專利名稱：取代雜環(huán)類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥用化合物及其技術(shù)領(lǐng)域，確切地說它是發(fā)明一種雜環(huán)化合物(1)，該類化合物適合制成各種制劑。
HMG-CoA還原酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)為高血脂癥的治療提供了有效的手段。目前已有多個(gè)半合成天然他汀類藥物如洛伐他汀(Lovastatin)(U.S.Pat.No.4231938)、普伐他汀(Provastatin)(U.S.Pat.No.4346227)、辛伐他汀(Simvastatin)(U.S.Pat.No.4444784)，全合成他汀藥物如氟伐他汀(Fluvastatin)、阿托伐他汀(Atorvastatin)廣泛應(yīng)用于臨床。最近Astrazeneca公司上市的羅伐他汀(Rosuvastatin，ZD4522)(U.S.Pat.No.5260440)以其良好的降脂效果和安全性超過其他他汀類藥物，號(hào)稱為“超級(jí)他汀”。
我們?nèi)匀恍枰M(jìn)一步開發(fā)其他有效的新他汀類藥物。
本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，下式(1)的化合物具有出人意料的優(yōu)良效果，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明包括下列結(jié)構(gòu)通式(1)的化合物 化合物(1)中“主環(huán)”包括下列結(jié)構(gòu)(I)、(II)和(III)
其中R為H，可帶有1至3個(gè)取代基如鹵素、各種取代胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、各種酰基、各種磺酰基、各種亞磺?；牡图?jí)烷基和低級(jí)烯基，可帶有1至3個(gè)取代基如烷基、烷氧基、鹵素、各種取代胺基、硝基、、羥基、氰基和磺酸基的芳基和芳雜環(huán)基，芳烷基。R1為H，可帶有1至3個(gè)取代基如鹵素、各種取代胺基、硝基、氰基、、羥基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、各種?；⒏鞣N磺?；⒏鞣N亞磺?；牡图?jí)烷基，可帶有1至3個(gè)取代基如鹵素、各種取代胺基、硝基、氰基、、羥基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、各種酰基、各種磺酰基、各種亞磺?；牡图?jí)烯基，可帶有1至3個(gè)取代基如烷基、烷氧基、鹵素、羥基、各種取代胺基、硝基、氰基和磺酸基的芳基，可帶有1至3個(gè)取代基如烷基、鹵素、各種取代胺基、硝基、氰基和磺酸基的芳雜環(huán)基。A為O和S。X為O、S、可帶各種取代的胺基(N-R4)和碳(C-R4)。R4可為H，各種酰基，各種磺酰基，各種亞磺酰基，可帶有1至3個(gè)取代基如鹵素、各種取代胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基(R′S-)、芳硫基、芳烷硫基、各種?；?、各種磺?；?、各種亞磺酰基的低級(jí)烷基和低級(jí)烯基，可帶有1至3個(gè)取代基如烷基、鹵素、各種取代胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基和磺酸基的芳基，芳雜環(huán)基和芳烷基。Y為O、S、可帶各種取代的胺基(N-R5)和碳(C-R5)。R5可為H，各種酰基，各種磺?；鞣N亞磺?；蓭в?至3個(gè)取代基如鹵素、各種取代胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基(R′S-)、芳硫基、芳烷硫基、各種?；?、各種磺?；?、各種亞磺酰基的低級(jí)烷基和低級(jí)烯基，可帶有1至3個(gè)取代基如烷基、鹵素、各種取代胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基和磺酸基的芳基，芳雜環(huán)基和芳烷基。虛線(……)代表與環(huán)形成可移動(dòng)的共軛雙鍵。B為乙基(-CH2CH2-)，反式-乙烯基((E)-CH＝CH-)；R3為H、低級(jí)烷基、芳基、芳烷基、藥理上無毒的離子、或與δ-羥基形成內(nèi)酯。上述所發(fā)明的化合物可作為藥物組分。
在需要情況下，上述“低級(jí)烷基”是指直鏈烷基、支鏈烷基、C1∽C6環(huán)烷基等，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、1-甲基丙基、特丁基、環(huán)丁基、正戊基、異戊基、1-甲基丁基、特戊基、環(huán)戊基、正己基、異己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，1-二乙基乙基、特己基、環(huán)己基等；“低級(jí)烯基”是指直鏈烯基、支鏈烯基、C1∽C6環(huán)烯基等，包括乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基、戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、異戊烯基等。低級(jí)烷基和低級(jí)烯基可以被1∽3個(gè)取代胺基、各種?；?、各種磺?；⒏鞣N亞磺?；⑾趸?、氰基和鹵素等取代。鹵素包括氟、氯、溴和碘原子。
“芳基”是指C6∽C12芳環(huán)基，如苯基、連二苯基、萘基等；含N、O、S和C5∽C11雜環(huán)芳基，如吡啶、噻吩、呋喃、咪唑等。芳基上可以帶有1∽3個(gè)各種相同或不同取代基，如低級(jí)烷基、各種?；?、各種磺酰基、、各種亞磺?；?、硝基、胺基、氰基和鹵素等。
“芳烷基”是指含C1∽C6上述低級(jí)烷基上帶有含C6∽C12上述芳基取代，如芐基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、萘乙基、萘丙基等。
“各種?；笔侵讣柞；?、乙?；⒈；?、丁?；惗□；?、芳?；取?br> “各種磺?；笔侵笌в型榛⒎蓟?、氨基、取代胺基的磺?；?，如甲磺?；?、苯磺?；?、甲磺酰胺基、二甲基磺酰胺基等。
“藥理上無毒的離子”是指堿金屬離子、堿土金屬離子、銨離子等，如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、銫等離子。
本發(fā)明采用下列合成路線合成化合物(1) 1)化合物(2)在無水惰性有機(jī)溶劑，如THF、乙醚和甲苯等，溫度控制在-78℃至溶劑回流溫度范圍內(nèi)和氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下加入堿試劑，如NaH、LiH、CaH、LiBu-n、LiCl、Li2CO3、Na2CO3、NaOAc、有機(jī)胺基鋰等，然后再與側(cè)鏈化合物(3)(R3＝Alkyl)反應(yīng)。反應(yīng)溫度控制在-78℃至溶劑回流溫度范圍內(nèi)，一般選擇無水四氫呋喃和甲苯作溶劑，LiBu-n、有機(jī)胺基鋰作堿試劑，反應(yīng)時(shí)間在30分鐘∽48小時(shí)內(nèi)，最好控制在30分鐘∽24小時(shí)內(nèi)完成。
2)化合物(4)在有機(jī)溶劑中，如有機(jī)醇、DMF(二甲基甲酰胺)、THF、DMSO(二甲亞砜)等，最好在甲醇、乙醇和甲醇與THF的混合溶劑中，采用無機(jī)酸、有機(jī)酸，在-20℃至溶劑回流溫度范圍內(nèi)反應(yīng)，脫去丙叉保護(hù)基。反應(yīng)時(shí)間在30分鐘至15小時(shí)之間。
3)化合物(1)(R3＝Alkyl)可通過堿(如NaOH、KOH等)溶液、或酸溶液(如HCl、H2SO4、CF3COOH等)在水、甲醇、乙醇、THF等極性溶劑中，反應(yīng)溫度為-20℃至到溶劑回流溫度下，一般在室溫下進(jìn)行，將其水解成為有機(jī)鹽(或酸)化合物。再與鈣鹽的水溶液(如CaCl2水溶液)反應(yīng)得到有機(jī)鈣鹽化合物(1)(R3＝Ca++)；將化合物(1)(R3＝Alkyl)在溶液中加熱回流得到相應(yīng)的內(nèi)酯。
本發(fā)明化合物(1)具有多種藥效作用，含化合物(1)的藥效組分可用于預(yù)防與治療心腦血管疾病、老年癡呆、糖尿病、骨質(zhì)蔬松、癌癥和提高機(jī)體免疫功能等，特別是用于治療高血脂癥。
本發(fā)明化合物(1)作為藥效組分適合制成各種制劑，包括口服和非腸胃吸收劑型。例如片劑、顆粒劑、膠囊、口服液、口崩片、注射劑和外用膏栓等。
下面實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，且僅用于說明本發(fā)明，而不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1.7-[4’-(4”-氟苯基)-6’-異丙基-1’-甲基-2’-氧代-3’-芐基-吡啶-5’-基-]-(3R，5S，)二羥基-(E)-6-庚烯酸鈉(1-Ia-Na)的合成
4-(4’-氟苯基)-6-異丙基-1-甲基-2-氧代-3-芐基-5-氯甲基吡啶(6-Ia)的制備在裝有磁力攪拌的500mL單口圓底燒瓶中，加入54.6g化合物(5-Ia)、400mL CH2Cl2和24g SOCl2，回流反應(yīng)8小時(shí)，TLC檢測(cè)化合物(6-Ia)已反應(yīng)完。減壓下除去溶劑得到50g粗品，不需進(jìn)一步純化直接用于下一步反應(yīng)。-磷酸二甲酯(2-Ia)的制備在帶有CaCl2干燥管的回流冷凝管的250mL圓底燒瓶中加入38.3g化合物(6-Ia)和150mL亞磷酸三甲酯(P(OCH3)3)加熱回流6小時(shí)。減壓除去亞磷酸三甲酯，乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶得28g白色晶體。EI-MS(m/z)458(M+1)。
7-[4’-(4”-氟苯基)-6’-異丙基-1’-甲基-2’-氧代-3-’芐基-5’-吡啶基]-(3R，5S，6E)-3，5-異丙叉二氧-庚烯酸甲酯(4-Ia)的制備在250ml三頸圓底燒瓶上安裝有機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗和導(dǎo)氣管，加入9.14g化合物(2-Ia)和150mL干燥的THF，溫度降至-78℃氮?dú)獗Ｗo(hù)下慢慢滴加20mL(20mmol)1M的叔丁基鋰的正己烷溶液，反應(yīng)30分鐘。然后慢慢滴加6.5g化合物(3)的50ml THF溶液。反應(yīng)溫度慢慢升溫到至0℃，時(shí)間3小時(shí)，然后升至室溫反應(yīng)2小時(shí)。完后倒入500ml水和300ml二氯甲烷中，分出有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后用硅膠柱層析，得3.46g的E-化合物(4-Ia)。
7-[4’-(4”-氟苯基)-6’-異丙基-1’-甲基-2’-氧代-3-’芐基-5’-吡啶基]-(3R，5S，)二羥基-(E)-6-庚烯酸甲酯(1-Ia)的制備將2.74g化合物(4-Ia)、10ml 60％醋酸和0.5ml 1N HCl和50ml甲醇加入到100ml反應(yīng)瓶中，升溫到50℃磁力攪拌下反應(yīng)3小時(shí)。降至室溫后倒入100ml水中，用乙酸乙酯萃取(3×50m1)，合并有機(jī)相，依次用5％Na2CO3溶液、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓下除去溶劑后用硅膠柱層析，得到2.3g油狀物化合物(1-Ia)。FAB(m/z)507(M+)。
7-[4’-(4”-氟苯基)-6’-異丙基-1’-甲基-2’-氧代-3-’芐基-5’-吡啶基]-(3R，5S，)二羥基-(E)-6-庚烯酸鈉(1-Ia-Na)的制備2.28g化合物(1-Ia)粗品溶入100ml甲醇中，冰水冷卻下滴加45ml 0.1NNaOH水溶液，完后升至室溫反應(yīng)1小時(shí)。減壓除盡溶劑后，用乙醚碾磨得到2.07g淡黃色固體。m.p.265℃開始熔化。
2.7-[4’-(4”-氟苯基)-6’-異丙基-2’-硫代-3’-乙基-嘧啶-5’-基]-(3R，5S，)二羥基-(E)-6-庚烯酸鈉(1-IIIa-Na)的合成 4-(4’-氟苯基)-6-異丙基-2-硫代-3-乙基-5-氯甲基-嘧啶(6-IIIa)的合成在裝有機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗和帶有CaCl2干燥管的回流冷凝管的500mL三頸圓底燒瓶中加入30.6g(0.1mol)化合物(5-IIIa)和200mL二氯甲烷，慢慢滴加18g(0.15mol)SOCl2的50ml二氯甲烷溶液，完后加熱回流6小時(shí)。減壓除去溶劑，得30.1g化合物(6-IIIa)粗品。不需純化直接用于下一步反應(yīng)。-磷酸二甲酯(2-IIIa)的合成在帶有CaCl2干燥管的回流冷凝管的250mL圓底燒瓶中加入29.2g(0.09mol)化合物(6-IIIa)和150mL亞磷酸三甲酯(P(OCH3)3)加熱回流6小時(shí)。減壓除去亞磷酸三甲酯，乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶得35.2g白色晶體。EI-MS(m/z)398(M+)。
7-[4’-(4”-氟苯基)-6’-異丙基-2’-硫代-3’-乙基-嘧啶-5’-基]-(3R，5S，6E)-3，5-異丙叉二氧-庚烯酸甲酯(4-IIIa)的合成在250ml三頸圓底燒瓶上安裝有機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗和導(dǎo)氣管，加入3.98g(10mmol)化合物(2-IIIa)和50mL干燥的THF，溫度降至-78℃氮?dú)獗Ｗo(hù)下慢慢滴加8mL(8mmol)1M的叔丁基鋰的正己烷溶液，反應(yīng)30分鐘。然后慢慢滴加2.4g(11mmol)化合物(3)的20ml THF溶液。反應(yīng)溫度慢慢升溫到至0℃，時(shí)間3小時(shí)，然后升至室溫反應(yīng)2小時(shí)。加入100ml水和200ml，分出有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑后用硅膠柱層析，得2.17g的E-化合物(4-IIIa)。FAB(m/z)489(M+)。
7-[4’-(4”-氟苯基)-6’-異丙基-2’-硫代-3’-乙基-嘧啶-5’-基]-(3R，5S，)二羥基-(E)-6-庚烯酸甲酯(1-IIIa)的合成將2.1g(4.3mmol)化合物(4-IIIa)、10ml 60％醋酸和0.5ml 1NHCL和50ml甲醇加入到100ml反應(yīng)瓶中，升溫到50℃磁力攪拌下反應(yīng)3小時(shí)。降至室溫后倒入100ml水中，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)，合并有機(jī)相，依次用5％Na2CO3溶液、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓下除去溶劑后用硅膠柱層析，得到1.67g 油狀物化合物(1-IIIa)。1H-NMR(CDCl3)δ0.58(m.1H)，1.13(d，J＝6.5，6H)，1.25(t，3H)，1.23(m，1H)，1.63(dd，1H)，1.90(dd，1H)，3.07(s，3H)，3.15(m，1H)，3.37(m，1H)，3.61(m，1H)，4.01(mountan，1H)，4.95(m，1H)，4.23(q，2H)，5.42(dd，J＝16.3，6.5，1H)，6.55(d，J＝16.3，1H)，6.89-7.25(dd，4H)。
7-[4’-(4”-氟苯基)-6’-異丙基-2’-硫代-3’-乙基-嘧啶-5’-基]-(3R，5S，)二羥基-(E)-6-庚烯酸鈉(1-IIIa-Na)的合成1.5g(3.3mmol)化合物(1-IIIa)溶入50ml甲醇中，冰水冷卻下滴加34ml0.1NNaOH水溶液，完后升至室溫反應(yīng)2小時(shí)。減壓除盡溶劑后，用乙醚碾磨得到1.47g淡黃色固體。M.P189℃開始熔化，然后分解。
生物活性測(cè)定1)大鼠HMG-CoA還原酶的分離純化冷凍鼠肝50克，加入20毫升PESK緩沖液(40mmol/L磷酸鉀，30mmol/LEDTA，0.1mol/L蔗糖，50mmol/L KCL 1mmol/L DDT，PH7.2)勻漿；離心(10500g，15分鐘，4℃)，取上清超速離心(99500g，60分鐘，4℃)沉淀為微粒體，-30℃保存。微粒體于室溫融化，加5毫升PESK，超速離心(100000g，60分鐘，4℃)，收集上清，沉淀再重復(fù)上述微粒體凍融、離心抽提步驟共4次。合并5次收集的上清，37℃水浴90分鐘，超速離心(40000g，20分鐘，4℃)，上清液加入固體硫酸銨至30％飽和度，4℃靜置過夜，離心(36000g，30分鐘，4℃)，上清液再加入固體硫酸銨至50％飽和度，4℃靜置過夜，離心(36000g，30分鐘，4℃)，沉淀溶于1毫升PESK，加甘油及KCl至濃度分別為33％及1mol/L，64℃水浴10分鐘，超速離心(36000g，30分鐘，4℃)，上清即為粗酶液，-30℃保存。
2)HMG-CoA還原酶抑制活性的測(cè)定采用考馬斯亮蘭法測(cè)定上述粗酶提取物蛋白質(zhì)含量。測(cè)活體系為1ml，含70mmol/L磷酸緩沖液，PH6.5，2mmol/LEDTA，2mmol/L cysteamine，0.06％BSA，0.25mmol/L NADPH，抑制劑濃度為0-200mg/L，酶制品50μL.，將上述成分混合后，于25℃監(jiān)測(cè)339nm光吸收的變化。以洛伐他汀作為對(duì)照品，設(shè)定它的HMG-CoA還原酶抑制活性為100基數(shù)。
化合物1 HMG-CoA還原酶抑制活性
權(quán)利要求
1.本專利發(fā)明一種下列化合物(1)，結(jié)構(gòu)通式 化合物(1)中“主環(huán)”包括下列結(jié)構(gòu)(I)、(II)和(III) 其中R為H，可帶有1至3個(gè)取代基如鹵素、各種取代胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、各種?；⒏鞣N磺?；?、各種亞磺?；牡图?jí)烷基和低級(jí)烯基，可帶有1至3個(gè)取代基如烷基、烷氧基、鹵素、各種取代胺基、硝基、、羥基、氰基和磺酸基的芳基和芳雜環(huán)基，芳烷基。R1為H，可帶有1至3個(gè)取代基如鹵素、各種取代胺基、硝基、氰基、、羥基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、各種?；?、各種磺酰基、各種亞磺?；牡图?jí)烷基，可帶有1至3個(gè)取代基如鹵素、各種取代胺基、硝基、氰基、、羥基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、各種?；?、各種磺?；?、各種亞磺酰基的低級(jí)烯基，可帶有1至3個(gè)取代基如烷基、烷氧基、鹵素、羥基、各種取代胺基、硝基、氰基和磺酸基的芳基，可帶有1至3個(gè)取代基如烷基、鹵素、各種取代胺基、硝基、氰基和磺酸基的芳雜環(huán)基。A為O和S。X為O、S、可帶各種取代的胺基(N-R4)和碳(C-R4)。R4可為H，各種?；鞣N磺?；鞣N亞磺?；?，可帶有1至3個(gè)取代基如鹵素、各種取代胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基(R′S-)、芳硫基、芳烷硫基、各種酰基、各種磺酰基、各種亞磺酰基的低級(jí)烷基和低級(jí)烯基，可帶有1至3個(gè)取代基如烷基、鹵素、各種取代胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基和磺酸基的芳基，芳雜環(huán)基和芳烷基。Y為O、S、可帶各種取代的胺基(N-R5)和碳(C-R5)。R5可為H，各種?；?，各種磺?；?，各種亞磺?；蓭в?至3個(gè)取代基如鹵素、各種取代胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基(R′S-)、芳硫基、芳烷硫基、各種?；?、各種磺?；⒏鞣N亞磺?；牡图?jí)烷基和低級(jí)烯基，可帶有1至3個(gè)取代基如烷基、鹵素、各種取代胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基和磺酸基的芳基，芳雜環(huán)基和芳烷基。虛線(……)代表與環(huán)形成可移動(dòng)的共軛雙鍵。B為乙基(-CH2CH2-)，反式-乙烯基((E)-CH＝CH-)；R3為H、低級(jí)烷基、芳基、芳烷基、藥理上無毒的離子、或與δ-羥基形成內(nèi)酯。
2.權(quán)利要求1中所指化合物(1)中側(cè)鏈兩個(gè)羥基為3R，5S構(gòu)型。
3.權(quán)利要求1中所指化合物(1)具有藥效活性，可作為藥物組分制成各種制劑。
全文摘要
本發(fā)明是公開一種取代雜環(huán)類化合物(1)，它是一種HMG－CoA還原酶抑制劑。它具有多種藥效作用，含化合物(1)的藥效組分用于預(yù)防與治療心腦血管疾病、老年癡呆、糖尿病、骨質(zhì)蔬松和提高免疫功能等，特別是用于治療高血脂癥。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1796370SQ20041010271
公開日2006年7月5日 申請(qǐng)日期2004年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月28日
發(fā)明者王松發(fā) 申請(qǐng)人:王松發(fā)