專利名稱：通過(guò)抑制pde而介導(dǎo)的用于治療疾病的大環(huán)內(nèi)酯類的制作方法
通過(guò)抑制PDE而介導(dǎo)的用于治療疾病的大環(huán)內(nèi)酯類本申請(qǐng)為分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)的申請(qǐng)?zhí)枮?00980104208.5，申請(qǐng)日為2009年2月9日，發(fā)明名稱為“通過(guò)抑制PDE而介導(dǎo)的用于治療疾病的大環(huán)內(nèi)酯類”。本發(fā)明涉及通過(guò)應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類化合物和含有所述化合物的藥物組合物來(lái)治療或預(yù)防炎性和過(guò)敏性疾病和動(dòng)物或人體內(nèi)與不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和/或存活相關(guān)的疾病例如癌癥。本發(fā)明還涉及在前述通過(guò)抑制磷酸二酯酶特別是磷酸二酯酶4 (PDE4)介導(dǎo)的作用中具有抗炎、抗過(guò)敏和抗癌活性的大環(huán)內(nèi)酯類化合物，所述的活性使得這些化合物用于治療和/或預(yù)防例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎或炎性腸病、癌癥疾病和其它疾病。環(huán)腺苷酸(cAMP)是細(xì)胞中的關(guān)鍵的第二信使。已知增加環(huán)狀A(yù)MP的水平可抑制在各種類型的炎性和免疫細(xì)胞中的細(xì)胞應(yīng)答，所述的細(xì)胞包括淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肺上皮細(xì)胞。cAMP的細(xì)胞內(nèi)濃度通過(guò)腺苷酸環(huán)化酶和環(huán)狀核苷酸磷酸二酯酶O3DE)進(jìn)行調(diào)節(jié)。PDE是通過(guò)將環(huán)狀核苷酸cAMP和cGMP水解成AMP和GMP而使其失活的酶的家族。cAMP-特異性酶TOE4是促炎細(xì)胞中占主導(dǎo)地位的酶。已顯示了 TOE4與炎癥性過(guò)程有關(guān)(參見(jiàn)例如Lipworth B.J.，Lancet (2005) 365，167 頁(yè)或 Giembycz M.A.，Curr.0pin.Pharmacol.(2005)，5，238 頁(yè))。因此，PDE4 的抑制劑可用于治療和/或預(yù)防炎性和過(guò)敏性疾病諸如哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、膿毒性休克、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、成人呼吸窘迫綜合癥和多發(fā)性硬化。按照例如D.G.McEwan 等人在"ChemoresistantKM12C Colon Cancer Cells Are Addicted to LowCyclic AMP Levels in aPhosphodiesterase 4—Regulated Compartment via EffectsonPhosphoinositide 3-Kinase (在磷酸二酯酶4受調(diào)控的隔室中通過(guò)對(duì)磷酸肌醇3_激酶的作用使化學(xué)抗性的KM12C結(jié)腸癌細(xì)胞處于低的環(huán)AMP水平)"，Cancer Res.2007 ；67(11) ;2007年6月I日中 所表明的，PDE4的抑制劑還可能用于治療和/或預(yù)防癌癥疾病。文獻(xiàn)中公開(kāi)了為數(shù)眾多的TOE4抑制劑(參見(jiàn)例如J.0.0dingo, Expert.0pin.Ther.Patents,2005,15 (7), 773 ;Μ.Hendrix, C.Kallus, Methods and Principles inMedicinal Chemistry (藥物化學(xué)中的方法和原理)(2004), 22 卷(Chemogenomics in DrugDiscovery) ,243-288 (Wiley-VCH))。許多已知的TOE4抑制劑表現(xiàn)出劑量限制性副作用諸如嘔吐和頭痛。羅氟司特和西洛司特位列最先進(jìn)的TOE4抑制劑。具有硫取代的稠合到大環(huán)內(nèi)酯環(huán)的11，12-位上的5-元內(nèi)酯環(huán)的紅霉素衍生物已公開(kāi)在例如 WO 02/16380,WO 03/072588,W02006/084410.US0038915 和 US6720308 中。文獻(xiàn)WO 02/16380.W0 03/072588和US0038915描述了在紅霉素骨架的3位上具有羰基的所謂的酮內(nèi)酯類。文獻(xiàn)US6720308描述了所謂的脫水內(nèi)酯類(anhydrolides)。文獻(xiàn)W02006/084410描述了具有連接到大環(huán)內(nèi)酯3位的克拉定糖部分的化合物。發(fā)現(xiàn)在紅霉素骨架的3位上具有羥基的化合物可作為最終化合物合成中的中間體。在例如J.Med.Chem.2003,46,2706中描述了 3-酰基-衍生物的形成。在上述文獻(xiàn)中所述的所有大環(huán)內(nèi)酯類化合物用于治療細(xì)菌感染性疾病已被公開(kāi)。由紅霉素衍生的大環(huán)內(nèi)酯類也已被報(bào)道具有抗炎活性(例如Journal of AntimicrobialChemotherapy, 1998,41,增刊 B, 37-46 頁(yè)；Bioorg.Med.Chem.Lett.，2006,16, 5801 頁(yè))。此夕卜，已知由紅霉素衍生的大環(huán)內(nèi)酯類可在炎性細(xì)胞中累積?，F(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，某些具有稠合到紅霉素骨架上的5元內(nèi)酯環(huán)且由特定側(cè)鏈取代的大環(huán)內(nèi)酯類化合物選擇性地抑制PDE4，這是對(duì)于該類分子而言到目前為止未曾公開(kāi)過(guò)的新發(fā)現(xiàn)的活性。因此在動(dòng)物或特別是人類中，這些大環(huán)內(nèi)酯類可用于炎性疾病的預(yù)防和/或治療、過(guò)敏性疾病的預(yù)防和/或治療或用于癌癥的預(yù)防和/或治療。本文所述的分子與目前已知的TOE4抑制劑在結(jié)構(gòu)上不同，因此特別有可能克服上述已知TOE4抑制劑的副作用。發(fā)現(xiàn)的一些大環(huán)內(nèi)酯類是新穎的。因此，一方面，本發(fā)明由此涉及式(I)的大環(huán)內(nèi)
酯類化合物:
權(quán)利要求
1.式(1-A)的大環(huán)內(nèi)酯類化合物在制備用于預(yù)防和/或治療動(dòng)物或人的癌癥的藥物中的用途
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中R13是羥基或烯丙氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中R14表示氫或甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中大環(huán)內(nèi)酯環(huán)6位的0R14表示甲氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中Y是SO2或S。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中Q是基團(tuán)-V-A1-L-A2-W。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其中V是下式的二價(jià)基團(tuán):
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中V是下式的二價(jià)基團(tuán):
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的用途，其中W是芳基或雜環(huán)基。
10.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的用途，其中W是下式的基團(tuán):
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，且其中W是下式之一的基團(tuán)
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中Q是-NR6R7。
13.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其中Al、A2相互獨(dú)立地不存在或者是C1-C2亞烷基；且 L 是-NH-、- (CO) NH-或-NH (CO)-或不存在。
14.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中: A1、A2相互獨(dú)立地不存在或者是C1-C2亞烷基；L 是-NH-、- (CO) NH-或-NH (CO)-； V是下式的二價(jià)基團(tuán):
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途，其中 Y是_s_，并且 X是分別通過(guò)NH基團(tuán)或O氧原子連接到基團(tuán)Q上的-CH2-CH2-NH-或-CH2-CH2-O-,或者是—CH2-CH2-ο
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的用途，其中-NR6R7是下式之一的基團(tuán):
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述化合物具有下式之一的結(jié)構(gòu):
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述化合物具有下式之一的結(jié)構(gòu):
19.用于預(yù)防和/或治療人的癌癥的包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物和可藥用載體的藥 物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)或(I-A)的大環(huán)內(nèi)酯類化合物其中基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R12、R13和R14具有本申請(qǐng)中所定義的確定含義，其用于治療或預(yù)防動(dòng)物和人的炎性或過(guò)敏性疾病或癌癥。
文檔編號(hào)A61K31/7076GK103142632SQ20121057918
公開(kāi)日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2009年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月8日
發(fā)明者J·L·克倫貝熱, J·德雷耶, S·B·賴內(nèi)爾特 申請(qǐng)人:巴斯利爾藥物股份公司