專(zhuān)利名稱(chēng)：紅霉素的新型衍生物，其制備方法及作為藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是紅霉素的一些新型衍生物，這些衍生物的制備方法及其作為藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明中的化合物可用通式(I)表示 式中R1及R2可以相同或不相同，可以代表一個(gè)氫原子或代表一個(gè)飽和或不飽和的含有可達(dá)24個(gè)碳原子的烴基，有時(shí)該烴基被一個(gè)或幾個(gè)雜原子所阻斷，還可以帶有一個(gè)或幾個(gè)功能團(tuán)；R1和R2還可以與與之相連結(jié)的氮原子形成一個(gè)雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或幾個(gè)從氮、氧及硫當(dāng)中選擇的雜原子；R1和R2還可以一起形成基團(tuán) 其中R1′和R2′可以相同或不相同，可以代表一個(gè)氫原子，或者代表一個(gè)含有可達(dá)23個(gè)碳原子的烴基，該烴基可以是飽和的或不飽和的，有時(shí)被一個(gè)或幾個(gè)雜原子所阻斷，有時(shí)還可帶有一個(gè)或幾個(gè)功能團(tuán)。Z代表一個(gè)氫原子或一個(gè)含有可達(dá)18個(gè)碳原子的羧酸殘基。10-位的波紋線表示甲基的構(gòu)型可為R或S，或是既有R型也有S型。(I)式所表示的化合物還可與酸結(jié)合成鹽。
在形成加成鹽的酸中可列舉下列各種酸醋酸、丙酸、三氟醋酸、馬來(lái)酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸，特別是硬脂酸、乙基丁二酸或十二烷基磺酸。
R1或R2以及R1′或R2′表示的烴基可被一個(gè)或幾個(gè)雜原子所阻斷，這些雜原子可以是氮，是氧或是硫；這些烴基可以帶有一個(gè)或幾個(gè)基團(tuán)，這些基團(tuán)選自羥基、鹵原子、-NO2、-C≡N，烷基、鏈烯基或炔基，氧-烷基、氧-鏈烯基或氧-炔基，硫-烷基，硫-鏈烯基或硫-炔基，氮-烷基、氮-鏈烯基或氮-炔基，這些其團(tuán)可含最多12個(gè)碳原子，并可能被一個(gè)或幾個(gè)鹵原子所取代也可以是 基，其中Ra與Rb可以相同或不同，表示一個(gè)氫原子或一個(gè)含有可達(dá)12個(gè)碳原子的烷基。還可以是 基，其中R3代表一個(gè)含有可達(dá)12個(gè)碳原子的烷基或一個(gè)芳基，或一個(gè)雜芳基，這些基團(tuán)也可是被取代了的，帶有羧基的芳基，氧-芳基或硫-芳基，或是含有一個(gè)或幾個(gè)雜原子的五元或六元芳雜環(huán)，氧-芳雜環(huán)或硫-芳雜環(huán)，這些基團(tuán)有時(shí)帶有上述的一個(gè)或幾個(gè)取代基。
R1或R2，R1′或R2′所代表的烴基可以是烷基，鏈烯基、炔基、芳代烷基、芳代鏈烯基或芳代炔基。在烷基，鏈烯基或炔基這些取代基中，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、癸基或十二烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
芳基可以是苯基或萘基。
芳基還可以是取代的或非取代的芳雜環(huán)基，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑基或異吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基，也可以是吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或喹啉基。這些芳基可以帶有一個(gè)或幾個(gè)前面提到的取代基。
當(dāng)R1和R2同與之相連接的氮原子構(gòu)成一個(gè)雜環(huán)基時(shí)，優(yōu)選的雜環(huán)基為吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、奎寧環(huán)基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、噻唑基、氮雜環(huán)丁基、氮丙啶基。
本發(fā)明的目的特別在于式(I)所表示的化合物中Z代表一個(gè)氫原子，式(I)所表示的化合物中R1代表一個(gè)氫原子，式(I)所表示的化合物中R1和R2分別代表一個(gè)氫原子。
在本發(fā)明優(yōu)選的化合物之中，可以列舉出式(I)表示的化合物中R1′代表一個(gè)氫原子，可以列舉出這些化合物中R1及R2一起形成基團(tuán)＝CH(CH2)nAr1，其中Ar1表示一個(gè)芳基或雜芳基，有時(shí)這樣的基團(tuán)帶有取代基，且其中的n為0～8的整數(shù)。
Ar1作為優(yōu)選的基團(tuán)可以是前面提及到的芳基和雜芳基中的任何一個(gè)；Ar1可能帶有的取代基可是一個(gè)或幾個(gè)前面提及到的功能團(tuán)，在本發(fā)明優(yōu)選的化合物之中，可以列舉式(I)所代表的化合物中R1和R2一起構(gòu)成基團(tuán) 其中p和q相同或者不同，表示一個(gè)0～6之間的整數(shù)；A和B相同或者不同，代表一個(gè)氫原子或鹵原子，或一個(gè)含有可達(dá)8個(gè)碳原子的烷基；雙鍵的幾何異構(gòu)可為E式或Z式，也可是混合的E＋Z，A和B也可以通過(guò)它們的聯(lián)結(jié)的碳原子形成第三個(gè)化學(xué)鍵。Ar2代表一個(gè)芳基或一個(gè)雜芳基，這些芳基或雜芳基可以是單環(huán)的，也可是多環(huán)的，也可以帶有取代基。
在這些化合物中特別要列舉出p和q為零的化合物以及A和B代表氫原子的化合物。
在本發(fā)明優(yōu)選的化合物中可列舉出R2代表(CH2)rAr3的那些式(I)表示的化合物，這個(gè)基團(tuán)中的r為0～6的整數(shù)，Ar3代表有時(shí)帶有取代基的芳基或雜芳基，特別是其中的Ar3為4-喹啉基，在喹啉的二個(gè)環(huán)中的一個(gè)環(huán)上和/或另一環(huán)上有時(shí)帶有一個(gè)或幾個(gè)取代基，例如Ar3代表一個(gè)末取代的4-喹啉基，被一甲氧基取代的4-喹啉基，或是一個(gè)被吡啶基取代的噻唑基。
本發(fā)明的目的特別在于r等于1～4的整數(shù)的式(I)所表示的化合物。
在本發(fā)明優(yōu)選的化合物中，可以列舉出后面的實(shí)驗(yàn)部分給出制備方法的那些化合物，而且特別要列舉出這樣一些化合物，其名稱(chēng)如下—11，12-二脫氧-3-脫(2，6-二脫氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基(ribohexopyranosyl)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基(2-(3-(4-喹啉基)丙基)亞肼基))紅霉素，—11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基(2-(3-(7-甲氧基-4-喹啉基)丙基)亞肼基))紅霉素，—11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基(2-(3-(2-(3-吡啶基-4-噻唑基)丙基)亞肼基))紅霉素。
式(1)所表示的化合物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性的細(xì)菌具有很好的抗菌活性。這些細(xì)菌包括例如葡萄球菌、鏈球菌及肺炎球菌等。
因此，本發(fā)明的化合物可用做治療易受感染的病菌所致的疾病，特別要指出的是這些疾病葡萄球菌感染癥，如敗血癥，面部或皮膚的惡性葡萄球菌感染，化膿性皮炎、傷口的感染或化膿、癤子、癰、蜂窩織炎、丹毒和痤瘡、葡萄球菌感染的疾病如初期感染的急性咽峽炎，或流行性感冒后的咽峽炎、支氣管肺炎、肺部化膿；鏈球菌感染的疾病如急性咽峽炎、耳炎、竇炎、猩紅熱；肺炎球菌感染引起的疾病為肺炎、支氣管炎、布魯氏菌病、白喉、淋球菌病。
本發(fā)明的產(chǎn)品還對(duì)這樣一些病菌感染具有抗菌活性，例如流行性感冒嗜血桿菌屬，立克次體、肺炎支原體、衣原體、Legionella，Ureaplasma，糾正弓形體屬，或是分枝桿菌屬等的感染。
作為藥物，特別是作為抗菌藥物，本發(fā)明的目的還在于如上所定義的式(I)表示的產(chǎn)品及其與作為藥劑可以接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸結(jié)合形成的加成鹽。
作為藥物，特別是作為抗菌藥物，本發(fā)明的目的特別在于實(shí)施例5或11，12和13的產(chǎn)品及其作為藥劑可以接受的鹽。
本發(fā)明的目的還在于含有作為活性組分的至少一種上面所定義的藥物的藥劑組合物。
這些藥劑組合物的給藥途徑可以是口腔、直腸、非腸道給藥或?qū)ζつw及粘膜進(jìn)行局部涂敷，然而優(yōu)選口服途徑。
這些藥劑組合物可以是固體的，或是液體的，可以做成常規(guī)的人用藥劑的形式，例如簡(jiǎn)單的片劑或包囊糖衣的片劑、膠囊劑、小丸劑、栓劑、注射劑、軟膏、油膏、凝膠體，按其使用方法制備成合適的形式?？梢韵蛞环N或幾種活性組分中加入常用的賦形劑制備出藥劑組合物，這些賦形劑包括滑石粉、阿拉伯樹(shù)膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、可可脂、水性介質(zhì)或非水性介質(zhì)，動(dòng)物或植物性油脂、石臘衍生物、二醇類(lèi)，各種潤(rùn)濕劑、分散劑、乳化劑以及防腐劑。
這樣的藥劑組合物也可以呈粉末狀，適用于使之即時(shí)溶于合適的媒質(zhì)中，例如溶于非致熱性的無(wú)菌水中。
使用劑量要根據(jù)治療的疾病，治療的對(duì)象，給藥的途徑及所用的藥品而定，例如對(duì)于實(shí)施例5的產(chǎn)品，成人日口服量可在50mg～300mg之間。
本發(fā)明的目的還在于式(I)表示的化合物的制備方法，其特征在于使式(II)表示的化合物 其中Z與前面所述的意義相同，通過(guò)肼的作用得到式(IA)的表示的化合物 也可以按照人們的意愿使(IA)與一個(gè)醛R2′CHO或一個(gè)酮 作用，其中R1′和R2′的意義如前所述，得到式(IB)對(duì)應(yīng)的化合物 式(IB)中的R1′和R2′保留如前所述的意義。還可以用一種還原劑將(IB)還原成式(IC)對(duì)應(yīng)的化合物 其中的R1′和R2′保留如前所述的意義，即如同式(I)對(duì)應(yīng)的化合物，其中R1為氫，R2代表CHR1′-R2′基。若需要，還可以用一種合適的試劑作用于(IC)，以基團(tuán)R1取代NH基中的氫原子。這里的R1的意義也如前所述，只不包括氫在內(nèi)。最后，還可以用一個(gè)酸作用于所得到的化合物從而得到它的鹽，或者還通過(guò)一種酯化試劑的作用使2′-位上的OH成酯。
作為本發(fā)明原料的式(II)表示的化合物見(jiàn)歐洲專(zhuān)利EP0596802中的描述和該專(zhuān)利的權(quán)利要求書(shū)。
在本發(fā)明優(yōu)選的一種實(shí)施方法中—反應(yīng)在過(guò)量的肼存在下進(jìn)行，反應(yīng)溫度高于室溫，例如40～80℃，所用溶劑可以是乙腈、二氧雜環(huán)己烷、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或二甲亞砜(在堿的存在下或不在堿的存在下)；—在同樣的溫度下，使用同樣的溶劑與醛或酮進(jìn)行反應(yīng)；
—還原劑為NaBH3CN或氫，所用催化劑可以是鈀或是鉑，可以有酸存在，也可以無(wú)酸存在，所用酸可為鹽酸，也可為醋酸；—2′-位的酯化反應(yīng)可按經(jīng)典方法進(jìn)行；—成鹽反應(yīng)可借助于酸用經(jīng)典方法進(jìn)行。
本發(fā)明的目的還在于一種與前面所述不同的方法，其特征在于使式(II)表示的化合物(其中Z仍與前面所述的意義相同) 與分子式NH2NHR2表示的化合物相作用以得到式(IA′)表示的化合物 若愿意，可以用一種合適的試劑作用于(IA′)，以基團(tuán)R1取代NH基中的氫原子，這里R1的意義也如前所述，只是不包括氫在內(nèi)。如此得到式(IB′)對(duì)應(yīng)的化合物 若愿意，還可通過(guò)酯化試劑使2′-位的OH酯化，或者通過(guò)酸的作用使(IB′)成鹽。優(yōu)選的溫度及壓力條件如前所述。
可用以下實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例111，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基(亞肼基))紅霉素異構(gòu)體10(R)和異構(gòu)體10(s)向由5毫升乙腈和0.5毫升水組成的混合物中加入353毫克11-脫氧-10，11-二脫氫-3-脫(2，6-二脫氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)12-氧-((1H-咪唑-1-基)羰基)6-氧-甲基-3-氧代紅霉素的2′-位醋酸酯和0.097毫升水合肼。紅霉素衍生物的醋酸酯是按專(zhuān)利EP0596802中的方法制備的。加熱反應(yīng)混合物到60℃，維持3小時(shí)后將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙醋萃取，洗滌后干燥之。利用硅膠色譜法進(jìn)行色譜分離，洗脫液用異丙醚，三乙胺和甲醇的混合溶劑(90/10/10)。所得目標(biāo)產(chǎn)物重101毫克(產(chǎn)物A)，Rf＝0.45，另外得10(s)產(chǎn)物(產(chǎn)物B)106毫克。分析結(jié)果如下元素分析元素理論值(％)實(shí)驗(yàn)值(％)產(chǎn)物(A)產(chǎn)物(B)C 59，3159，3 59，3H 8，51 8，4 8，4N 6，69 6，7 6，8核磁共振(NMR)分析(CDCl3，ppm)產(chǎn)物(A) 產(chǎn)物(B)3，09 H10(m)3，53H10(m)3，59 H11(s)3，46(d，J=3HZ) H11(s)1，35 12Me(s)1，3212Me(s)5，03 H13(dd) 4，95H13(dd)0，86 15Me(t)0，8715Me(t)3，85 H2(q) 3，88H2(q)2，30 N-Me(s)2，31N-Me(s)2，67-6 OMe(s) 2，836-OMe(s)4，44 NH(s) 3，84NH(s)2，67 H8(m) 2，78H8(m)實(shí)施例211，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11(氧羰基(2-(3-苯基亞丙基)亞肼基)紅霉素向經(jīng)過(guò)4A分子篩干燥的2毫升四氫呋喃中加入實(shí)施例1所得產(chǎn)物A285毫克和3-苯基丙醛156毫克。加入100毫克4A分子篩，加熱至60℃，維持24小時(shí)。過(guò)濾，濃縮并用硅膠色譜純化，洗脫劑為乙酸乙酯和三乙胺的混合溶劑(96/4)，收集Rf=0.41的組分，得330毫克目標(biāo)產(chǎn)物，其Rf=0.3。
亓素分析元素 計(jì)算值(％) 實(shí)驗(yàn)值(％)C 64，58 64，3H 8，26 8，3N 5，65 5，5
核磁共振(CDCl3，ppm)3，04H10(q)4，46H11(d，j＝3Hz)5，05H13(dd)3，85H2(q)2，38NMe(s)2，796 OMe(s)7，96N＝CH(t)2，86CH2-φ7，2，7，35 H(芳香環(huán)上的H)2，61NH＝CH-CH2(m).
實(shí)施例311，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11(氧羰基(2-(3-苯丙基)亞肼基))紅霉素向含有1.5毫升甲醇，88毫克實(shí)施例2的產(chǎn)物和50微升醋酸的溶液中加入23毫克氰基氫硼化鈉(NaBH3CH)，濃縮，用乙酸乙酯溶解之，加水后用2N碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)至pH8，傾析，用氯化鈉飽和溶液洗滌，干燥。用硅膠色譜純化所得產(chǎn)物，洗脫劑為異丙醚-甲醇-三乙胺，90/10/10)。收集Rf＝0.33的組分，用乙醚-戊烷混合物萃取所得混合物，過(guò)濾。蒸發(fā)干燥后得所要產(chǎn)物70毫克。
元素分析元素計(jì)算值(％) 實(shí)驗(yàn)值(％)C 64，464，2H8，518，3N5，635，6
核磁共振(CDCl3，ppm)3.74 H10(s)5，03 H13(dd)3，86 H2(q)2，27 N(CH3)2(s)2，54 6 OMe(s)2，72 CH2-φ7，13-7，28 H(芳香環(huán)上的H)5，35 H(NH)(t).
實(shí)施例411，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11(氧羰基(2-(3-(4-喹啉基)2(E)-亞丙烯基)亞肼基))紅霉素在室溫下攪拌由125毫克實(shí)施例1制備的產(chǎn)物A，73毫克4-喹啉基丙烯醛(后面將給出其制備方法)和40微升醋酸組成的混合物，反應(yīng)進(jìn)行5小時(shí)。減壓蒸除甲醇，用二氯甲烷-水混合物溶解之，用濃氨水調(diào)節(jié)至pH9。傾析，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)干燥。用硅膠色譜法純化，以二氯甲烷-甲醇(92/8)為洗脫劑，得產(chǎn)品211毫克。用乙酸乙酯-戊烷(1/1)混合物將Rf＝0.4的產(chǎn)物調(diào)成糊狀，濾干，用最小量的乙酸乙酯-戊烷沖洗，在真空烘箱中干燥所得產(chǎn)品，最后得到目標(biāo)產(chǎn)物109毫克。
4-喹啉基丙烯醛的制備將3.9克4-喹啉甲醛溶于80毫升二氯甲烷，冷卻至10±5℃。在維持10℃的情況下在1.5小時(shí)內(nèi)加完8.3克3-(三苯膦基)丙烯醛(C6H5)P＝C-CHO。將溫度升至20℃，繼續(xù)攪拌24小時(shí)，再次冷卻至10℃，加入0.4克3-(三苯膦基)丙烯醛，再在室溫下攪拌3小時(shí)。蒸干二氯甲烷，以乙酸乙酯-環(huán)己烷(4/6)混合溶劑作洗脫劑用硅膠色譜法純化所得產(chǎn)物，最后分離得到目標(biāo)產(chǎn)物2.12克，烷點(diǎn)～90℃實(shí)施例511，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11(氧羰基(2-(3-(4-喹啉基)2-丙基)亞肼基))紅霉素將0.38克實(shí)施例4制備的產(chǎn)物溶于10毫升乙酸乙酯中，同時(shí)加入38毫克氧化鉑。在激烈攪拌下加氫24小時(shí)。過(guò)濾，用乙酸乙酯沖洗，減壓蒸除溶劑，得產(chǎn)物0.375g。將所得產(chǎn)物加入到由5毫升甲醇，175微升醋酸和90毫克氫硼化鈉組成的混合物中，室溫下攪拌3小時(shí)后除去甲醇。將反應(yīng)產(chǎn)物加入到二氯甲烷-水的混合物中，用濃度為28％的氨水調(diào)節(jié)到pH8～9，傾析，水洗、干燥、過(guò)濾、蒸發(fā)干燥。用乙酸乙酯-三乙胺(96/4)混合溶劑作洗脫液，以硅膠色譜法純化如此得到的0.37克產(chǎn)物，收取Rf＝0.25的產(chǎn)品，重127毫克。濾干、洗滌、干燥、最后得到目標(biāo)產(chǎn)物90毫克，熔點(diǎn)189℃。
核磁共振(CDCl3，ppm，300MHz)1，34(s)-1，48(s)6和12CH3；2，30(s)N(CH3)2；2，65(s)6-OCH3；3，06(dq)H4；3，19(q)H10；3，74(s)H11；5，50(t.流動(dòng)H原子)NH-CH2；7，30(d)H3喹啉；7，53-7，68(dt)H6-H7喹啉；8，10(m)H5-H8喹啉；8，79(d)H2喹啉實(shí)施例611，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-(α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基(2-(3-(1H-苯并咪唑-1-基)丙基)亞肼基))紅霉素將300毫克實(shí)施例1得到的產(chǎn)物和168毫克3-咪唑基-丙醛(后面說(shuō)明其制備方法)溶于90毫升醋酸和9毫升甲醇的混合溶液中，在室溫下攪拌18小時(shí)后，加入40毫克氰基氫硼化鈉，繼續(xù)攪拌5小時(shí)后加入120毫克氰基氫硼化鈉和200微升醋酸，再接著攪拌48小時(shí)，加入二氯甲烷和水的混合物，用濃度為32％的氨水調(diào)節(jié)其pH到8～9。分出有機(jī)相，干燥后蒸發(fā)至于，得殘余物0.6克。以乙酸乙酯-甲醇-三乙胺(92/6/2)為洗脫劑通過(guò)硅膠色譜進(jìn)行純化，將所得產(chǎn)物用乙醚-戊烷(1/5)混合溶劑調(diào)成糊狀。收集得到目標(biāo)產(chǎn)物粗品重143毫克，將其溶于1毫升乙酸乙酯，過(guò)濾，加入3毫升戊烷使產(chǎn)物結(jié)晶，干燥后得目標(biāo)產(chǎn)物85毫克，熔點(diǎn)197℃。
元素分析(分子式C41H63N5O10，M＝785.98)CH N計(jì)算值(％)62.658.088.91實(shí)驗(yàn)值(％)62.5 8.1 8.8核磁共振(CDCl3，ppm)3，18H10；3，69(s)H11；0，84(t)15CH3；3，86(q)H2；2，45N-(CH2)2；2.60(s)6OCH3；5，56(t)NH；2，65-2，81NH-CH2-；4，50 ；7，26至8，025H苯并咪唑
3-咪唑基丙醛的制備第一步2-[2-(3-咪唑基)乙基]1，3-二氧戊環(huán)將1.2克苯并咪唑溶于15毫升二甲基甲酰胺，向所得溶液中加入0.49克分散在油中的濃度為50％的氫化鈉，升溫至35℃。停止逸出氣體10分鐘后加1.2毫升2(2-溴乙基)1，3-二氧戊環(huán)，同時(shí)使溫度升至35℃。攪拌2小時(shí)后加入飽和氯化鈉水溶液，用乙醚萃取后干燥，過(guò)濾，減壓蒸干，得2克殘余物。以二氯甲烷-甲醇(95/5)作洗脫液進(jìn)行硅膠色譜純化，最后得1.6克目標(biāo)產(chǎn)品。
核磁共振(CDCl3，ppm)2，25和4，35乙基上的CH2；3，85到4，00二氧戊環(huán)上的CH2；4，87二氧戊環(huán)上的CH；7，29-7，45-7，81苯并咪唑上的4H；7，92咪唑2-位上的H第二步3-咪唑基丙醛將1.6克第一步所得產(chǎn)物及1.45克對(duì)甲基磺酸溶于60毫升甲醇中，在回流溫度下攪拌5小時(shí)。用碳酸鉀調(diào)節(jié)pH至8，減壓除去甲醇，用二氯甲烷萃取，水洗，干燥除水，減壓蒸發(fā)至干得中間產(chǎn)物二甲氧基縮醛1.45克。將縮醛與70毫升丙酮，34毫升2N鹽酸一起于40℃下攪拌18小時(shí)，減壓蒸除丙酮，用濃度為32％的氨水調(diào)節(jié)pH至8～9，用二氯甲烷萃取，水洗，干燥除水，減壓蒸發(fā)至干，得產(chǎn)物1.13克。用二氯甲烷-甲醇(95/5)為洗脫劑進(jìn)行硅膠色譜純化，最后得目標(biāo)產(chǎn)品0.796克。
核磁共振(CDCl3，ppm，250MHz)
3，07(t)-4，52(t)乙基的CH2；7，25到7，50芳環(huán)上的H；9，79(s)醛苯的CH.
實(shí)施例711，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基(2-(3-(2-苯基-5-噻唑基)丙基)亞肼基))紅霉素將200毫克實(shí)施例1的產(chǎn)品，139毫克3-(2-苯基-5-噻唑基)丙醛(后面給出其制備方法)溶于由180毫升醋酸和7毫升甲醇組成的混合物中，室溫下攪拌4小時(shí)后加入60毫克氰基氫硼化鈉。室溫下攪拌18小時(shí)，減壓蒸干，向殘留物中加入水-乙酸乙酯混合物，用氨水調(diào)節(jié)pH至9。用乙酸乙酯萃取，水洗，脫水干燥，減壓干燥。以乙酸乙酯-三乙胺(96/4)作洗脫劑通過(guò)硅膠色譜純化以上所得354毫克產(chǎn)物。以乙酸乙酯-戊烷(1/5)為溶劑重結(jié)晶以上所得170毫克產(chǎn)品，最后得到目標(biāo)產(chǎn)品80毫克。
元素分析(分子式C43H64N4O10S，M＝829.07)C H N S計(jì)算值(％)62.3 7.78 6.76 3.87實(shí)驗(yàn)值(％)62.0 7.86.84.0核磁共振(CDCl3，ppm，MHz)3，17(m)H10；1，07(d)14CH3；1，4815CH3；3，87(q)H2；2，26(s)N-(CH3)2；3，53(m)2′OH；2，67(s)6-OCH3；5，43(t)NH；2，86(m)-1，95(m)-3，03(m)丙基上的CH2；7，55(s)噻唑環(huán)上的H；7，39(m)3H和7，89(m)2H芳環(huán)上的H；1，19(d)H8.
2-苯基-5-噻唑丙醛的制備第一步2-苯基-5-乙酯基噻唑?qū)?8克硫代苯甲酰胺懸浮于200毫升苯中，向其中加入溶于240毫升苯的甲酰-β-氯乙酸乙酯溶液，加熱回流3.5小時(shí)以除去生成的水，冷卻后慢慢加入320毫升濃度為20％的碳酸鉀溶液和220毫升水，用乙醚萃取，洗滌，干燥，減壓蒸餾后得75.5克目標(biāo)產(chǎn)物。
第二步2-苯基-5-噻唑甲酸將75.5克第一步所得產(chǎn)物溶于130毫升乙醇，再加入由28.56克粒狀氫氧化鉀溶于410毫升乙醇形成的溶液，加熱回流15分鐘，冷卻，過(guò)濾形成的鉀鹽，用乙醚洗滌，減壓干燥后得中間產(chǎn)物鉀鹽53.5克。將所得鉀鹽溶于1.2升水，用濃鹽酸酸化至pH1，過(guò)濾，得目標(biāo)產(chǎn)物29克，熔點(diǎn)為192C，取24.5克粗品用750毫升甲苯中重結(jié)晶，得產(chǎn)品20克，熔點(diǎn)195℃。
元素分析(分子式C10H7NO2S，M＝205.2)C HNS計(jì)算值(％)58.25 3.43 6.82 15.6實(shí)驗(yàn)值(％)58.5 3.7 6.8 15.2
第三步2-苯基-5-噻唑甲酸甲酯將4.77克由第2步得到的產(chǎn)物溶于160毫升甲醇中，再向其中加入2.5毫升乙酰氯，加熱回流18小時(shí)，減壓蒸干后加入乙酸乙酯，過(guò)濾，濃縮，濾干所得晶體。用氫氧化鈉溶液洗滌母液，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，蒸發(fā)至干，重結(jié)晶兩次所得產(chǎn)物，最后得目標(biāo)產(chǎn)物4.54克，熔點(diǎn)108℃。
第四步2-苯基-5-甲酰噻唑還原將65毫升四氫呋喃冷卻至10℃，加入1.45克氫化鋁鋰得一懸浮液。維持在10℃，在20分鐘內(nèi)加完由4.5克第三步所得產(chǎn)物溶于35毫升四氫呋喃的形成的溶液，在10℃下攪拌45分鐘，然后于室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。維持溫度在20℃以下，先加入含10％的水的四氫呋喃，然后加入含50％水的四氫呋喃。再加入15毫升酒石酸鉀鈉溶液。過(guò)濾，中洗，減壓使之干燥。用己烷將殘余物調(diào)成糊狀，濾干后減壓在40℃下干燥，最后得產(chǎn)物3.6克，熔點(diǎn)82℃。
氫化向143毫升甲苯中加入3.57克上面得到的產(chǎn)物及17.9克二氧化錳，在室溫下攪拌兩個(gè)半小時(shí)。過(guò)濾，減壓使之干燥，將殘余物加入到己烷中，濾干后在40℃下減壓干燥，最后得3.09克目標(biāo)產(chǎn)物，熔點(diǎn)94℃。
第五步3-(2-苯基-5-噻唑基)丙烯醛向2.098克第四步所得產(chǎn)物的溶液中在10分鐘加完5克甲酰亞甲基三苯基磷HCOCH＝P(C6H5)3，室溫下攪拌27小時(shí)后減壓干燥，得產(chǎn)物6.6克。以乙酸乙酯-環(huán)己烷(2/8)作洗脫液通過(guò)硅膠色譜純化后得產(chǎn)物1.22克。用戊烷將產(chǎn)物調(diào)成糊狀處理后得最終產(chǎn)物1.047克，熔點(diǎn)104℃。
核磁共振(CDCl3，ppm，250MHz)8，04(s)噻唑環(huán)上的H；6，49(ddJ＝7，5)和7，69(dJ＝15，5)丙烯基上的H；9，67(J＝7，5)CHO；7，50(m)3H和7，97(m)2H芳香環(huán)上的H第六步3-(2-苯基-5-噻唑基)丙烯醇將475毫克氫硼化鈉懸浮于50毫升乙醇中，向此懸浮液中分批加入900毫克上一步得到的醛，室溫下攪拌20分鐘后加入丙酮分解過(guò)量的氫硼化鈉，減壓蒸干，加入乙酸乙酯，用鹽水洗滌，濾干后減壓干燥。最后得下一步待用的產(chǎn)物960毫克。
第七步2-苯基-5-噻唑基丙醇將960毫克上步所得產(chǎn)物溶于10毫升甲醇中，再加入150毫克鈀-碳。在1大氣壓下先氫化12小時(shí)，然后在1.4大氣壓下加氫9小時(shí)。過(guò)濾后減壓蒸干。以乙酸乙酯-環(huán)己烷(4/6)為洗脫液通過(guò)硅膠色譜進(jìn)行純化，最后得目標(biāo)產(chǎn)品759g毫克。
核磁共振(CDCl3，ppm 200MHz)1.52(m)OH；3.74(m)-1.97(m)-2.92(dt)各CH2；7.40～7.90(m)5個(gè)芳?xì)洌?.53(t，J＝1)噻唑氫第八步2-苯基-5-噻唑丙醛將584毫克上步所得產(chǎn)物加入到由800微升二甲亞砜，1.15毫升三乙胺和8毫升二氯甲烷組成的混合溶劑中，冷卻至10℃，在維持此溫度下加入1.27克吡啶鎓絡(luò)合物pyridiniumsulfotrioxide，在10℃攪拌1小時(shí)15分鐘后恢復(fù)至室溫。用二氯甲烷萃取，用水洗滌，濾干后減壓干燥，得產(chǎn)物806毫克，以乙酸乙酯-環(huán)己烷(3/7)為洗脫液通過(guò)硅膠色譜進(jìn)行純化后得目標(biāo)產(chǎn)物450毫克。
核磁共振(CDCl3，ppm，200MHz)2.88-3.20(t)丙基CH2；7.55(s)噻唑氫；7.40(m)的3H和7.87(m)的2H芳環(huán)上的氫；9.85(s1)CHO實(shí)施例811，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基3-氧代-12，11-(氧羰基(2-(3-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)亞肼基))紅霉素將125毫克實(shí)施例1所得產(chǎn)物和80毫克3-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丙醛(后面將給出其制備方法)溶于2毫升甲醇中，攪拌20小時(shí)后加入54毫克氰基氫硼化鈉。減壓濃縮后加入到20毫升乙酸乙酯中，用碳酸鈉溶液洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌，濾干后減壓干燥。以氯仿-甲醇-氨水(95/5/0.5)為洗脫液通過(guò)硅膠色譜進(jìn)行純化。將所得粗品加入到乙醚-乙酸乙酯混合溶劑中，過(guò)濾，蒸發(fā)干燥后得目標(biāo)產(chǎn)物85毫克。
元素分析(分子式C43H65N5O10，M＝812.02)CH N計(jì)算值(％)63.6 8.07 8.63實(shí)驗(yàn)值(％)63.4 8.28.3
核磁共振(CDCl3，ppm，400MHz)3.70(s)11-位的H；4.98(dd)H13；3.86(q)2-位的H；2.26(s)N(CH3)2；2.636-OCH3；5.54(t)NH；4.27和1.97丙基上的CH2；7.3(d)-7.57(d)咪唑環(huán)的2H；7.2-7.35-7.8芳環(huán)上的H。
3-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丙醛的制備第一步3-(4-苯基-1-H-咪唑-1-基)乙基-1，3-二氧戊環(huán)按照實(shí)施例6中制備3-苯并咪唑基丙醛第一步合成的方法，所用原料為1.44克4-苯基咪唑和1.17毫升溴乙基二氧戊環(huán)，最后以乙酸乙酯洗脫通過(guò)硅膠色譜純化得所要產(chǎn)物1.8克核磁共振(CDCl3，ppm)2.19(d，t)和4.13(t)丙基的CH2；3.8-4.05二氧戊環(huán)的CH2；4.88(t)二氧戊環(huán)上的H；7.23和7.53咪唑環(huán)上的CH；7.23-7.37-7.57芳環(huán)上的H第二步3-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丙醛將1.77克上一步制備的產(chǎn)品加入到35毫升丙酮和30毫升2N鹽酸的混合物，于60℃下加熱20小時(shí)。減壓蒸除丙酮后用碳酸氫鈉溶液中和之，再以乙酸乙酯萃取，脫水后減壓蒸干。以乙酸乙酯-甲醇(97/3)為洗脫液通過(guò)硅膠色譜純化，最后得所要產(chǎn)物900毫克。
核磁共振(CDCl3，ppm，250MHz)9.81(s)CHO；7.10到7.76咪唑環(huán)和芳環(huán)上的H；3.01(t)和4.29(t)丙基上的H。
實(shí)施例911，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-12，11-(氧羰基(2-(3-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基)亞肼基)紅霉素按照實(shí)施例6的方法操作，原料為125毫克實(shí)施例1給出的產(chǎn)物和40毫克3-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙醛(其制備方法見(jiàn)后)。以異丙醚-三乙胺-甲醇(90/10/10)為洗脫液通過(guò)硅膠色譜進(jìn)行純化，然后在異丙醚-甲醇混合溶劑中重結(jié)晶，最后得產(chǎn)物107毫克。
元素分析(分子式C42H63N5O11，M＝814.00)C H N計(jì)算值(％)61.97 7.88.6實(shí)驗(yàn)值(％)61.77.98.5核磁共振(CDCl3，ppm，300MHz)3.74(s)H11；5.03(dd)H13；3.87(q)H2；2.27(s)6-OCH3；2.27(s)N(CH3)2；5.49(t)NH；3.17(m)和2.11(m)丙基上的CH2；7.47到8.08芳環(huán)上的H3-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙醛的制備第一步3(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙醇將2.5毫升甲硼烷-二甲硫以2M的濃度溶于四氫呋喃中，再加入920毫克3-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸[制備方法見(jiàn)R.M.SRIRASTAVA et al.，J.Heterocycl.Chem.，21，1193(1984)]和20毫升四氫呋喃。在室溫下攪拌以上反應(yīng)混合物1小時(shí)后，于5分鐘內(nèi)加入10毫升甲醇。減壓蒸除溶劑，干燥后以乙酸乙酯-環(huán)己烷(6/4)為洗脫液進(jìn)行硅膠色譜純化，最后得所要產(chǎn)物485毫克。
核磁共振(CDCl3，ppm，250MHz)2.07(s1)OH；2.14(m)-3.10(t)-3.8(t)各亞甲基上的H7.41-7.54-8.06芳環(huán)上的H第二步3-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙醛將460毫克上步所得產(chǎn)物，970微升三乙胺，680微升二甲亞砜溶于5毫升二氯甲烷中，將此溶液冷卻至10℃并在維持此溫度下加入1.07克吡啶翁絡(luò)合物pyridinium sulfotrioxide，使溫度回升至室溫，加入15毫升二氯甲烷，水洗，除去干燥后減壓干燥，以乙酸乙酯-己烷(4/6)為洗脫液通過(guò)硅膠色譜純化之，最后得目標(biāo)產(chǎn)物365毫克。
核磁共振(CDCl3，ppm)3.13(m)-3.26(m)各亞甲基上的H；7.49到8.05芳環(huán)上的H實(shí)施例1011，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基(2-(3-(2-氯苯基)丙基)亞肼基)紅霉素按照實(shí)施例6的方法操作，原料用的是125毫克實(shí)施例1的產(chǎn)物和67毫克2-氯苯基丙醛(后面將給出其制備方法)。以異丙醚-三乙胺-甲醇(90/10/10)為洗脫液通過(guò)硅膠色譜進(jìn)行純化后，得目標(biāo)產(chǎn)物48毫克。
元素分析(分子式C40H62ClN3O10，M＝780.4)C H N Cl計(jì)算值(％)61.56 8.01 5.38 4.45實(shí)驗(yàn)值(％)61.48.05.44.5核磁共振(CDCl3，ppm，400MHz)3.73(s)11-位的H；5.13(dd)13-位的H；3.87(q)2-位的H；2.26(s)N(CH3)2；2.64(s)6-OCH3；5.36(t)NH；1.83(m)-2.70(m)-2.79(m)各CH2上的H；7.05到7.2芳環(huán)上的H。
3-(2-氯苯基)丙醛的制備第一步3-(2-氯苯基)丙酸甲酯將4.35克間氯肉桂酸，430毫克活性鈀-碳加入到70毫升甲醇中，在惰性氣氛下攪拌1小時(shí)，而后在氫氣氣氛下攪拌3小時(shí)，過(guò)濾后減壓干燥。以乙酸乙酯-己烷(2/8)為洗脫液通過(guò)硅膠色譜純化，最后得目標(biāo)產(chǎn)物3.1克。
核磁共振(CDCl3，ppm，250MHz)2.6(t)-2.8(t)各個(gè)CH2上的H；3.6(s)OCH3；7.05-7.37芳環(huán)上的H。
第二步3-(2-氯苯基)丙醇將1.85克第一步產(chǎn)物溶于20毫升四氫呋喃，將此溶液冷卻至0℃后，加入30毫升氫化二異丁基鋁在四氫呋喃中的1M溶液。在使溫度回升至室溫，攪拌兩小時(shí)，加入酒石酸鉀鈉溶液，用四氫呋喃稀釋?zhuān)^(guò)濾，減壓蒸干。以乙酸乙酯-己烷(2/8)為洗脫液通過(guò)硅膠色譜進(jìn)行純化，最后得目標(biāo)產(chǎn)物1克。
第三步3-(2-氯苯基)丙醛按照實(shí)施例9中制備3-(3-苯基-1，2，4-惡二唑-5-基)丙醛的方法進(jìn)行操作，原料為上步所得的1克產(chǎn)物，2.5毫升三乙胺，1.75毫升二甲亞砜和2.8克吡啶翁絡(luò)合物pyridiniumsulfotrioxide。以乙酸乙酯-己烷(1/9)為洗脫液通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化后得目標(biāo)產(chǎn)物425毫克(43％)。
核磁共振(CDCl3，ppm，250MHz)2.79(m)和2.94(m)各亞甲基上的H；7.05到7.25芳環(huán)上的氫；9.82(t)CHO。
實(shí)施例1111，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基(2-(3-(4-喹啉基)2-丙基)亞肼基))紅霉素第一步11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基亞肼基)紅霉素異構(gòu)體10(R)和對(duì)應(yīng)的異構(gòu)體10(S)將17.65克11-脫氧-10，11-二脫氫-3-脫(2，6-二脫氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)12-氧-((1H-咪唑-1-基)羰基)6-氧-甲基-3-氧代紅霉素的2′-位上的酯酸酯溶于176毫升乙腈中，加入4.07克碳酸銫和25.5毫升水合肼，加熱到85℃，維持10分鐘后于40℃下減壓蒸除溶劑。用二氯甲烷萃取，水洗，脫水干燥，揮發(fā)干溶劑，將殘余物置入甲醇中，濾干沉淀物，并于50℃下減壓干燥后得產(chǎn)物6.04克，將母液濃縮，以異丙醚-甲醇-三乙胺(80/10/10)為洗脫液通過(guò)硅膠色譜進(jìn)行純化，如此得0.83克異構(gòu)體A(Rf＝0.4)和2.65克異構(gòu)體B(Rf＝0.2)。
第二步11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11(氧羰基(2-(3-(4-喹啉基)2-丙基)亞肼基))紅霉素向130毫升甲醇中加入13克上一步所得產(chǎn)物和4.66克4-喹啉基丙醛(下面將說(shuō)明其制備法)，得一懸浮液。加入4.8毫升醋酸后于室溫下攪拌20小時(shí)。再加入5.3克氰基氫硼化鈉，再繼續(xù)攪拌4小時(shí)。減壓蒸除甲醇，用乙醇乙酯萃取，用1N碳酸鈉水溶液洗滌后用水洗滌，蒸除有機(jī)相中的溶劑。以乙酸乙酯-三乙胺(97/3)為洗脫液通過(guò)硅膠色譜對(duì)殘余物進(jìn)行分離純化，收集到Rf＝0.15的產(chǎn)物12.7克，以二氯甲烷-甲醇(比例先為95/5，后為85/15)為洗脫液再做一次硅膠色譜純化，在異丙醚中重結(jié)晶，最后所得純產(chǎn)物的熔點(diǎn)為183℃，分析結(jié)果與實(shí)施例5產(chǎn)物相同。
4-喹啉基丙醛的制備第一步2-(4-喹啉基乙烯基)1，3-二氧戊環(huán)將3.15克4-喹啉甲醛和8.6克溴化[1，3-(二氧戊環(huán)-2-基)甲基]三苯基鏻加入到40毫升四氫呋喃中，得一懸浮液。冷卻至-30℃后加入2.5克叔丁醇鉀，攪拌1小時(shí)，使反應(yīng)體系回復(fù)室溫，攪拌3小時(shí)，倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，用水洗滌，除水干燥，減壓蒸除溶劑，加入混合物乙醚-戊烷(3/7)，攪拌2小時(shí)，過(guò)濾后蒸干濾液中的溶劑。所得產(chǎn)物重3.99克。
第二步2-[2-(4-喹啉基)乙基]1，3-二氧戊環(huán)將4.3克上步反應(yīng)所得產(chǎn)物溶于40毫升甲醇中，加入0.215克含10％鈀的活性鈀碳，在1500毫巴壓力下進(jìn)行氫化2小時(shí)，過(guò)濾，用甲醇中洗，將溶劑揮發(fā)干燥后得所要產(chǎn)物4.2克，可直接用于下步反應(yīng)。
第三步4-喹啉基丙醛將上步反應(yīng)所得4.2克產(chǎn)物溶于70毫升丙酮中，加入70毫升2N鹽酸，于40℃下加熱6小時(shí)。減壓蒸除丙酮后用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，用氨水調(diào)節(jié)水相至pH＝9，用乙酸乙酯萃取，合并二有機(jī)相，脫水干燥后蒸干溶劑。以乙酸乙酯-環(huán)己烷(6/4)作洗脫液通過(guò)硅膠色譜純化后得所要產(chǎn)物1.36克。
實(shí)施例1211，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基-2-(3-(7-甲氧基)-4-喹啉基)丙基)亞肼基))紅霉素將299毫克下面給出制備方法的7-甲氧基4-喹啉基丙醛溶于2毫升甲醇中，再加入313.9毫克實(shí)施例1制備的產(chǎn)物A及120微升醋酸。在室溫下攪拌2小時(shí)15分鐘后加入62.84毫克氰基氫硼化鈉。室溫下連續(xù)攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)物倒入50毫升乙酸乙酯中，用15毫升1N碳酸鈉水溶液洗滌，干燥脫水，減壓蒸干溶劑后得粗產(chǎn)品549毫克，先以異丙醚-甲醇三乙胺(80/10/10)，后以氯仿-甲醇-氨水(96/4/0.4)為洗脫液通過(guò)硅膠色譜法純化，得Rf＝0.2的所要產(chǎn)物37.2毫克。
元素分析C H N計(jì)算值(％)63.84 8.04 6.77實(shí)驗(yàn)值(％)63.88.16.6核磁共振(CDCl3，ppm，MHz)3.74(s)H11；3.17(m)NH-CH2；3.95(s)喹啉環(huán)上的-OCH3；7.16-7.41(d)-8.00(d)-8.70(d)喹啉的H；3.87(q)H2；2.65(s)6-OCH3；2.65(m)H8；0.82(t)CH3-CH2.
7-甲氧基-4-喹啉基丙醛的制備。
第一步2-[(7-甲氧基-4-喹啉基)乙烯基]1，3-二氧戊環(huán)。
按照實(shí)施例11中制備4-喹啉基醛第一步制備的方法進(jìn)行操作，起始原料為787毫克7-甲氧基4-喹啉甲醛。以氯仿-乙酸乙酯(7/3)為洗脫液通過(guò)硅膠色譜法對(duì)所得2.61克產(chǎn)物進(jìn)行純化，最后得目標(biāo)產(chǎn)物931毫克。
第二步2-[2-(7-甲氧基4-喹啉基)乙基]1，3-二氧戊環(huán)。
按照實(shí)施例11中制備4-喹啉基丙醛第二步制備的方法進(jìn)行操作，起始原料為931毫克上步所得產(chǎn)物。結(jié)果得到目標(biāo)產(chǎn)物869毫克。
第三步2-(7-甲氧基-4-喹啉基)丙醛按照實(shí)施例11中制備4-喹啉基丙醛第三步制備的方法進(jìn)行操作，所用原料為84.5毫克上步所得產(chǎn)物。最后得所要產(chǎn)物310毫克，其Rf＝0.15。
實(shí)施例1311，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基-2-(3-(2-(3-吡啶基-4-噻唑基)丙基)亞肼基))紅霉素按照實(shí)施例12的方法操作，向3.7毫升甲醇中加入158毫克2-(3-吡啶基)4-噻唑丙醛，370毫克實(shí)施例1制備的產(chǎn)物A和70微升酯酸，在室溫下攪拌4小時(shí)后再加入75毫克氰基氫硼化鈉。室溫下繼續(xù)攪拌16小時(shí)，然后再加入16毫克醛和20毫克還原劑，繼續(xù)攪拌3小時(shí)。加入水，加入乙酸乙酯，而后用氨水調(diào)節(jié)至pH＝9，使反應(yīng)體系呈堿性。干燥除水，減壓蒸除溶劑。以異丙醚-甲醇-三乙胺(80/10/10)為洗脫液通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化，最終得目標(biāo)產(chǎn)物203毫克。
3.18(m)H10；3.74(s)H11；7.05(s)H5，噻唑；7.37(dd)-8.24(ddd)-8.62(dd)-9.13(dd)吡啶；3.86(q)H2；2.65(s)6-OCH3；2.66(m)H8；0.85(t)CH3-CH2。
2-(3-吡啶基)4-噻唑丙醛的制備第一步[[2-(3-吡啶基)4-噻唑基]乙烯基]1，3-二氧戊環(huán)。
按照實(shí)施例11中制備4-喹啉基丙醛第一步的方法進(jìn)行操作，以2.6g2-(3-吡啶基)4-噻唑基甲醛為原料進(jìn)行制備。用乙酸乙酯-己烷(2/1)為洗脫劑通過(guò)硅膠色譜法分離純化后得Rf＝0.35的目標(biāo)產(chǎn)物4.8克，直接用于下一步反應(yīng)。
第二步2-[2-((3-吡啶基)4-噻唑基)乙基]1，3-二氧戊環(huán)按照實(shí)施例11中制備4-喹啉基丙醛第二步的方法進(jìn)行操作，用上一步制備的4.8克產(chǎn)物為原料進(jìn)行制備。用乙酸乙酯-環(huán)己環(huán)(2/1)為洗脫液通過(guò)硅膠色譜進(jìn)行純化，最后得1.4克目標(biāo)產(chǎn)物。
第三步2-(3-吡啶基)4-噻唑基丙醛按照實(shí)施例11中制備4-喹啉基丙醛第三步的方法進(jìn)行操作，用上一步制備的產(chǎn)物1.2克為原料進(jìn)行制備。用乙酸乙酯-己烷(2/1)為洗脫劑通過(guò)硅膠色譜法純化，最后得目標(biāo)產(chǎn)物468毫克。
按照前面各實(shí)施例的方法，以實(shí)施例1的產(chǎn)物及適當(dāng)?shù)娜樵现苽湎率龈鳟a(chǎn)物實(shí)施例1411，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基2-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)亞肼基))紅霉素核磁共振(CDCl3，ppm，300MHz)0，83(t)CH3-CH2；1，08(d)-1，17(d)-1，25(d)-1，3(d)-1，35(d)各CH3-CH；1，3(s)-1，47(s)6和12Me；2，12(m)CH2-CH2-CH2；2，27(s)N(Me)2；2，45(m)H′3；2，59(s)6-OMe；3，05(m)H4；2，6到3，2H′2，H10H8和CH2NH；3，53(m)H′5；3，72(s)H11；3，85(q)H2；4，27H′1和H5；4，63(m)CH2-N；4，99(dd)H13；5，46(t)NH-CH2；7，10-7，64-7，66-7，97芳環(huán)上的H。
實(shí)施例1511，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基2-(3-(3H-咪唑并(4，5-b)吡啶-3-基)丙基)亞肼基))紅霉素核磁共振(CDCl3，ppm，300MHz)0，85(t)CH3-CH2；1，09-1，19(d)-1，25(d)-1，31(d)-1，34(d)各CH3CH；1，33和1，486和12Me；1，57和1，9614-位上的CH21，66和1，877-位上的CH2；2，05和2，18CH2-CH2-CH2；2，26(5)N(CH3)2；2，44(m)H′3；2，6(s)6-OCH3；2，66(m)H8；2，70到2，85CH2NH；3，04(m)H4；3，18H2，H10；3，70(s)H11；3，85(q)H2；4，27H′1和H5；4，42到4，70CH2-N；4，97(dd)H13；5，56(t)NH；8，22(dd)-8，05(d)-8，28(s)-8，38(d)芳環(huán)上的H.
實(shí)施例1611，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基2-(3-(1，1′-聯(lián)苯-4-基)丙基)亞肼基))紅霉素核磁共振(CDCl3，ppm，300MHz)0，87(t)CH3-CH2；1，08(d)-1，18(d)-1，23(d)-1，32(d)-1，38(d)冬CH3-CH；1，34(s)和1，48(s)6和12Me；2，26(s)N(CH3)2；2，44(m)H′3；2，65(s)6-OCH3；2，65(m)H8；2，77(m)CH2-Ar；2，85(t)CH2NH；3，07(m)H4；3，18(m)H′2，H10；3，25(m)H′5；3，76(s)H11；3，87(q)H2；4，27H′1和H5；5，04(dd)H13；5，37(t)NH-CH2；7，25到7，6芳環(huán)上的H.
實(shí)施例1711，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基-2-(3-(2-苯基-4-噻唑基)丙基)亞肼基))紅霉素核磁共振(CDCl3，ppm，300MHz)0.86(t)CH3-CH2；1.07(d)-1.19(d)-1.24(d)-1.31(d)-1.35(d)各CH3-CH；1.32(s)-1.48(s)6-CH3和12-CH3；2.26(s)N(CH3)2；2.65(s)6-OCH3；2.45(m)H3′；2.65(m)H8；2.8到3.25(m)H4，H10，H2′，CH2-Ar和CH2N；3.53(m)H5′；3.76(m)H11；3.86(q)H2；4.27(d)H1′和H5；5.04(dd)H13；5.36(t)NH；6.96-7.40-7.93芳環(huán)上的H。
實(shí)施例1811，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基2-(3-(5-苯基-1，2，4-噻二唑-3-基)丙基)亞肼基))紅霉素核磁共振(CDCl3，ppm，300MHz)0.87(t)CH3-CH2；1.33和1.476和12Me；2.17(m)CH2-CH2-CH2；2.26(s)N(CH3)2；2.67(s)6-OCH3；2.67(s)H8；3.76(s)H11；3.85(q)H2；5.06(dd)H13；5.39(t)NH-CH2；7.49-7.94芳環(huán)上的H。
實(shí)施例1911，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基-2-(3-(4-(4-氯苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)亞肼基))紅霉素實(shí)施例2011，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基-2-(3-(6-甲氧基-4-喹啉基)丙基)亞肼基))紅霉素按照實(shí)施例12的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，得到目標(biāo)產(chǎn)物。
核磁共振(CDCl3，ppm，300MHz)3.74(s)H11；5.52(t1)NH-CH2；3.98(s)喹啉環(huán)上的OCH；7.25-7.35(d)-7.99(d)-8.65(d)喹啉環(huán)上的H；3.87(q)H2；2.64(s)6-OCH3；2.64(m)H8；5.02(dd)H13.
按照前面的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，還合成了式(I)所表示的化合物，其中 基團(tuán)分別為 藥用組合物實(shí)驗(yàn)按下面的配方制成藥片實(shí)施例5的產(chǎn)物 150mg賦形劑，適量至1g賦形劑組分淀粉、滑石粉、硬脂酸鎂使用本發(fā)明產(chǎn)品的藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)
采用液體介質(zhì)稀釋法。
準(zhǔn)備一系列試管，向其中加入同量的無(wú)菌營(yíng)養(yǎng)介質(zhì)，然后向每個(gè)試管中加入越來(lái)越大量的進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的產(chǎn)物樣品，再向每個(gè)試管中接種一個(gè)菌株。
經(jīng)過(guò)在37℃恒溫箱中培養(yǎng)24小時(shí)之后，通過(guò)透穿照射法評(píng)價(jià)對(duì)菌株增殖的抑制作用來(lái)確定最小抑制濃度c.m.I，用微克/毫升表示。
用實(shí)驗(yàn)例5的產(chǎn)物所做實(shí)驗(yàn)的結(jié)果如下(24小時(shí)后的讀數(shù))革蘭氏陽(yáng)性(GRAM+)菌株金黃色葡萄球菌011UC4 0.02金黃色葡萄球菌011G025I 0.08表皮葡萄球菌012G011I 0.04釀膿鏈球菌 ≤0.02群A02AlUC1無(wú)乳鏈球菌 ≤0.02群B028lHT1糞鏈球菌 ≤0.02群D02D2UC1屎鏈球菌 ≤0.02群D02D3HT1鏈球菌SP ≤0.02群G02G0GR5輕型鏈球菌 ≤0.0202mitCB1
無(wú)乳鏈球菌≤0.02群B02B1SJ1肺炎鏈球菌≤0.02032UC1肺炎鏈球菌≤0.02030SJ5此外，對(duì)于流行性感冒嗜血桿菌屬351HT3，351CB12，351CA1及351GR6這些革蘭氏陰性(GRAM-)菌株而言，實(shí)施例5的產(chǎn)品也表現(xiàn)出令人感興趣的抗菌活性。
實(shí)施例12和13的產(chǎn)品對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性的菌株同樣表現(xiàn)出很好的活性。
與上面實(shí)驗(yàn)方法一樣，實(shí)施例12及13的產(chǎn)物所給出的結(jié)果(24小時(shí)后的讀數(shù))如下革蘭氏陽(yáng)性(GRAM+)菌株實(shí)施例12實(shí)施例13金黃色葡萄球菌 0.080.04011UC4金黃色葡萄球菌 0.080.15011G025I表皮葡萄球菌 0.040.04012G011I釀膿鏈球菌 ≤0.02 ≤0.0202A1UC1無(wú)乳鏈球菌 ≤0.02 ≤0.0202R1HT1
糞鏈球菌≤0.02 ≤0.0202D2UC1屎鏈球菌≤0.02 ≤0.0202D3HT1肺炎鏈球菌 0.04 ≤0.02032UC1肺炎鏈球菌 ≤0.02 ≤0.02030SJ5I肺炎鏈球菌 0.6 0.6030CR18C流行性感冒嗜血桿菌屬1.2 0.6351HT3流行性感冒嗜血桿菌屬1.2 1.2351CB1權(quán)利要求
1.通式(I)表示的化合物及其酸加成鹽 式中R1及R2可以相同或不相同，表示一個(gè)氫原子或表示一個(gè)飽和或不飽和的含有可達(dá)24個(gè)碳原子的烴基，有時(shí)該烴基被一個(gè)或幾個(gè)雜原子所阻斷，有時(shí)還可以帶有一個(gè)或幾個(gè)功能團(tuán)；R1和R2還可以同與之相連接的氮原子形成一個(gè)雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或幾個(gè)從氮、氧及硫當(dāng)中選擇的雜原子；R1和R2還可以一起形成基團(tuán) 其中R1′和R2′可以相同或不相同，可以代表一個(gè)氫原子或者代表一個(gè)含有可達(dá)23個(gè)碳原子的烴基，該烴基可以是飽和的或不飽和的，有時(shí)被一個(gè)或幾個(gè)雜原子所阻斷，有時(shí)還可帶有一個(gè)或幾個(gè)功能團(tuán)，Z代表一個(gè)氫原子或一個(gè)含有可達(dá)18個(gè)碳原子的羧酸殘基，10-位的波紋線表示甲基的構(gòu)型可為R型或S型，或是R和S的混合型。
2.符合權(quán)利要求1的(I)式代表的化合物，其中Z表示一個(gè)氫原子。
3.符合權(quán)利要求1或2的(I)式代表的化合物，其中R1代表一個(gè)氫原子。
4.符合權(quán)利要求1或2的(I)式所代表的化合物，其中R1和R2二者均為氫原子。
5.符合權(quán)利要求1或2的(I)式所代表的化合物，其中R1′代表一個(gè)氫原子。
6.符合權(quán)利要求1、2或5的(I)式所代表的化合物，其中R1和R2一起形成基團(tuán)＝CH(CH2)nAr1，其中Ar1表示一個(gè)芳基或一個(gè)雜芳基，有時(shí)這樣的芳基或雜芳基帶有取代基，且其中的n為一個(gè)0～8的整數(shù)。
7.符合權(quán)利要求1、2或5的(I)式所代表的化合物，其中的R1和R2一起形成基團(tuán) 其中p和q相同或者不同，表示一個(gè)0～6之間的整數(shù)；A和B相同或不相同，代表一個(gè)氫原子或鹵原子，或一個(gè)含有可達(dá)8個(gè)碳原子的烷基；雙鍵的幾何異構(gòu)可為E式或Z式，也可是E＋Z混合型，A和B也可以通過(guò)它們聯(lián)結(jié)的碳原子形成第三個(gè)化學(xué)鍵，Ar2代表一個(gè)芳基或一個(gè)雜芳基，這些芳基或雜芳基可以是單環(huán)的，也可以是多環(huán)的，也可以帶有取代基。
8.符合權(quán)利要求7的式(I)表示的化合物，其中p和q為零。
9.符合權(quán)利要求7或8的式(I)表示的化合物，其中A和B均為一個(gè)氫原子。
10.符合權(quán)利要求1、2或3的(I)式表示的化合物，其中R2表示基團(tuán)(CH2)rAr3，其中r表示一個(gè)0～6的整數(shù)，Ar3表示一個(gè)帶有或不帶有取代基的芳基或雜芳基。
11.符合權(quán)利要求10的式(I)所表示的化合物，其中Ar3表示一個(gè)4-喹啉基，在喹啉的二個(gè)環(huán)中一個(gè)和/或另一個(gè)環(huán)上可能帶有一個(gè)或幾個(gè)取代基。
12.符合權(quán)利要求10的式(I)所表示的化合物，其中Ar3表示一個(gè)不帶取代基的4-喹啉基。
13.符合權(quán)利要求10的式(I)所表示的化合物，其中Ar3表示一個(gè)取代基為甲氧基的4-喹啉基。
14.符合權(quán)利要求10的式(I)所表示的化合物，其中Ar3表示一個(gè)取代基為吡啶基的噻唑基。
15.符合權(quán)利要求10～14中任何一項(xiàng)的式(I)所表示的化合物，其中r為一個(gè)1～4的整數(shù)。
16.由式(I)所表示的下列化合物—11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基(2-(3-(4-喹啉基)2-丙基)亞肼基))紅霉素，—11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基2-(3-(7-甲氧基-4-喹啉基)丙基)亞肼基))紅霉素，—11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基2-(3-(2-(3-吡啶基-4-噻唑基)丙基)亞肼基))紅霉素。
17.作為藥物使用的符合權(quán)利要求1～15之中任何一項(xiàng)的式(I)所表示的化合物，以及作為藥物可以接受的這些化合物的酸加成鹽。
18.作為藥物使用的符合權(quán)利要求16的化合物，以及作為藥物可以接受的這樣的化合物的酸加成鹽。
19.含有作為活性成分的至少一種符合權(quán)利要求17或18的藥物的藥物組合物。
20.符合權(quán)利要求1的式(I)所代表的化合物的制備方法，其特征在于使式(II) 所表示的化合物(Z符合權(quán)利要求1規(guī)定的意義)，通過(guò)與肼NH2NH2的作用生成式(IA)所表示的化合物 若需要，通過(guò)與一個(gè)醛R2′CHO或一個(gè)酮 作用，(其中R1′和R2′符合權(quán)利要求1指定的意義)，使(IA)形成式(IB)所表示的相應(yīng)化合物 其中R1′和R2′保留上述的意義，若需要還可以通過(guò)一個(gè)還原劑作用于(IB)來(lái)得到式(IC)所表示的化合物 式中R1′和R2′保留上述意義，即式(I)所表示的化合物，其中R1代表一個(gè)氫原子，R2表示一個(gè)基團(tuán)CHR1′-R2′，然后，如需要，還可以用一種適合的試劑作用于(IC)，以基團(tuán)R1取代NH基中的氫原子，這里的R1保留權(quán)利要求1所指定的意義，但氫除外，如需要，接著還可以用一個(gè)酸作用于所得到的化合物從而得到其鹽，并且/或者通過(guò)一種酯化試劑的作用使2′-位上的OH酯化。
21.符合權(quán)利要求20的制備方法，其特征在于使式(II) 所表示的化合物(Z保留權(quán)利要求1所指定的意義)與由分子式NH2NHR2所表示的化合物作用，其中R2符合權(quán)利要求1中指定的意義，生成由式(IA′)所表示的化合物 若需要，進(jìn)而使之與一合適的試劑相作用，以R1基取代NH基中的氫原子，這里的R1保留權(quán)利要求1所指定的意義，但氫除外，這樣形成式(IB′)所對(duì)應(yīng)的化合物 其中R1和R2符合前面所指定的意義；若需要，可通過(guò)一種酯化試劑的作用使2′-位的-OH基酯化，或者與一種酸相作用而到這種化合物的鹽。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于制備通式(I)表示的化合物，其中R
文檔編號(hào)A61P31/04GK1126997SQ9519028
公開(kāi)日1996年7月17日 申請(qǐng)日期1995年4月6日 優(yōu)先權(quán)日1994年4月8日
發(fā)明者C·阿古里達(dá)斯, Y·本尼迪斯, J·F·尚托特, A·丹尼斯, O·勒馬特雷特 申請(qǐng)人:魯索-艾克勒夫公司