專利名稱：治療乙肝的組合物及其方法
本文描述的發(fā)明如果是為了政府需要可以在不支付我們?nèi)魏问褂觅M的情況下由政府或為政府制造，使用以及準(zhǔn)許使用。
本申請是1991年9月13日申請的美國專利申請系列號No.07/878，372的繼續(xù)部分。而這一申請依次又是1991年9月13日申請的美國專利申請系列號No.07/759，544的繼續(xù)部分。
總體上講，本發(fā)明涉及乙肝病毒感染患者的藥理學(xué)治療。
乙肝病毒感染是影響到數(shù)百萬患者的世界范圍內(nèi)的嚴(yán)重問題。感染的結(jié)果包括急性肝衰退，慢性肝衰退引起肝硬化，并且增加了發(fā)生早期肝細胞癌癥的危險。在美國急性HBV感染率日益增加。在急性乙肝感染的患者之中，可能的后果包括死亡，疾病消退，或發(fā)展為慢性感染期。后者在組織學(xué)上特征表現(xiàn)為慢性活動性肝炎，慢性遷延性肝炎，或無癥狀慢性帶毒狀態(tài)。另一方面，可以根據(jù)分子活動如復(fù)制性與非復(fù)制性來描述慢性過程。
以治療乙肝為目的的試驗已進行了許多年。近來人們的最大興趣集中于使用已在許多檢驗試驗中進行研究的干擾素-α。Greenb-erg等人首先報道了利用白細胞干擾素抑制病毒的復(fù)制。在這之后進行的幾個小試驗證明其有不同程度的功效(Loketal.，1984;thomasHCetal.，1985;Scullyetal.，1985)，這一結(jié)果可部分地由所研究人群人口統(tǒng)計學(xué)特性所解釋。在1983(Smith等人)首先報道重組干擾素α的使用。重組干擾素可比以前使用的混合干擾素產(chǎn)物提供更標(biāo)準(zhǔn)化的劑量和藥物作用。
根據(jù)所檢驗的研究試驗可用各種方法測定治療HBV的功效。第一個利用重組干擾素α的預(yù)期的，隨機化的對照試驗來自于國家衛(wèi)生研究所的一組試驗。在該研究中隨機地將45個患者分成為3個組。其中的一個組每天給藥5百萬個單位(M.U)共16周，另一個組給藥10M.U.q.o.d共16周，對照組沒有進行治療(設(shè)有供給安慰劑)。治療取得成功的定義是持久地清除HBVDNA和DNA聚合酶活性。通過探針雜交試驗可檢測HBVDNA.在16周后，在接受5M.U劑量/每天的病人中有4/16(25%)顯示HBVDNA陰性。在12個月時，5/16的患者顯示HBVDNA陰性，并且有3人轉(zhuǎn)變?yōu)镠Be抗原陰性。在供給10M.U.q.o.d.劑量的組中在16周后有6/15的患者成為HBVDNA陰性，在12個月時有7/16(46.7%)轉(zhuǎn)變?yōu)镠BVDNA陰性。在未治療的對照組中在12個月時有2人(14.3%)清除了HBVDNA。女性和高ALT患者對干擾素應(yīng)答互相關(guān)聯(lián)。在對中國人進行的利用重組α干擾素2a的研究中，Lok等人報道只有8/54(15%)患者持久性地清除HBeAg，表明該組有很低的應(yīng)答率。這是否與被調(diào)查者的年齡/感染的持續(xù)時間，干擾素抗體或其他因子的存在相關(guān)，尚不清楚。在該研究中所報道的白人之中有42%產(chǎn)生應(yīng)答。Lai等人在12周內(nèi)以10M.U.3×/每周的劑量將重組干擾素α2a供給HBsAg陽性攜帶者的中國兒童。將該組與供給安慰劑的組相比較。在兩組中18個月后很少(1/12)有患者HBe抗原轉(zhuǎn)化為陰性。
已經(jīng)研究的治療乙肝的其他單一藥物包括Ara-A(阿糖腺苷)，Ara-AMP，無環(huán)鳥苷。Foscarnet，左旋咪唑和胸腺素α-1。已證明在小部分人和/或動物研究中所有這些試劑有應(yīng)用的希望。由Mutchnick等人(1991)在5個患者中估評胸腺素α-1(TA-1)的治療效果。在他們的研究中，開始時隨機地供給12個病人TA-1，胸腺素片段5(一種胸腺粗提聚物)或安慰劑。有5個患者自始自終接受安慰劑，作為對照。有4個病人在開始時接受胸腺素片段5，但由于非常不純凈的提取物產(chǎn)生的副作用有二個病人在兩周內(nèi)轉(zhuǎn)為接受TA-1。這種轉(zhuǎn)變導(dǎo)致有5個病人在其大多數(shù)的治療周期中接受TA-1。在接受安慰劑的患者中，有1/5(20%)患者在研究期間清除了HBVDNA。在TA-1和胸腺素片段5后期摻雜結(jié)合的組中有6/7患者清除了DNA。根據(jù)這一結(jié)果產(chǎn)生了現(xiàn)在進行的以TA-1作為治療乙肝的單一治療劑的更大的，多中心的試驗。
因此本發(fā)明的一個目的是公開了治療哺乳動物急性和慢性HBV感染的組合物和方法，包括用一種或多種胸腺素和一種或多種干擾素聯(lián)合治療。
參照說明書及附加的權(quán)利要求可明顯地知道該目的和其他目的。
已經(jīng)設(shè)計了一種治療哺乳動物HBV感染的新療法，包括將增強免疫應(yīng)答作用劑量的一種或多種胸腺素與抗病毒劑量的一種或多種干擾素聯(lián)合供藥給上述哺乳動物。
術(shù)語“胸腺素”是指在胸腺中天然存在的或通過化學(xué)或重組方式制備的可增強免疫系統(tǒng)功能的任何一種或所有多肽，或由這些多肽中任何一種產(chǎn)生的片段。術(shù)語“哺乳動物”是指任何哺乳動物受試者，包括人和動物患者，其需要進行乙肝感染的治療?！安溉閯游铩焙汀笆茉囌摺笨山粨Q使用。
本發(fā)明表明，在復(fù)制性HBV感染的治療中，TA-1與干擾素結(jié)合使用比安慰劑或比干擾素單獨使用有更好的效果。在小規(guī)模試驗中TA-1有非常高的HBVDNA清除百分?jǐn)?shù)，在更大的預(yù)期的研究中也應(yīng)能證實相同結(jié)果。已經(jīng)證明在未進行組織學(xué)分類的慢性乙肝攜帶者組中胸腺素含量很低(Shermanetal.)，表明這可能是與導(dǎo)致慢性攜帶狀態(tài)的免疫缺陷有關(guān)。
更具體地講，本發(fā)明是指1.治療哺乳動物乙肝病毒感染的方法，包括給所說哺乳動物施用抗病毒有效量的至少一種干擾素，同時或依次序供給所說的胸腺素或胸腺素片段。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所說方法，其中所說干擾素選自于由α-，β-和γ-干擾素組成的一組。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所說的方法，其中所說α-干擾素是干擾素α-2b。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其供應(yīng)所說干擾素的步驟包括供給由重組DNA技術(shù)制備的干擾素。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所說哺乳動物是人，所說干擾素是一種α-干擾素，給藥的所說干擾素的量范圍約為每次供給1百萬至約1千萬單位的所說干擾素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所說哺乳動物是人，所說胸腺素是胸腺素α-1，并且所說劑量是約1500至約1700μg的所說胸腺素α-1。
7.一種組合物，包括藥物學(xué)劑量單位的藥物學(xué)可接受的載體以及與之相結(jié)合的一種抗病毒有效量的至少一種干擾素，其中的載體含有增強免疫系統(tǒng)功效量的至少一種選自于由胸腺素以及增強免疫系統(tǒng)功能的胸腺素片段組成的組中的一個成員，所說藥物學(xué)劑量單位能在供藥給感染所說病毒的哺乳動物后促進丙肝病毒體內(nèi)失活。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中的胸腺素選自于由胸腺素片段5和胸腺素α-1組成的組中。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中所說的干擾素選自于由α-，β-和γ-干擾素組成的組。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中所說的α-干擾素是干擾素α-2b。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其中所說的干擾素是重組干擾素。
12.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中所說胸腺素是胸腺素片段5，免疫系統(tǒng)增強量是增強人免疫系統(tǒng)的量，其中所說的藥物學(xué)劑量單位是每平方米所說的人的體表面積為約900至約1200毫克。
13.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中所說干擾素是一種α-干擾素，所說量為約1百萬至約3百萬單位之間的所說干擾素。
14.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中所說的胸腺素是胸腺素α-1，所說的免疫系統(tǒng)增強量是增強人免疫系統(tǒng)的量，以及所說的藥學(xué)劑量單位是約900至約1200μg/m2所說人體表面積。
15.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中所說的胸腺素是胸腺素α-1，所說藥物學(xué)劑量單位含有約1500至約1700μg的胸腺素α-1。
16.一種抗乙肝制劑，含有一種免疫系統(tǒng)增強量的至少一種胸腺素或增強免疫系統(tǒng)的胸腺素片段以及相結(jié)合的抗病毒有效量的干擾素和至少一種藥物學(xué)可接受的載體，用于治療感染了乙肝病毒的哺乳動物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的制劑，其中所說的胸腺素選自于由胸腺素片段5和胸腺素α-1組成的組。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的制劑，其中所說干擾素選自于由α-，β-，和γ-干擾素組成的組。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的制劑，其中所說的α-干擾素是干擾素α-2B。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的制劑，其中所說的干擾素是重組干擾素。
21.根據(jù)權(quán)利要求16的制劑，其中所說的胸腺素是胸腺素片段5，所說的免疫系統(tǒng)增強量是人免疫系統(tǒng)增強量，且所說量是約900至約1200mg/m2所說人的體表面積。
22.根據(jù)權(quán)利要求16的劑量，其中所說干擾素是α-干擾素，其中所說抗病毒有效量是約1百萬至約3百萬單位的所說干擾素。
23。根據(jù)權(quán)利要求16的制劑，其中所說胸腺素是胸腺素α-1，所說免疫系統(tǒng)增強量是人免疫系統(tǒng)增強量，所說量是約900至約1200μg/m2所說人的體表面積。
24.根據(jù)權(quán)利要求16的制劑，其中所說的胸腺素是胸腺素α-1，其中所說量是約1500至約1700μg的胸腺素α-1。
本文提出了可以比較胸腺素α-1加干擾素α-2b與安慰劑對照組以及干擾素α-2b用于治療慢性乙肝病毒感染的功效的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗。該次研究應(yīng)該是一個隨機性的，多方面的試驗。然后可以評價對治療試劑的臨床學(xué)、生化學(xué)、血清學(xué)和組織學(xué)應(yīng)答。
患有慢性乙肝的成年患者(大于18歲)應(yīng)隨機地接受三種供試試劑之一。這些是1)在星期二和星期五施用胸腺素α-11.6mgSQ以及重組干擾素α-2b5M.U.SQqd部分;2)按如“1”部分中的相同劑量方案供給干擾素α-2b+安慰劑胸腺素α-1;3)按如“1”中的相同方案供給安慰劑干擾素+安慰劑胸腺素α-1。治療應(yīng)進行6個月并接著繼續(xù)進行附加6個月以估測對治療劑的后期應(yīng)答。胸腺素α-1由α-1Biomedic-als，Inc.ofFosterCity，CA.制造。重組干擾素α-2b由Schering-PloughCorp.，KenilworthN.J.制造。
選擇患者的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該招收符合錄用標(biāo)準(zhǔn)同意參加的適合于DepartmentofDefenseMcalicalSystem(DEERS)規(guī)定的病例的成年病人。病人必須是至少18歲并且有能力告訴其是否同意。男性和女性均可以參加。慢性乙肝的定義是在隨機化分組前HBsAg已存在了至少6個月的時間。在隨機化前的6個月內(nèi)必須至少在間隔2周的二個時刻有丙氨酸轉(zhuǎn)氨酸(ALT)升高。對于本地實驗室ALT平均值應(yīng)至少為正常人極限值的1.3倍。患者應(yīng)在至少間隔1個月的兩個時刻有HBVDNA存在。選擇病例不要求有HBeAg，盡管其可作為幫助識別潛在候選者的篩選工具。對于所有患者在隨機研究的3個月內(nèi)需要進行表明其慢性肝炎特征的肝活組織檢查。
排除標(biāo)準(zhǔn)包括由腹水史，腦病，或食管的靜脈曲張出血定義的代償失調(diào)肝病。患有其他形式肝病病包括Wilson病，α-1抗胰蛋白胨缺陷癥，原發(fā)性膽管硬變，嗜酒肝病，自發(fā)免疫肝炎或其他形式病毒肝炎的病人排除在外。也應(yīng)排斥由Wcstcrn印跡分析證實的患有HIV感染的病人。患有除治療有效的皮膚癌或原位手術(shù)治愈的宮頸癌以外的任何惡性腫瘤的患者都不適合。也應(yīng)全部排除患有嚴(yán)重的系統(tǒng)性/器官疾病如嚴(yán)重的冠狀動脈疾病，CVA或狼瘡史的的病人。主要研究者依據(jù)患有可能嚴(yán)重的但穩(wěn)定的非肝相關(guān)性癥狀患者的病例狀況決定該病者是否合適。在治療期間患者不應(yīng)懷孕。在6個月內(nèi)或隨機化期間暫時排除用抗病毒或免疫抑制藥物治療。
特定的實驗室排除因素包括1.血紅蛋白＜10gm2.血小板數(shù)＜70，000/mm33.白血細胞數(shù)＜3000/mm34.絕對嗜中性白細胞數(shù)＜1000/mm35.膽紅素＞4mg/dl6.白蛋白＜3gm/dl7.ANA，ASMA，AMA，LKM-1＞1∶408.肌酸酐＜1.8患者應(yīng)隨機地接受三種治療試劑之一。利用計算機制備的隨機數(shù)表完成，隨機區(qū)組劃分。這一過程應(yīng)由臨床藥劑師在中央場所的每一位點處完成。組Ⅰ將在星期一和星期五接受TA-11.6mgSQ+干擾素α-2b5M.USQqd。組Ⅱ在每星期一和星期五接受安慰劑TA-11.6mgSQ+干擾素α-2b5M.U.gd.SW。組Ⅲ在每星期一和星期五接受安慰劑TA-1十安慰劑干擾素α-2bSQgd。對于所有藥劑總治療過程為26周。
在按排病人開始治療的那天就進行隨機化分組。在藥物治療的頭一個星期教會病人用藥并記下次數(shù)。接著每間隔2周重復(fù)上述用藥，連續(xù)二次，然后每一個月重復(fù)用藥一次。有反應(yīng)的患者此后再治療另一六個月的療程。有響應(yīng)的患者以每一個月為基礎(chǔ)，治療另外六個月。在治療開始后6至12月內(nèi)對所有病毒重復(fù)進行肝活組織檢測。根據(jù)醫(yī)學(xué)上允許的慣例選擇對個體患者進行實驗室估評的時間。
通過評估一系列參數(shù)決定對治療的反應(yīng)情況。這些參數(shù)包括病毒的核酸，乙肝的感染血清學(xué)標(biāo)記物，以肝酶表示的生化反應(yīng)以及組織學(xué)改進。
1.病毒DNA利用液相分子雜交分析(AbbottDiagn-ostics，Illinois)完成對乙肝DNA的評估。由該方法測定的血清中DNA的損失定義為有反應(yīng)。
2.血清學(xué)標(biāo)記需估測的乙肝感染的標(biāo)記包括HBsAg，HBeAg，抗-HBcIgm，抗MBc總數(shù)(IgM＝IgG)。HBsAg的減少和/或HBeAg的減少定義為血清學(xué)應(yīng)答。
3.生物化學(xué)估測血清中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平。以ALT表示的應(yīng)答定義為前面不正常的ALT正?；?，部分應(yīng)答定義為基數(shù)ALT水平降低50%。
4.組織學(xué)由未目擊治療劑的病理學(xué)家將成對的樣品分級。評價樣品的組織活性。
由Knodell等人定義的索引(HAI)
用下面的定義決定全面的應(yīng)答等級1.全部的在完成治療并且延長治療另外六個月后，由雜交分析法測定血清HBVDNA陰性，如果在開始治療時HBeAg是陽性，在12個月時它必定是陰性。
2.部分的在整個治療期間存留有HBeAg以及在延長治療期間HBVDNA陰性。
3.非應(yīng)答者在6個月時存留有HBVDNA。
4.反應(yīng)在完成治療后HBVDNA消失但到12個月時重又出現(xiàn)。
在延長治療期間后進行的其它合適的實驗室測試列于下面實施例1中。
胸腺素治療優(yōu)選地與干擾素治療聯(lián)合進行。從而將胸腺素的免疫系統(tǒng)增強效果與干擾素的抗病毒效果相結(jié)合。以目前所使用干擾素劑量產(chǎn)生高應(yīng)答等級是有益的，尤其是以較高劑量使用這些蛋白質(zhì)時由于劑量原因產(chǎn)生副作用。這一觀點的一個含意是用干擾素+胸腺素以低劑量治療可獲得類似于單獨用干擾素所要求的功效。最后，對單獨胸腺素或單獨干擾素沒有應(yīng)答的病人對這二組試劑的結(jié)合物有應(yīng)答。
在這種結(jié)合治療方式中，將一種或多種干擾素(例如，重組干擾素α-2b。Intron-A，Schering-plough，Kenilw-orth，New Jersey)以約1MU和10MU之間的劑量范圍，與約900至約1200μg/m2體表面積的劑量的一種或多種胸腺素，優(yōu)選包括THNα1一起或按次序通過皮下注射到試驗者，如人患者。
雖然上面的實施例涉及重組干擾素α-2b，但其它的抗HCV有效的干擾素如，重組或天然形式的α-、β-或γ-干擾素用于本發(fā)明中也是有效的。
這種劑量結(jié)合的給藥方式是可變的。并取決于受試者的臨床狀況。如果受試者對優(yōu)選的劑量水平有抵抗性，則可以在不產(chǎn)生不符合目的的副作用的限度范圍內(nèi)提高劑量。通常情況是，每周注射5次，并保持這個劑量直至受試者產(chǎn)生合乎要求的應(yīng)答。
測定結(jié)合治療效果的那些試驗可相同于上面中作為研究目的描述的試驗。另外，肝活組織檢查樣本的組織學(xué)檢測可作為第二個主要的估評標(biāo)準(zhǔn)。Knodell，R.G.，etal.，Hepatology，1∶431-5(1981)，他的HistologicalActivityIndex(門靜脈炎，片狀或橋狀壞死，小葉損傷和纖維變性)提供了該疾病活動的評級方法。
下面的實施例僅是為了說明本發(fā)明，而不以任何方式限制本發(fā)明范圍，本發(fā)明范圍決定于說明書和權(quán)利要求書。
實施例1注射劑的制備從下面表1中列出的成分制備藥物學(xué)劑量單位或各1ml。
表1活性成分每ml量胸腺素α-10.0016克非活性成分甘露醇，U.S.P.0.050克磷酸二氫鈉·7H2O U.S.P. 0.002克磷酸氫鈉·H2O U.S.P. 0.0005克磷酸二氫鈉2mg/ml溶液磷酸氫鈉0.5mg/ml溶液注射用水U.S.P.
權(quán)利要求
1.治療感染了乙肝病毒的哺乳動物的方法，包括所說哺乳動物施用抗病毒有效量的至少一種干擾素，同時或按順序供給所說胸腺素或胸腺素片段。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所說的方法，其中所說干擾素選自于由α-，B-和γ-干擾素組成的組。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所說方法，其中所說α-干擾素是干擾素α-2b。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所說干擾素的給藥步驟包括供給由重組DNA技術(shù)制備的干擾素。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所說哺乳動物是人，所說干擾素是一種α-干擾素，所說干擾素的給藥量范圍約為每次供給1百萬至約1千萬單位的所說干擾素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所說哺乳動物是人，所說胸腺素是胸腺素α-1，并且所說劑量是約1500至約1700μg的所說胸腺素α-1。
7.一種組合物，包括藥物學(xué)劑量單位的藥物學(xué)可接受的載體以及與之結(jié)合的一種抗病毒有效量的至少一種干擾素，其中的載體含有免疫系統(tǒng)增強量的至少一種選自于由胸腺素以及增強免疫系統(tǒng)功能的胸腺素片段組成的組中的一個成員，所說藥物學(xué)劑量單位能在供藥給感染所說病毒的哺乳動物后促使丙肝病毒體內(nèi)失活。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中的胸腺素選自于由胸腺素片段5和胸腺素α-1組成的組中。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中所說的干擾素選自于由α-，β-和γ-干擾素組成的組。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中所說的α-干擾素是干擾素α-2b。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其中所說的干擾素是重組干擾素。
12.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中所說胸腺素是胸腺素片段五，免疫系統(tǒng)增強量是增強人免疫系統(tǒng)的量，其中所說的藥物學(xué)劑量單位是每平方米所說的人的體表面積為約900至約1200毫克。
13.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中所說干擾素是一種α-干擾素，所說量為約1百萬至約3百萬單位之間的所說干擾素。
14.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中所說的胸腺素是胸腺素α-1，所說的免疫系統(tǒng)增強量是增強人免疫系統(tǒng)的量，以及所說的藥物學(xué)劑量單位是約900至約1200μg/所說人體表面積m2。
15.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中所說的胸腺素是胸腺素α-1，所說藥物學(xué)劑量單位含有約1500至約1700μg的胸腺素α-1。
16.一種抗乙肝制劑，含有一種免疫系統(tǒng)增強量的至少一種胸腺素或增強免疫系統(tǒng)的胸腺素片段以及相結(jié)合的抗病毒有效量的至少一種干擾素和藥物學(xué)上可接受載體，用于治療感染了乙肝病毒的哺乳動物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的制劑，其中所說干擾素選自于由α-、β-和γ-干擾素組成的組。
18.根據(jù)權(quán)利要求18的制劑，其中所說α-干擾素是干擾素α-2b。
19.根據(jù)權(quán)利要求19的制劑，其中所說的干擾素是重組干擾素。
20.根據(jù)權(quán)利要求16的制劑，其中所說的胸腺素是胸腺素片段5，所說的免疫系統(tǒng)增強量是人免疫系統(tǒng)增強量，且所說量是約900至約1200mg/m2所說人的體表面積。
21.根據(jù)權(quán)利要求16的制劑，其中所說的干擾素是α-干擾素，其中所說抗病毒有效量是約1百萬至約3百萬單位的所說干擾素。
22.根據(jù)權(quán)利要求16的制劑，其中所說胸腺素是胸腺素α-1，所說免疫系統(tǒng)增強量是人免疫系統(tǒng)增強量，所說量是約900至約1200μm/m2所說人的體表面積。
23.根據(jù)權(quán)利要求16的制劑，其中所說的胸腺素是胸腺素α-1，其中所說量是約1500至約1700μg的胸腺素α-1。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于治療乙肝病毒感染的哺乳動物的組合物和方法。該組合物包括與一種或多種干擾素相結(jié)合的一種或多種胸腺素。治療方法包括胸腺素與干擾素一起使用或按順序使用。
文檔編號A61K38/22GK1087829SQ9311677
公開日1994年6月15日 申請日期1993年7月13日 優(yōu)先權(quán)日1992年7月13日
發(fā)明者K·E·舍曼 申請人:肯尼思·E·舍曼