性結(jié)腸炎、骨質(zhì)疏松癥、移植排異反應(yīng)、惡病質(zhì)、腫瘤生長(zhǎng)或腫瘤轉(zhuǎn)移、膿毒病、記憶障礙、動(dòng)脈粥樣硬化和AIDS。
本發(fā)明的物質(zhì)一般適宜以每個(gè)劑量單位中約1-500mg，特別是5-100mg的劑量施用。日劑量?jī)?yōu)選在約0.02-10mg/kg體重。然而，各患者的具體劑量取決于多種因素，例如所用具體化合物的效價(jià)，年齡、體重、全身健康狀況、性別，飲食，給藥的時(shí)間和方法，排泄的速率，聯(lián)用藥物和治療所針對(duì)的特定疾病的嚴(yán)重性。優(yōu)選口服給藥。
所述的藥物制劑可以在人體或獸醫(yī)中用作藥劑。適當(dāng)?shù)馁x形劑是適合經(jīng)腸道(例如口服)、非腸道或局部給藥且新化合物與其不反應(yīng)的有機(jī)或無(wú)機(jī)物質(zhì)，例如水、植物油、芐醇、烷撐二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物(如乳糖或淀粉)、硬脂酸鎂、滑石、凡士林。適合口服給藥的具體來(lái)說(shuō)是，片劑、丸劑、包衣片、膠囊、散劑、顆粒劑、糖漿劑、果汁劑或滴劑；適合直腸給藥的是栓劑；適合非腸道給藥的是溶液，優(yōu)選油或水溶液，以及混懸劑、乳液或植入物；適合局部應(yīng)用的是軟膏、霜?jiǎng)┗蛏Ｐ碌幕衔镞€可以被冷凍干燥，所得的冷凍干燥物用于，例如，制備注射制劑。所述的制劑可以滅菌和/或含有輔劑，例如潤(rùn)滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤(rùn)劑、乳化劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、染料、矯味劑和/或多種其他活性成分，諸如一種或多種維生素。
本發(fā)明特別涉及下面實(shí)施例中列出的式I的化合物及其生理可接受鹽和/或溶劑合物作為PDE VII抑制劑以及它們?cè)谥苽鋵?duì)抗下列疾病的藥物中的應(yīng)用變應(yīng)性疾病、哮喘、慢性支氣管炎、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬和其它皮膚疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、克隆氏病、糖尿病或潰瘍性結(jié)腸炎、骨質(zhì)疏松癥、移植排異反應(yīng)、惡病質(zhì)、腫瘤生長(zhǎng)或腫瘤轉(zhuǎn)移、膿毒病、記憶障礙、動(dòng)脈粥樣硬化和AIDS。
權(quán)利要求
1.式I的咪唑化合物及其生理可接受鹽和/或溶劑合物。 其中R1和R2彼此獨(dú)立地分別代表A1、OA1、SA1或Hal，A1代表H、A、鏈烯基、環(huán)烷基或亞烷基環(huán)烷基，A代表具有1-10個(gè)碳原子的烷基，Hal代表F、Cl、Br或I，而X代表O、S、SO或SO2
2.按照權(quán)利要求1的式I的咪唑化合物及其生理可接受鹽和溶劑合物作為藥物。
3.按照權(quán)利要求2的藥物，用于抑制磷酸二酯酶VII。
4.按照權(quán)利要求3的藥物，用來(lái)對(duì)抗變應(yīng)性疾病，哮喘，慢性支氣管炎，特應(yīng)性皮炎，牛皮癬和其它皮膚疾病，炎性疾病，自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化，克隆氏病，糖尿病或潰瘍性結(jié)腸炎，骨質(zhì)疏松癥，移植排異反應(yīng)，惡病質(zhì)，腫瘤生長(zhǎng)或腫瘤轉(zhuǎn)移，膿毒病，記憶障礙，動(dòng)脈粥樣硬化和AIDS。
5.藥物制劑，其中含有至少一種權(quán)利要求3和4之一所述的藥物和選擇性的賦形劑和/或輔劑和選擇性的其他活性成分。
6.按照權(quán)利要求1的式I的化合物和/或其生理可接受鹽或溶劑合物在制備治療下列疾病的藥物中的應(yīng)用，變應(yīng)性疾病，哮喘，慢性支氣管炎，特應(yīng)性皮炎，牛皮癬和其它皮膚疾病，炎性疾病，自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化，克隆氏病，糖尿病或潰瘍性結(jié)腸炎，骨質(zhì)疏松癥，移植排異反應(yīng)，惡病質(zhì)，腫瘤生長(zhǎng)或腫瘤轉(zhuǎn)移，膿毒病，記憶障礙，動(dòng)脈粥樣硬化和AIDS。
7.制備權(quán)利要求1的式I的化合物及其鹽的方法，其特征在于將式II的化合物 其中R1，R2和X定義如上，L代表Cl、Br、OH、SCH3或反應(yīng)性酯化OH基，與咪唑反應(yīng)，和/或?qū)⑹絀的化合物轉(zhuǎn)化為其一種鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的咪唑化合物及其生理可接受鹽和/或溶劑合物,其中R
文檔編號(hào)A61K31/542GK1390222SQ00815534
公開日2003年1月8日 申請(qǐng)日期2000年10月31日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月13日
發(fā)明者H·M·艾根維勒, R·喬納斯, M·沃爾夫, M·加森, T·維爾戈 申請(qǐng)人:默克專利股份有限公司