專(zhuān)利名稱(chēng)：一種替莫唑胺的凍干制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明涉及到一種替莫唑胺凍干制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
替莫唑胺(temozolomide)是一種屬于燒化劑類(lèi)的抗腫瘤藥物,用于治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤及惡性黑色瘤、其他的腦瘤，如肺癌、乳腺癌、睪丸癌、結(jié)腸癌和直腸癌等。替莫唑胺的化學(xué)名為3，4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑[5，l_d]并1，2，3，5_四嗪-8-甲酰胺，CAS號(hào)為85622-93-1，分子式為C6H6N6O2,分子量為194. 15，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
O
\s^^nh2 H3Z 丫
O替莫唑胺在水中微溶，溶解度大約為3. lmg/ml，在甲醇中極微溶解，在乙醇中幾乎不溶，在醋酸中微溶，在二甲亞砜中略溶。替莫唑胺的水溶液穩(wěn)定性較差，pH大于5的情況下快速降解。替莫唑胺的這些特點(diǎn)使制備替莫唑胺注射劑具有較大的難度。因此將替莫唑胺制成凍干粉制劑可以增加替莫唑胺的穩(wěn)定性。目前公開(kāi)的文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)替莫唑胺注射制劑的研究主要有以下幾個(gè)方面美國(guó)專(zhuān)利US6251886中，患者以微?；膽腋∫旱男问椒锰婺虬?，但是這種制劑容易導(dǎo)致血管堵塞。中國(guó)專(zhuān)利CN03804363中公開(kāi)了一種替莫唑胺凍干粉針劑，其中使用了增溶劑，增溶劑包括脲、L-蘇氨酸、L-組氨酸、L-天冬氨酸、L-絲氨酸、L-谷氨酰胺或它們的混合物。中國(guó)專(zhuān)利CN101869551中公開(kāi)了一種替莫唑胺凍干制劑，使用的增溶劑包括L-丙氨酸、L-丙氨酸鹽酸鹽、L-亮氨酸、L-亮氨酸鹽酸鹽、L-甲硫氨酸或L-甲硫氨酸鹽酸鹽。中國(guó)專(zhuān)利CN100588399C中公開(kāi)了一種替莫唑胺凍干粉制劑，該專(zhuān)利中沒(méi)有使用增溶劑，凍干支撐劑選用氯化鈉、葡萄糖、乳糖、甘露醇、木糖醇等。中國(guó)專(zhuān)利CN101984968中公開(kāi)了一種替莫唑胺凍干粉針劑，其中使用的增溶劑包括硫脲、L-賴(lài)氨酸、L-蛋氨酸、L-色氨酸、L-纈氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-天冬氨酸、L-胱氨酸、L-半胱氨酸、L-甘氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-精氨酸、L-酪氨酸、L-苯丙氨酸。上述幾種方法在配置成溶液時(shí)復(fù)溶時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，且在實(shí)際保存過(guò)程中不夠穩(wěn)定，臨床上需要開(kāi)發(fā)出質(zhì)量可靠，利于保存的制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題之一是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種復(fù)溶時(shí)間相對(duì)較短、質(zhì)量穩(wěn)定的替莫唑胺凍干粉制劑。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題之二是提供上述替莫唑胺凍干粉制劑的制備方法。作為本發(fā)明第一方面的替莫唑胺凍干粉制劑，其中包含抗腫瘤活性成分替莫唑胺及其藥學(xué)上可接受的鹽，水性稀釋劑、填充劑、PH調(diào)節(jié)劑和至少一種增溶劑，其中所述的增溶劑包括煙酰胺、縮二脲中的一種或它們的混合物。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述的替莫唑胺在替莫唑胺凍干粉制劑中的質(zhì)量 百分比為1%至50%。所述的增溶劑用量是替莫唑胺用量的O. 5至10倍。優(yōu)選為O. I倍至5倍。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述的填充劑為甘露醇。所述的甘露醇用量是替莫唑胺用量的O. I倍至20倍。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述替莫唑胺凍干粉制劑中還包含賦形劑。所述的賦形劑為聚山梨酯-80。所述的聚山梨酯-80用量是替莫唑胺用量的O倍至10倍。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述pH調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸鈉和鹽酸的混合物。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述的枸櫞酸鈉用量是替莫唑胺的O. I倍至10倍。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述的鹽酸用量是替莫唑胺的O. I倍至10倍。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述水性稀釋劑為注射用水或生理鹽水。作為本發(fā)明另一方面的替莫唑胺凍干粉制劑的制備方法，將填充劑、賦形劑、pH調(diào)節(jié)劑以及增溶劑溶于水性稀釋劑中，最后加入替莫唑胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，攪拌均勻，過(guò)濾后冷凍干燥，其中所述的增溶劑包括煙酰胺、縮二脲中的一種或它們的混合物。本發(fā)明經(jīng)過(guò)優(yōu)選后，使用煙酰胺或縮二脲作為增溶劑，制得的替莫唑胺凍干粉制劑復(fù)溶時(shí)間較快，并且在放置過(guò)程中穩(wěn)定性較好。
具體實(shí)施例方式以下的具體實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。本發(fā)明的實(shí)施例中的方法只是用于說(shuō)明本發(fā)明，并不以任何方式限制本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。實(shí)施例I :
制劑組成
替莫唑胺Ioi
聚山梨酯-80 1
甘露醇60g
權(quán)利要求
1.替莫唑胺凍干粉制劑，其中包含抗腫瘤活性成分替莫唑胺及其藥學(xué)上可接受的鹽，水性稀釋劑、填充劑、PH調(diào)節(jié)劑和至少一種增溶劑，其特征在于，所述的增溶劑包括煙酰胺、縮二脲中的一種或它們的混合物。
2.如權(quán)利要求I所述的替莫唑胺凍干粉制劑，其特征在于，所述的替莫唑胺在替莫唑胺凍干粉制劑中的質(zhì)量百分比為1%至50%。
3.如權(quán)利要求I或2所述的替莫唑胺凍干粉制劑，其特征在于，所述的增溶劑用量是替莫唑胺用量的O. 5至10倍。
4.如權(quán)利要求I或2所述的替莫唑胺凍干粉制劑，其特征在于，所述的增溶劑用量是替莫唑胺用量的O. I倍至5倍。
5.如權(quán)利要求I或2所述的替莫唑胺凍干粉制劑，其特征在于，所述的填充劑為甘露醇。
6.如權(quán)利要求5所述的替莫唑胺凍干粉制劑，其特征在于，所述的甘露醇用量是替莫唑胺用量的O. I倍至20倍。
7.如權(quán)利要求I或2所述的替莫唑胺凍干粉制劑，其特征在于，所述替莫唑胺凍干粉制劑中還包含賦形劑。
8.如權(quán)利要求7所述的替莫唑胺凍干粉制劑，其特征在于，所述的賦形劑為聚山梨酯-80。
9.如權(quán)利要求7所述的替莫唑胺凍干粉制劑，其特征在于，所述的聚山梨酯-80用量是替莫唑胺用量的O倍至10倍。
10.如權(quán)利要求I或2所述的替莫唑胺凍干粉制劑，其特征在于，所述pH調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸鈉和鹽酸的混合物。
11.如權(quán)利要求10所述的替莫唑胺凍干粉制劑，其特征在于，所述的枸櫞酸鈉用量是替莫唑胺的O. I倍至10倍。
12.如權(quán)利要求10所述的替莫唑胺凍干粉制劑，其特征在于，所述的鹽酸用量是替莫唑胺的O. I倍至10倍。
13.如權(quán)利要求I或2所述的替莫唑胺凍干粉制劑，其特征在于，所述水性稀釋劑為注射用水或生理鹽水。
14.替莫唑胺凍干粉制劑的制備方法，將填充劑、賦形劑、pH調(diào)節(jié)劑以及增溶劑溶于水性稀釋劑中，最后加入替莫唑胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，攪拌均勻，過(guò)濾后冷凍干燥，其中所述的增溶劑包括煙酰胺、縮二脲中的一種或它們的混合物。
15.如權(quán)利要求14所述的制備方法，其特征在于，所述的替莫唑胺在替莫唑胺凍干粉制劑中的質(zhì)量百分比為I %至50%。
16.如權(quán)利要求14或15所述的制備方法，其特征在于，所述的增溶劑用量是替莫唑胺用量的O. 5至10倍。
17.如權(quán)利要求14或15所述的制備方法，其特征在于，所述的增溶劑用量是替莫唑胺用量的O. I倍至5倍。
18.如權(quán)利要求14或15所述的制備方法替莫唑胺凍干粉制劑，其特征在于，所述的填充劑為甘露醇。
19.如權(quán)利要求18所述的制備方法，其特征在于，所述的甘露醇用量是替莫唑胺用量的O. I倍至20倍。
20.如權(quán)利要求I或2所述的制備方法，其特征在于，所述替莫唑胺凍干粉制劑中還包含賦形劑。
21.如權(quán)利要求21所述的制備方法，其特征在于，所述的賦形劑為聚山梨酯-80。
22.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的聚山梨酯-80用量是替莫唑胺用量的O倍至10倍。
23.如權(quán)利要求14或15所述的制備方法，其特征在于，所述pH調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸鈉和鹽酸的混合物。
24.如權(quán)利要求23所述的制備方法，其特征在于，所述的枸櫞酸鈉用量是替莫唑胺的O.I倍至10倍。
25.如權(quán)利要求23所述的制備方法，其特征在于，所述的鹽酸用量是替莫唑胺的O.I倍至10倍。
26.如權(quán)利要求14或15所述的制備方法，其特征在于，所述水性稀釋劑為注射用水或生理鹽水。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)的替莫唑胺凍干粉制劑，其中包含抗腫瘤活性成分替莫唑胺及其藥學(xué)上可接受的鹽，水性稀釋劑、填充劑、pH調(diào)節(jié)劑和至少一種增溶劑，其中所述的增溶劑包括煙酰胺、縮二脲中的一種或它們的混合物。本發(fā)明經(jīng)過(guò)優(yōu)選后，使用煙酰胺或縮二脲作為增溶劑，制得的替莫唑胺凍干粉制劑復(fù)溶時(shí)間較快，并且在放置過(guò)程中穩(wěn)定性較好。本發(fā)明還公開(kāi)了該替莫唑胺凍干粉制劑的制備方法。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102949350SQ201110235040
公開(kāi)日2013年3月6日 申請(qǐng)日期2011年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月16日
發(fā)明者秦繼紅, 桑海嬰 申請(qǐng)人:上海匯倫生命科技有限公司